Антагонисты рецепторов к ангиотензину II в клинической практике в начале XXI века Яркий свет в конце длинного тоннеля
Самым важным отличием АРА II (в частности, валсартана) является исключительный профиль безопасности, не отличающий эти препараты от плацебо. Так, при исследовании более 2300 пациентов, лечившихся валсартаном, число побочных реакций составило 15,7% (кашель – 0,8%) против 14,5% в группе плацебо (кашель – 0,7%). Отмена препарата, из-за серьезных побочных реакций составила 2,4% при лечении валсартаном, против 4,1% в группе плацебо. Причем при увеличении дозы вплоть до 320 мг частота побочных реакций не нарастала.
Очень важно, что АРА II отлично переносят больные с сопутствующим сахарным диабетом, препараты уменьшают уровень протеинурии. В прямом сравнении валсартан превосходил по этому показателю ИАПФ каптоприл. И уникальным свойством валсартана можно считать отсутствие негативного влияния на потенцию. Как известно, этот побочный эффект служит одной из главных причин неприверженности гипертоников-мужчин длительной гипотензивной терапии. В слепом, перекрестном сравнительном исследовании с атенололом было доказано улучшение сексуальной активности мужчин-гипертоников, принимавших валсартан.
В двух исследованиях по лечению АГ валсартан напрямую сравнивался с ИАПФ эналаприлом (Mallion и соавт.,1997) и лизиноприлом (Black и соавт.,1997).
Гипотензивное действие ИАПФ и АРА II в обоих исследованиях не различалось, т.е. эффективность оказалась равной. Но побочные реакции чаще развивались при назначении ИАПФ. Так, эналаприл (20 мг) вызывал побочные реакции у 6,3% больных, а валсартан (80 мг) – у 1,1% леченых. В другом исследовании лизиноприл (10 мг) был причиной возникновения кашля у 8% больных, в то время как при лечении валсартаном (80 мг) подобное осложнение встречалось в 8 раз реже.
И, наконец, в прямом сравнении с другим АРА II, родоначальником этого класса лосартаном (50 мг, увеличение до 100 мг) была доказана более высокая гипотензивная активность валсартана (80 мг с увеличением до 160 мг). Суточное измерение АД показало более существенное снижение как дневного, так и ночного АД при применении валсартана. Достоверно возрастало и число "ответчиков" на лечение с 54,5 до 61,1% (p = 0,02).
Аналогично хорошее гемодинамическое действие валсартана было доказано и для больных с ХСН. В исследовании, проводившемся в России, сравнивалась гемодинамическая эффективность трех доз валсартана (40, 80 и 160 мг), плацебо и 10 мг лизиноприла (V.Mazayev и соавт., 1998). Максимальный эффект достигался при применении 160 мг валсартана (снижение легочного капиллярного давления на 7,0 мм рт. ст. и прирост минутного объема на 1,09 л/мин) в сравнении с лизиноприлом (-2,5 мм рт. ст. и + 0,33 л/мин) и тем более плацебо. В других исследованиях было доказано, что гемодинамическое действие валсартана носит дозозависимый характер и сохраняется по крайней мере в течение 12 нед (L.Baruch и соавт., 1999).
Более того, результаты ряда экспериментальных исследований показали, что комбинированное применение АРА II с ИАПФ может превосходить по эффективности каждый из препаратов в отдельности. Это касалось как гемодинамического действия, так и, особенно, влияния на нейрогормоны, прежде всего, альдостерон (F.Spinale и соавт., 1997).
Казалось, что АРА II, уверенно входят в практику, готовы потеснить на троне ИАПФ и даже претендуют на то, чтобы занять их место. Дело оставалось за немногим, доказать преимущества нового класса препаратов в длительных многоцентровых исследованиях, отвечающих требованиям медицины, основанной на доказательствах.
3) Практика. Неудачи АРА II в длительных сравнительных исследованиях неожиданно ставят вопрос о будущем этой группы препаратов
Как это часто бывает в кардиологии, лекарства сначала начинают использовать в лечении АГ и лишь затем переносят на больных с ХСН. Однако, когда дело доходит до длительных исследований, работы по лечению ХСН уверенно опережают исследования, проводимые у больных гипертонией. Подобный ход истории отмечался для ИАПФ, такая же последовательность событий оказалась характерной для АРА II. К настоящему моменту окончено четыре крупных сравнительных исследования АРА II с ИАПФ у больных с ХСН и ни одного с АГ.
Вначале необходимо выделить три основные тезиса, которые старались доказать в исследованиях с АРА II:
1. Наиболее оптимистично настроенные исследователи предполагали доказать большую эффективность и одновременно большую безопасность АРА II по сравнению с ИАПФ. По мнению таких исследователей, АРА II должны были "смести" ИАПФ и занять их лидирующее место в терапии АГ, ХСН, ДЛЖ, ПКС, почечной недостаточности и т.д.
2. Более "сдержанная" группа ученых предполагала доказать равную эффективность ИАПФ и АРА II, при большей безопасности последних. При таком сценарии АРА II должны были постепенно заменять ИАПФ у больных, имеющих побочные реакции, тяжелую ХСН, пожилых, имеющих сопутствующие заболевания (в частности, диабет и нарушение функции почек), а также у молодых гипертоников, не желающих страдать от побочных реакций лечения.
3. Наиболее "теоретически" подкованная часть кардиологов предполагала совместное применение ИАПФ и АРА II для более полной и эффективной блокады РААС, в особенности у пациентов с ХСН. Надежды были основаны на том, что удастся снизить дозы используемых препаратов и, избегая побочных реакций, существенно повысить эффективность терапии.
Первым сравнительным исследованием, в котором АРА II лосартан сравнивался с классическим ИАПФ каптоприлом, был протокол ELITE. Авторы этого исследования относились условно ко "второй категории" исследователей и пытались доказать большую безопасность лосартана в сравнении с каптоприлом. Для этого был выбран и соответствующий дозовый режим: небольшая терапевтическая доза лосартана 50 мг против очень большой дозы каптоприла 50 мг 3 раза в день. В итоге число отмен препаратов из-за побочных реакций составило 12,2% в группе лосартана (кашель – 0%) и 20,8% в группе каптоприла (кашель – 3,8%). Различия были статистически достоверны (p < 0,002). Необычайным и неожиданным результатом этого относительно небольшого (722 больных) и короткого (~ 7 мес) исследования оказалось меньшее число смертей в группе лосартана. Всего оказалось на 15 смертей (9 внезапных) меньше в группе лечения АРА II. Это было воспринято как оглушительный успех. Наверное, это был пик надежд на успехи АРА II в конкуренции с ИАПФ. Однако эти неожиданные результаты сыграли скверную шутку с исследователями.
После окончания протокола ELITE немедленно принимается беспрецедентное решение провести гораздо большее сравнительное исследование лосартана и каптоприла (более 3000 пациентов), основной целью которого провозглашается доказательство преимуществ лосартана во влиянии на смертность больных с ХСН. Согласно гипотезе лосартан должен был снижать риск смерти декомпенсированных больных на 25% (!) в сравнении с каптоприлом. Иными словами, исследователи незаметно перешли из лагеря "умеренных" в группу ярых сторонников преимуществ АРА II (согласно нашим определениям, данным выше). Даже дозировки препаратов не были изменены – невысокая доза лосартана (50 мг) против очень высокой каптоприла (150 мг). Но, что было хорошо для исследования по безопасности, оказалось неподходящим для протокола, призванного подтвердить большую эффективность. К сожалению, исследование ELITE II окончилось не так, как предполагалось. Формально лосартан недостоверно на 12% повышал риск смерти и на 20% – риск внезапной смерти плюс успешных реанимаций в сравнении с каптоприлом (официальные конечные точки исследования). Однако морально это было поражением, так как риск внезапной смерти при назначении каптоприла оказался на 23% ниже, чем при лечении лосартаном. Это прямо противоположный результат по отношению к первичной гипотезе. Если бы авторы этого протокола предполагали (как было с исследованием ELITE) доказать эквивалентность ИАПФ и АРА II, то результаты можно было бы трактовать как нейтральные или умеренно негативные. В реальности итоги протокола ELITE II были восприняты медицинским сообществом как поражение нового класса лекарств, хотя вновь подтвердилась достоверная лучшая переносимость лосартана в сравнении с каптоприлом. Если результаты предыдущего исследования были высшей точкой в истории с АРА II в лечении ХСН, то итоги ELITE II были самым горьким разочарованием.
Наконец, третья из основных гипотез о совместном применении ИАПФ и АРА II в лечении ХСН реализовывалась в протоколе RESOLVD, в котором АРА II кандесартан сравнивался с ИАПФ эналаприлом и их комбинацией. Основная цель исследования была в доказательстве преимуществ комбинации по сравнению с каждым из препаратов в отдельности. Исследовалась гипотеза, что сочетание АРА II и ИАПФ будет лучше блокировать процессы ремоделирования левого желудочка и активность нейрогормонов. Учитывая, что в исследование было включено лишь 769 пациентов, изучения влияния лечения на заболеваемость и смертность не предполагалось. Исследование RESOLVD подтвердило, что при использовании комбинации ИАПФ и АРА II в наибольшей степени блокируются процессы ремоделирования сердца. Однако снижение активности нейрогормонов отмечалось лишь на 17-й неделе лечения, а после 43 нед это действие исчезало, т.е. наблюдался феномен "ускользания" эффекта, описанный ранее для ИАПФ. Но при оценке смертности пациентов обнаружилось, что она составила 3,7% в группе эналаприла, 6,1% в группе кандесартана и 8,7% в группе комбинации. Эти негативные результаты послужили причиной досрочной остановки протокола RESOLVD. Сами по себе эти цифры, которые не были включены в число официальных конечных точек исследования, не свидетельствуют о негативном влиянии АРА II и их комбинации с ИАПФ на смертность декомпенсированных больных. Однако оцененные вместе с итогами ELITE – II они поставили под вопрос перспективы целого класса лекарств. Многие авторы стали критиковать саму идею сравнения ИАПФ и АРА II, так как в основе ее всегда лежала гипотеза, что последний класс лекарств не хуже ИАПФ и наверняка лучше плацебо. Однако ретроспективные расчеты с привлечением данных исследований ИАПФ против плацебо (SOLVD лечебное) и ИАПФ против АРА II (ELITE, ELITE II и RESOLVD) не подтвердили эту гипотезу. Снижение риска смерти и смерти плюс госпитализаций при использовании АРА II достоверно не отличалось от плацебо (С.Berry и соавт., 2001). Это позволило J.McMurray и соавт. усомниться в том, что АРА II вообще превосходят плацебо в качестве средств лечения декомпенсации, и склониться к необходимости проведения не сравнительных, а плацебо-контролируемых исследований с АРА II.
К 2000 г. перспективы АРА II в лечении по крайней мере ХСН казались более чем сумрачными, и требовалось нечто экстраординарное, чтобы переломить эту ситуацию.
Валсартан в роли спасителя. Результаты исследования Val-HeFT
Именно поэтому с таким нетерпением ожидалось окончание исследования и представление результатов протокола Val-HeFT, в котором исследовался АРА II валсартан, о достоинствах которого мы говорили выше. Без преувеличения можно сказать, что негативные результаты этого исследования наверняка закрыли бы перед АРА II возможности претендовать на место одного из основных препаратов в лечении ХСН.
Val-HeFT – многоцентровое, двойное слепое, плацебо контролируемое исследование, включившее 5010 больных с ХСН, с фракцией выброса (ФВ) левого желудочка менее 40%, находящихся на лечении мочегонными, гликозидами и ИАПФ (92,6%). Проверялась гипотеза как добавление к рутинной терапии валсартана (доза титровалась, начиная с 40 до 160 мг дважды в день) по сравнению с плацебо будет влиять на общую смертность и комбинированную точку (смертность + госпитализации + успешные реанимации + потребность во внутривенной терапии мочегонными или инотропными агентами), характеризующую заболеваемость и прогрессирование болезни. Вместе с этим исследовалась динамика клинического состояния, гемодинамики и качества жизни. Длительность наблюдения за больными должна была составлять от 1,5 до 3,5 лет, но исследование было остановлено досрочно, после достижения 906 твердых конечных точек – смерти больных.
Результаты исследования были доложены 15 ноября 2000 г. на заседании Американской ассоциации сердца и, к счастью, они оказались положительными и "спасли" всю группу АРА II от забвения. По показателю общей смертности никаких изменений при добавлении к стандартной терапии ХСН АРА II валсартана или плацебо отмечено не было. Но при исследовании комбинированной конечной точки, отражающей заболеваемость и прогрессирование декомпенсации, включение валсартана в комплекс лечения ХСН высокодостоверно снижало риск быть госпитализированным или попасть в реанимационное отделение на 13,3% (p = 0,009). Как видно на рис. 4, наиболее существенно снижался риск госпитализаций больных с ХСН при присоединении к традиционной терапии АРА II валсартана (на 27,5%, p = 0,00001). Причем как видно, кривые расходятся очень рано и их дивергенция продолжается и к моменту окончания исследования. Это свидетельствует о том, что эффект от применения валсартана проявляется уже в первые недели лечения и по крайней мере не ослабевает в течение всего наблюдения. Положительное действие комбинации валсартана с ИАПФ прослеживалось у молодых и пожилых больных, мужчин и женщин, с ишемической и не ишемической этиологией декомпенсации, с низкой и умеренно сниженной ФВ, т.е. во всех подгруппах обследованных больных. Это позволяет рекомендовать исследуемую комбинацию всем больным с ХСН.
Вообще протокол Val-HeFT по задумке его авторов относился условно к третьей из выделенных нами выше идей – исследовать эффективность комбинированного применения АРА II валсартана и ИАПФ в лечении ХСН. И эта цель была достигнута. Однако, как указано выше, 7,4% больных (185 в группе валсартана и 181 в группе плацебо) не получали ИАПФ и, в этой относительно небольшой подгруппе пациентов валсартан напрямую сравнивался с плацебо. Эта часть исследования имеет исключительное научное и практическое значение, так как впервые позволяет объективно оценить эффективность АРА II (валсаратана) в сравнении с плацебо в лечении ХСН. Результаты представлены на рис. 5. Как видно, валсартан высокодостоверно снижал риск заболеваемости и смертности декомпенсированных больных. Снижение риска составило 44,5% (p = 0,0002), что даже больше, чем при применении ИАПФ. И валсартан существенно превзошел другие АРА II (лосартан и кандесартан) по влиянию на прогноз больных с ХСН. Это может быть связано как с выбором правильного дозового режима (валсартан назначался в оптимальной дозе до 320 мг/сут в отличие от невысокой дозировки лосартана 50 мг/сут), так и с более высокой активностью препарата. Мы уже обсуждали выше более выраженное гипотензивное действие валсартана по сравнению с лосартаном.
Важным итогом исследования можно считать тот факт, что применение комбинации валсартана с ИАПФ достоверно улучшает клиническое течение ХСН (одышка, хрипы в легких, отеки, утомляемость), показатели гемодинамики (ФВ) и качество жизни больных с ХСН. Иными словами, не только уменьшалась заболеваемость пациентов, но и улучшалось течение декомпенсации.
Таким образом, можно констатировать, что:
- применение валсартана в комбинации с ИАПФ улучшает течение ХСН, уменьшает количество госпитализаций и риск попадания больных с ХСН в реанимационные отделения;
- можно предположить, что терапия АРА II валсартаном и без сочетания с ИАПФ будет эффективным способом лечения ХСН;
- впервые убедительно доказано, что при плохой переносимости ИАПФ декомпенсированным больным без опасения может быть назначен АРА II валсартан;
- данные, имеющиеся сегодня, позволяют считать эффект именно валсартана наиболее доказанным по сравнению с другими представителями класса АРА II;
- положительные результаты исследования Val-HeFT возродили надежды и интерес к другим исследованиям с АРА II в лечении не только ХСН, но и других сердечно-сосудистых заболеваний (АГ, ПКС, почечная недостаточность).
Не бывает серьезных исследований, которые решили бы все вопросы и не поставили новых. Это касается и протокола Val-HeFT. Специальный анализ в подгруппах показал, что эффективность терапии АРА II зависела от сочетаний с другими препаратами. Так, около 34% больных дополнительно к ИАПФ получали еще и бета-адреноблокаторы (БАБ). Анализ эффективности различных комбинаций нейрогормональных модуляторов на заболеваемость и смертность больных с ХСН продемонстрирован на рис 6. Как видно, выраженный положительный эффект наблюдался как при назначении одного валсартана (снижение риска 44,5%), так и при его комбинации с ИАПФ (снижение риска 21%). Однако включение в комплекс терапии еще и БАБ изменяло ситуацию в негативном направлении. Как видно, комбинация из трех нейрогормональных блокаторов не улучшала прогноза и заболеваемости пациентов. Таким образом, пока этот вопрос не будет выяснен окончательно, следует быть осторожным, назначая БАБ пациентам, находящимся на терапии комбинацией АРА II и ИАПФ. Кстати, вопрос о не очень благоприятном сочетании БАБ с АРА II уже обсуждался в связи с итогами исследования ELITE – II. Так, комбинация каптоприла с БАБ оказалась существенно лучше сочетания лосартана с БАБ по влиянию на смертность декомпенсированных пациентов (-44%). В то же время лосартан per se уступал каптоприлу лишь на 5%. Конечно, окончательное решение этого вопроса лежит в плоскости дальнейших исследований, однако сегодня можно предположить, что АРА II в гораздо большей степени снижают активность симпатоадреналовой системы, чем ИАПФ, и "не оставляют" места для успешного применения БАБ. Очевидно, что сочетание различных нейрогормональных модуляторов должно зависеть от тяжести ХСН, причины, ее вызвавшей, и особенностей клинического течения заболевания.
Заключение. Что нас ждет впереди?
Таким образом, сегодня мы с уверенностью можем говорить, что "низшая точка" в истории исследований с АРА II в кардиологии уже пройдена и яркий свет появился в конце темного тоннеля разочарований и неудач второй половины 90-х годов. Сегодня все с интересом ожидают продолжения – новых исследований с АРА II, которые должны уточнить место этих препаратов в лечении различных форм ХСН, АГ, ОИМ и почечной недостаточности.
Интерес представляют исследования с различными АРА II, однако наиболее цельной, всесторонней и впечатляющей следует признать программу исследований с валсартаном, уже убедительно продемонстрировавшим свою эффективность в лечении ХСН. Наиболее уникальным и правильно спланированным можно признать исследование VALIANT, в котором валсартан применяется у больных, перенесших ОИМ и имеющих признаки ХСН или ДЛЖ. На рис. 7 представлена схема исследования. Как видно, пациенты будут рандомизированы в три группы: АРА II валсартан, ИАПФ каптоприл и комбинация валсартан + ИАПФ. Во всех группах дозы будут доводиться до максимально рекомендованных. Критерии перенесенного ИМ и, что очень важно, ХСН строго определены. Кроме того, в целях исследования заложена идея не только превосходства валсартана и его комбинации с каптоприлом над одним ИАПФ, но и возможность их эквивалентности. В третьем пункте целей исследования указано: "...если валсартан не будет более эффективен чем каптоприл <пункт 1>, то показать, что монотерапия валсартаном по крайней мере также эффективна, как лечение одним каптоприлом в снижении общей смертности у больных, перенесших острый ИМ". Иными словами, такая постановка вопроса страхует от ошибочных выводов. Если бы такая же гипотеза эксплуатировалась в исследовании ELITE II, то итоги его говорили о том, что АРА по своей эффективности практически не уступает "золотому стандарту" в лечении ХСН. Последней уникальной особенностью исследования VALIANT является его объем – предполагается обследование 14500 больных, из которых более 13000 уже включены в исследование. Это больше, чем в трех основных протоколах по применению ИАПФ в лечении постинфарктного кардиосклероза (SAVE, AIRE, и TRACE) вместе взятых. И особенно важно и приятно, что более 80 Российских центров принимают активное участие в этом уникальном исследовании и включили суммарно около 15% всех пациентов.
Главное, что исследование VALIANT одновременно проверяет все три гипотезы, которые выдвигались в качестве основных для определения эффективности и безопасности АРА II в кардиологической клинике.
Кроме этого, валсартан исследуется в многоцентровых двойных слепых исследованиях для лечения АГ (VALUE) и больных диабетиком с наличием и отсутствием АГ (ABCD-2-V). Общее число больных, вовлеченных в исследования с этим препаратом, превысит 35000 (!). У нас есть все надежды предполагать, что результаты этих исследований, так же как и протоколов с другими АРА (лосартаном, кандесартаном и ирбесартаном), позволят нам точно определить место этой группы лекарств в лечении сердечно-сосудистой патологии. Хотя уже сегодня валсартан должен шире использоваться кардиологами и терапевтами как средство терапии ХСН и АГ, доказавшее свою эффективность и отсутствие сколько-нибудь серьезных побочных эффектов.
Ваш комментарий