Сульфаниламиды
Н. Яблучанский
главный редактор МА
Medicus Amicus 2002, #5
Сульфаниламиды, которые появились впервые около 70 лет назад, коренным образом повлияли на проблему многих инфекционных заболеваний и в середине прошлого века снискали репутацию лекарств, "низвергнувших с престола человеческую смерть". Несмотря на появление более современных антибактериальных препаратов, они по-прежнему "в строю" и по достоинству занимают свое место в клинической практике. Приоритет создания сульфаниламидов принадлежит немецкому биохимику Gerhard Johannes Paul Domagk (1895-1964), который еще в 30-е годы прошлого века в поиске химических соединений с антибактериальными свойствами, несколько модифицировав структуру красного красителя пронтозила, обнаружил, что последний приобрел выраженную терапевтическую активность в отношении стрептококков. Лечебный эффект модифицированного пронтозила был продемонстрирован вначале на инфицированных стрептококком мышах. Волею судьбы первым пациентом, которому он спас жизнь, стала дочь открывателя, умиравшая от тяжелой стрептококковой инфекции. Результаты своего открытия G. J. P. Domagk опубликовал в 1935 году. Уже через год в клинической практике появился первый сульфаниламид, давший название новому классу антибактериальных средств. Все позднее синтезированные препараты являются производными содержащего сульфонамидную группу пронтозила.
Первый опыт широкого применения сульфаниламидов был впечатляющим. Их назначение французским легионерам во время вспышки менингита в Нигерии привело к снижению смертности с 75% до 11%. Не менее значимыми достижениями ознаменовалось их использование в лечении тяжелых пневмоний.
Во время второй мировой войны сульфаниламиды укрепили свои позиции благодаря сотням тысяч спасенных человеческих жизней. Со временем они, однако, стали постепенно вытесняться новыми антибактериальными средствами. В настоящее время из сульфаниламидов широко используется сульфаметоксазол, наиболее часто в комбинации с дериватом 2,4-диаминопиримидина триметопримом.
Впервые о высокой антибактериальной активности этой комбинации сообщили в начале 60-х годов прошлого века C.Hitchings и S. Bushby, но только через 10 лет на фармрынке появился первый фирменный комбинированный препарат сульфаметоксазола и триметоприма - бактрим.
В лечении воспалительных заболеваний кишечника и суставов со слабой и умеренной активностью используется комбинация сульфаниламидов с салициловой кислотой. Наиболее известная - сульфасалазин, в которой сульфогруппа представлена сульфапиридином.
В офтальмологии применяются сульфацетамид и сульфиоксазола диоламин. Они выпускаются в виде мази и капель для местного лечения глазных заболеваний инфекционной природы.
Сульфаниламиды выдержали испытание временем и занимают свое место в современной клинической практике. Не использовать их не только не разумно, но расточительно, учитывая привлекательные фармакоэкономические показатели. Далее мы хотим привлечь внимание к "старому знакомому" многих поколений врачей - комбинации сульфаниламида сульфаметоксазола и триметоприма.
Химическая характеристика
Представитель сульфаниламидов сульфаметоксазол имеет в своей структуре парааминобензойную сульфонамидную группу, по строению практически идентичную с парааминобензойной кислотой, участвующей в синтезе фолиевой кислоты. Модификация базовой парааминобензойной сульфонамидной группы, влияющая на фармакокинетические свойства сульфаниламидов (молекулярная масса, степень диффузии через клеточные мембраны, растворимость, токсичность и т.д.), лежит в основе разнообразия их лекарственных форм (парентерального - внутривенного, кишечного и местного применения).
Несмотря на принадлежность к амфотерным соединениям (со свойствами и кислоты, и основания), сульфаниламиды - функционально слабые кислоты с физиологическим значением pH. Используемый в комбинации с сульфаметоксазолом дериват 2,4-диаминопиримидина триметоприм представляет собой слабое основание, хорошо растворимое в жирах.
Мeханизм действия
Антибактериальное действие сульфаметоксазола и триметоприма связано с истощением внутриклеточного запаса тетрагидрофолиевой кислоты, поставляющей метиловые группы для биосинтеза тимидиновых нуклеотидов в бактериях. Сульфаниламид конкурентно замещает парааминобензойную кислоту, участвующую в процессе образования дигидрофолиевой кислоты, предшественницы тетрагидрофолиевой кислоты. В результате либо уменьшается уровень дигидрофолиевой кислоты, либо образуется структурная основа фолатов (птероевая кислота), ингибирующая последующие этапы синтеза (так называемый ложный синтез). Триметоприм в бактериальной клетке ингибирует опосредованный специфической редуктазой процесс взаимопревращения дигидрофолиевой и тетрагидрофолиевой кислот в концентрациях в 50-60 тыс. раз меньших, чем в организме человека.
Комбинирование сульфаметаксазола и триметоприма обеспечивает синергизм их антибактериального действия. Фармакодинамика этой комбинации уникальна вследствие высокой избирательности действия в отношении микроорганизмов при отсутствии побочных влияний на генетический аппарат человека.
Спектр антибактериального действия
Представитель сульфаниламидов сульфаметоксазол,
Устойчивость
К сульфаниламидам, как и к другим антибактериальным препаратам, может развиваться бактериальная устойчивость, которая носит групповой характер. В ее основе - генетически обусловленные изменения в эписомах бактерий, не связанные с кумулятивным или повреждающим эффектами сульфаниламидов.
Фармакокинетика
Назначаемые внутрь сульфаметоксазол и триметоприм практически полностью (90-100%) всасываются в пищеварительном тракте, распространяются по всему организму, проникая через гематоэнцефалический (от 10 до 50% плазменной концентрации) и плацентарный барьеры. Наиболее высокие их концентрации обнаруживаются в почках и легких. Триметоприм лучше проникает в биологические жидкости организма (секрет простаты, влагалища, желчь и др.), костный мозг. Препараты хорошо связываются с белками плазмы (66% у сульфаметоксазола, у триметоприма - 45%) и выделяются преимущественно с мочой посредством первичной гломерулярной фильтрации и, в меньшей степени, канальцевой секреции. При ощелачивании мочи выведение сульфаметоксазола усиливается за счет торможения обратной канальцевой диффузии. Напротив, подкисление мочи облегчает, а ощелачивание - затрудняет выведение триметоприма. Период полувыведения сульфаметоксазола составляет 6-12 часов, триметоприма - 8-10 часов, но при почечной недостаточности, в особенности терминальной (клубочковая фильтрация менее 15 мл/мин), может удлиняться до 1-2 суток.
Показания к примению
Инфекции:
- мочеполовых органов, в том числе заболевания, передающиеся половым путем (гонорея, мягкий шанкр, венерическая лимфогранулема, паховая гранулема);
- органов дыхания (бронхит, пневмония, в том числе вызванная Pneumocystis carinii, нагноительные процессы в легких и плевре);
- ЛОР-органов (отит, синусит, ларингит, ангина);
- пищеварительного тракта, преимущественно острые (брюшной тиф, паратиф, холера, дизентерия, энтериты, вызванные энтеротоксичными штаммами E. сoli);
- кожи и мягких тканей (акне, фурункулез, пиодермия, абсцесс и раневая инфекция);
- глаз (конъюнктивит, блефарит, гнойная язва роговицы, профилактика и лечение бленнореи у новорожденных, локальные проявления гонореи, хламидиоза).
Кроме того, препараты могут использоваться в лечении тяжелых, с системными проявлениями, заболеваний инфекционной природы (острый и хронический остеомиелит, острый бруцеллез, септицемия, сепсис, перитонит, менингит, абсцесс головного мозга, малярия, вызванная Plasmodium falciparum, токсоплазмоз, скарлатина и др.).
Форма выпуска, назначение
1.Сульфаметоксазол с триметопримом.
Внутрь (таблетки) взрослым и детям старше 12 лет - 960 мг однократно или 480 мг два раза в сутки. При тяжелых инфекциях возможно назначение 960 мг 2 раза в сутки. Таблетки и сироп для детей: 1-2 лет - 120 мг 2 раза в сутки, 2-6 лет - 120-240 мг 2 раза в сутки, 6-12 лет - 240-480 мг 2 раза в сутки.
Суспензия для детей: 3-6 мес. - 120 мг 2 раза в сутки, 7 мес.-3 года - 120-240 мг 2 раза в сутки, 4-12 лет - 240-480 мг 2 раза в сутки.
Парентерально: внутримышечно взрослым и детям старше 12 лет - 480 мг каждые 12 ч., детям 6-12 лет - 240 мг каждые 12 ч. В/в капельно - взрослым и детям старше 12 лет - 960-1920 мг каждые 12 часов; детям 6-12 лет - 480 мг 2 раза в сутки; 6 мес. -5 лет - 240 мг 2 раза в сутки; 6 нед. -5 мес. - 120 мг 2 раза в сутки. Для достижения максимальной эффективности постоянная концентрация триметоприма в плазме или сыворотке должна поддерживаться на уровне 5 мкг/мл или выше, а сульфаметоксазола на уровне 120 мкг/мл (но не выше!). Растворять в следующих пропорциях непосредственно перед введением: 5 мл раствора для инфузий на 125 мл, 10 мл - на 250 мл, 15 мл - на 500 мл инфузионного раствора. В случае появления помутнения или кристаллизации раствора до или во время инфузии, смесь не пригодна для употребления. Продолжительность введения - 1-1.5 часа (должна согласовываться с потребностями больного в жидкости). В каждой лекарственной форме количественное соотношение триметоприма и сульфаметоксазола - 1:5.
2. Сульфацетамид закапывают по 1-2 капли в каждый конъюнктивальный мешок 4-6 раз в сутки. Для профилактики бленнореи у новорожденных - по 2 капли в каждый конъюнктивальный мешок непосредственно после рождения и по 2 капли - через 2 часа. Мазь закладывают за веко 3-4 раза в сутки.
Неблагоприятные эффекты
Неблагоприятные эффекты могут возникать при приеме внутрь. Как и при назначении антибиотиков, возможно подавление естественной микрофлоры пищеварительного тракта с развитием дисбиоза кишечника или псевдомембранозного энтероколита. Прямое токсическое действие на пищеварительный тракт проявляется синдромом диспепсии (тошнота и/или рвота, анорексия, тяжесть после еды, чувство быстрого насыщения), диареей (аддитивное действие). Среди других проявлений - головная боль, головокружение, фотосенсибилизация.
Способность образовывать кристаллы в просвете почечных канальцев у сульфаметоксазола выражена слабо и потребление большого количества жидкости в период лечения может минимизировать вероятность внутриканальцевой кристаллурии. Дефицит у пациентов глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы предрасполагает к гемотоксическому действию, что следует учитывать при назначении препаратов афроамериканцам и выходцам из восточного средиземноморья, среди которых чаще определяется недостаток этого фермента.
Достаточно редко, учитывая низкую иммуногенность препаратов, могут развиваться гиперчувствительные реакции в виде зуда и покраснения кожи. Еще реже встречаются боли в суставах и мышцах. Вероятность неблагоприятных эффектов сульфаниламидов может быть снижена назначением фолиевой кислоты (3-6 мг/сут) в дозировке, cущественно не влияющей на антибактериальную активность. При передозировке и развитии токсических эффектов внутримышечно вводят кальция фолинат из расчета 5-10 мг/сут и проводят гемодиализ.
Взаимодействие с лекарствами, пищевыми продуктами
Из-за высокой способности связываться с белками, сульфаниламиды могут конкурировать с другими лекарствами. Благодаря наличию определенного структурного сходства они способны не только усиливать эффекты большинства диуретиков (тиазидовых, фуросемида, ингибитора карбоангидразы) и пероральных гипогликемических препаратов, производных сульфонилмочевины, но и вызывать перекрестную аллергию. Пищевые продукты (цветная капуста, шпинат, морковь, помидоры, бобовые, мясо и субпродукты, рыба и консервы из нее, кофе, шоколад, какао и др.), повышающие содержание в крови и тканях парааминобензойной кислоты, снижают антибактериальный эффект сульфаниламидов.
Итоговые замечания
Сульфаниламиды занимают определенную нишу среди других противомикробных препаратов и являются препаратами выбора. В руках опытного и грамотного врача, знающего и умело использующего "сильные" и не забывающего про "слабые" стороны сульфаниламидов, они остаются мощным и вполне безопасным оружием в борьбе со многими инфекциями.
Ваш комментарий