Ропивакаин - альтернатива бупивакаину в акушерстве
А.М.Штабницкий
Центр Планирования Семьи и Репродукции г. Москва
( Вестник интенсивной терапии. – 2001. - № 1. - стр. 51-55.)
Ropivacaine is a new amide anaesthetic synthetized as a pure S-enantiomer. Can it replace a bupivacaine in Obstetrics? Low toxicity of ropivacaine has been well established by animal and human volunteers studies. There is a controversy about potency ratio of ropivacaine and bupivacaine, which is 0.6 at the ED50 level. And both anaesthetics are probably equipotent at higher concentrations. There are data of some recent successful cases of unintentional intravenous injections of ropivacaine. So we can conclude that ropivacaine is less cardiotoxic local anaeshetic than bupivacaine. Ropivacaine can be administered in Obstetrics.
В последние годы происходит быстрое развитие акушерской анестезиологии. Все большее значение приобретают регионарные методы обезболивания. В связи с этим особое внимание уделяется выбору местного анестетика, который должен обладать следующими свойствами: обеспечивать эффективную и контролируемую анальгезию, быть безопасным для роженицы, не приводить к ослаблению родовой деятельности, нарушению биомеханизма родов, депрессии плода. В то же время, при повышении концентрации препарата, должны создаваться анестезия и мышечная релаксация, необходимые для операции кесарево сечение [7].
Бупивакаин был синтезирован в 1957 году. По сравнению с применявшимся ранее для обезболивания родов лидокаином он обладал продолжительным действием и был способен сохранять качественную анальгезию при уменьшении концентрации. При этом степень моторной блокады снижалась [7].
Однако в 1979 году драматичная публикация Albright обобщила 7 случаев тяжелых кардиотоксических реакций при случайном внутривенном введении бупивакаина и этидокаина во время проведения регионарной анестезии и заставила задуматься о проблеме токсического действия на сердце амидных местных анестетиков [3]. Clarkson и Hondeghem в 1985 году предложили объяснение кардиотоксичности бупивакаина за счет быстро развивающейся продолжительной блокады натриевых каналов сердца [10].
Одним из путей решения данной проблемы было снижение концентрации применяемого местного анестетика и переход на дробное или медленное введение высоких доз препарата. Также из акушерской практики был изъят бупивакаин 0,75%. Благодаря этим мерам удалось снизить риск токсических реакций и обеспечить распространение бупивакаина в акушерской анестезиологии [20]. Одновременно с этим был начат поиск препарата, более соответствующего указанным выше свойствам “идеального местного анестетика”. В этом качестве был предложен ропивакаин – новый амидный местный анестетик, впервые синтезированный как чистый левовращающий изомер. Ропивакаин является гомологом мепивакаина и бупивакаина, но в отличие от них имеет пропиловую группу, присоединенную к азоту в молекуле пиперидина. Благодаря структурной близости к бупивакаину, ропивакаин обладает сходными фармакодинамическими и фармакокинетическими свойствами. В то же время, моторная блокада, создаваемая препаратом, менее интенсивна и менее продолжительна [20].
В исследованиях толерантности внутривенного введения ропивакаина и бупивакаина на добровольцах были выявлены меньшие по сравнению с бупивакаином степень угнетения ЦНС и кардиотоксичность [32,19]. При этом Scott et al. (1989) установили, что токсичность ропивакаина меньше, по крайней мере, на 25% [32]. В работе Knudsen et al. (1997) максимально переносимая концентрация несвязанного анестетика в артериальной крови была для ропивакаина вдвое больше, чем для бупивакаина и составила 0,6 мг/л и 0,3 мг/л соответственно. При токсическом воздействии бупивакаина снижались и диастолическая и систолическая функции левого желудочка, а ропивакаина – только систолическая [19].
Эпидуральная анальгезия в родах. В экспериментальной модели на изолированном блуждающем нерве кролика сила ропивакаина в сравнении с бупивакаином была определена как 97% для сенсорного блока и 84% для моторного блока [4]. Эта высокая степень дифференциации блока послужила предпосылкой для изучения возможностей ропивакаина при обезболивании родовой деятельности.
Первоначально исследовались более высокие концентрации препарата, которые не используются в практической деятельности в настоящее время. Было проведено 6 исследований, сравнивавших ропивакаин 2,5 мг/мл и бупивакаин 2,5 мг/мл при обезболивании родов. В 4 из них препараты вводились дробно и в 2 – методом постоянной инфузии (работа Eddleston et al. (1996) содержала 2 исследования) [15,34,13,14,24]. При проспективном мета-анализе этих 6 работ степень обезболивания была одинаковой в обеих группах при равном расходе анестетиков. При применении ропивакаина моторный блок был менее выражен, также меньшей была частота инструментальных родов (щипцов и вакуумэкстракций) – 27% для ропивакаина и 40% для бупивакаина. Частота кесаревых сечений была одинаковой [35].
В недавнем сравнительном исследовании ропивакаина 0,125% и бупивакаина 0,125% оба препарата с добавлением суфентанила 7,5 мкг применялись дробно по 10 мл при обезболивании родов. Была показана одинаково эффективная анальгезия, в то же время после третьего эпидурального введения не было отмечено моторной блокады у 93% пациенток в группе ропивакаина, а в группе бупивакаина - только у 66% [16]. В исследовании Polley et al. (1999) в группе из 73 пациенток сравнивалась анальгетическая сила ропивакаина и бупивакаина путем определения минимальной анальгетической концентрации местного анестетика (minimum local analgesic concentration - MLAC) обоих препаратов. За MLAC принималась медиана эффективной анальгетической концентрации 20 мл местного анестетика, применяемого для эпидуральной анальгезии в 1 периоде родов. Эффективность анальгезии оценивалась с помощью визуальной аналоговой шкалы оценки боли 0-100 мм (visual analogue pain score - VAPS). Концентрация применяемого анестетика изменялась на 0,01% в зависимости от реакции на обезболивание предыдущей пациентки в этой группе. Была определена MLAC ропивакаина 0,111%, бупивакаина - 0,067%. Соотношение анальгетической силы составило 0,6, то есть ропивакаин был на 40% слабее бупивакаина [27]. В другом подобном исследовании, проведенном Capogna et al., 1999, результаты оказались похожими. Соотношение анальгетической силы ропивакаина и бупивакаина также составило 0,6 [8].
Некоторым подтверждением этих данных являются 2 работы по спинальному применению ропивакаина, проведенные не в акушерской популяции. McDonald et al. (1999) в небольшой группе из 18 добровольцев изучали равные дозы гипербарических растворов ропивакаина и бупивакаина (4, 8, 12 мг) и пришли к выводу, что ропивакаин на 50% слабее бупивакаина и имеет большее число побочных эффектов, выражавшихся в преходящих неврологических нарушениях. В равносильных концентрациях оба препарата оказывали сходное действие [21]. Gautier et al. (1999) сравнивали различные дозы изобарического ропивакаина с 8 мг изобарического бупивакаина при проведении артроскопии коленного сустава в группе из 150 пациентов. Доза спинального ропивакаина 12 мг была найдена приблизительно эквивалентной дозе бупивакаина 8 мг. В отличие от предыдущей работы признаков преходящих неврологических нарушений обнаружено не было [17].
Необходимо отметить, что два этих исследования явились одной из первых попыток применения ропивакаина в другой методике регионарной анестезии. Препарат пока не рекомендуется производителем и не существует в коммерческой форме для спинального введения.
Полученные в работах с определением MLAC данные явились серьезным испытанием для нового местного анестетика и заставили искать ответ на вопрос: не являются ли меньшие по сравнению с бупивакаином токсичность и степень моторной блокады следствием применения ропивакаина не в равносильных концентрациях?
Известно, что обычный график зависимости эффекта от дозы при введении препарата имеет форму S-образной кривой с линейным участком от 20% до 80% [29]. Поиски MLAC тождественны определению дозы, эффективной у 50% пациентов (Effective Dose 50 - ED50). Поэтому по изолированному значению ED50, расположенному на линейном участке, нельзя судить о форме всей кривой и о значениях ED90 и ED95 [11], то есть доз, которые будут давать адекватную анальгезию соответственно у 90 и 95% пациентов.
Такой оценке работ с ED50 ропивакаина и бупивакаина соответствуют результаты применения препаратов в концентрации 2,5 мг/мл, когда степень анальгезии превышала минимальную [15,34,13,14,24,35]. Другой иллюстрацией смещения от значения ED50 является обезболивание родов с помощью контролируемой пациенткой эпидуральной анальгезии (patient controlled epidural analgesia - PCEA).
В работе Owen et al. (1998) исследуемая группа составила 51 роженицу. Основная инфузия 6 мл/час поддерживалась контролируемыми болюсами по 5 мл, “время запрета” составляло 10 мин. Не было найдено различий между двумя препаратами в степени обезболивания, моторной блокаде, расходе анестетиков, продолжительности родов и виде родоразрешения [25]. Довольно высокая частота умеренной моторной блокады в этом исследовании (77% для ропивакаина и 88% для бупивакаина) может быть объяснена применением 2% лидокаина в качестве тест-дозы и дозой анестетиков более 20 мг/час, которая, как было показано для ропивакаина [5], способна увеличить моторную блокаду.
В другой работе с использованием PCEA применялись ропивакаин 0,125% и бупивакаин 0,125% с добавлением фентанила 2 мкг/мл. Параметры введения были сходными. Как и в предыдущей работе, не было различий ни в качестве обезболивания, ни в расходе анестетиков. В группе ропивакаина существенно меньшей была выраженность моторной блокады [22].
При применении анестетиков в еще меньшей концентрации 0,075% с помощью PCEA с теми же параметрами в группе из 50 рожениц также не было отмечено различий в анальгезии между ропивакаином и бупивакаином [33].
Таким образом, имеющиеся в настоящий момент данные, полученные при обезболивании 1 периода родов, свидетельствуют о соотношении сил ропивакаина и бупивакаина как 0,6 на уровне минимума анальгезии, т.е. ED50, и о равносильности этих анестетиков при отклонении от ED50.
Эпидуральная анестезия при кесаревом сечении. При операции кесарево сечение местные анестетики применяются в дозах, заведомо отличающихся от ED50. Поэтому вполне объяснимо равенство результатов при сравнении ропивакаина и бупивакаина.
Datta et al. (1995) в группе из 60 пациенток изучали действие ропивакаина 0,5% и бупивакаина 0,5% в равных дозах по 150 мг при операции кесарево сечение. Показатели сенсорного блока были одинаковыми при удовлетворительном качестве анестезии и отсутствии отрицательного влияния на новорожденных в обеих группах. Моторная блокада развивалась быстрее и была более длительной при применении бупивакаина [12].
В двух других работах с использованием ропивакаина 0,5% и бупивакаина 0,5% во время операции кесарево сечение были показаны сходные результаты: хирургическая анестезия была одинаково эффективна, показатели моторной блокады были менее выражены в группе ропивакаина [18, 2]. На основе ультразвуковых исследований был сделан вывод об отсутствии влияния ропивакаина на маточно-плацентарный кровоток [2].
Отличающиеся от предыдущих данные были получены в многоцентровом исследовании Bjornestad et al., 1999. В группе из 122 пациенток изучалось применение ропивакаина 0,75% и бупивакаина 0,5% в средних дозах по 22 мл (165 и 110 мг соответственно) при кесаревом сечении. Не было найдено существенных отличий в развитии и распространении сенсорного и моторного блока, качестве анестезии и мышечной релаксации. Отмечалось более глубокое снижение систолического артериального давления в группе ропивакаина. Анестетики хорошо переносились новорожденными. В отличие от предыдущих работ [12,18,2], сравнивавших ропивакаин и бупивакаин при кесаревом сечении в равных концентрациях и дозах, Bjornestad et al. показали, что характеристики регионарной блокады при полуторном увеличении дозы ропивакаина относительно бупивакаина одинаковы [6].
Противоположные результаты были получены в другом, не акушерском, многоцентровом исследовании, также сравнивавшем ропивакаин 0,75% и бупивакаин 0,5%. Raeder et al., 1999 применяли 300 мг ропивакаина 7,5 мг/мл или 200 мг бупивакаина 5 мг/мл при аксиллярной блокаде плечевого сплетения у 104 пациентов. Не было отмечено различий в быстроте наступления и продолжительности блока. Качество анестезии и моторной блокады, которое оценивалось по двойному слепому методу хирургом и анестезиологом, было существенно выше при использовании ропивакаина. Препараты в таких значительных дозировках переносились хорошо, кроме более частого развития головокружения после анестезии в группе ропивакаина [28].
В другом, также не акушерском исследовании, выполненном по двойному слепому методу Casati et al., 2001, в группе из 50 пациентов сравнивали ропивакаин 0,5% и бупивакаин 0,5% при проведении артроскопии коленного сустава. Определялся минимальный объем местного анестетика, необходимый для эффективной блокады бедренного нерва. Для этого, как и в работах с определением MLAC [8,27], использовался метод “up-and-down”. Различия между объемами местных анестетиков практически не было, что позволило авторам сделать вывод о равной силе ропивакаина 0,5% и бупивакаина 0,5% при блокаде бедренного нерва [9].
Обсуждение. Появившиеся в последние годы данные поставили под сомнение ставшее привычным суждение о ропивакаине как о менее токсичном препарате, обладающем меньшей степенью моторной блокады [20]. Работы с определением ED50 позволили предположить, что меньшая токсичность и меньшая степень моторной блокады ропивакаина сочетаются с меньшей силой препарата по сравнению с бупивакаином. Также было предложено сравнивать действие и токсичность этих двух местных анестетиков в равносильных концентрациях [8, 27].
В то же время определение неравного соотношения сил ропивакаина и бупивакаина проводилось на уровне минимума анальгезии. Можно было ожидать выравнивания этого соотношения при увеличении концентрации препаратов и соответственно глубины анестезии [11].
В отличие от ED50 при сравнении двух препаратов на уровнях ED90 и ED95 были получены противоположные результаты, но с преобладанием данных в пользу равной силы ропивакаина и бупивакаина при максимальной анестезии. Возникшее противоречие можно объяснить тем, что действие препаратов сравнивалось в разных условиях и группах. В то же время оценка максимума анестезии затруднена, так как он находится в переходящей в горизонтальную линию верхней части графика зависимости эффекта от дозы. Минимум анестезии, то есть ED50, находится в середине сигмовидной кривой [29]. Необходимо также принять во внимание, что исследования на уровнях ED50, ED90, ED95 относятся к изолированным точкам на графике зависимости эффекта от дозы и не отражают свойства всей кривой.
Благодаря появлению публикаций о непредвиденном внутривенном введении ропивакаина при проведении регионарной анестезии (см. таблицу 1) можно сравнить описанные клинические проявления с внутривенным введением бупивакаина. Из семи приведенных Albright, 1979 случаев тяжелых токсических реакций шесть касались применения бупивакаина. Из них три были связаны с блокадой плечевого сплетения дозами по 200 мг, один произошел во время проведения блока по Bier 125 мг бупивакаина и 30 мг хлоропрокаина при случайном спадении турникета, два касались непосредственно акушерства: 100 мг при каудальной анестезии и 90 мг при эпидуральной анестезии. Во всех случаях отмечалось немедленное развитие интоксикации с явлениями внезапного сердечно-сосудистого коллапса вследствие фибрилляции желудочков, желудочковой тахикардии, асистолии или полной атриовентрикулярной блокады [3].
Таблица 1
Случайное внутривенное введение ропивакаина
|
Публикация |
Доза ропивакаина |
Клинические проявления |
Вид анестезии |
|
Abouleish et al, 1998 [1] |
120 мг |
судороги, синусовая тахикардия |
Эпидуральная анестезия (стерилизация после родов) |
|
Morton et al, 1997 [23] |
75 мг и 150 мг |
без серьезных побочных реакций |
эпидуральная анестезия (кесарево сечение) |
|
Plowman et al, 1998 [26] |
20 мг (вес пациента 44 кг) |
судороги |
эпидуральная анестезия |
|
Raeder et al, 1999 [28] |
300 мг |
потеря сознания, судороги |
аксиллярная блокада плечевого сплетения |
|
Ruetsch et al, 1999 [30] |
225 мг |
судороги, тяжелая аритмия |
блокада седалищного нерва |
При сравнении обращает на себя внимание преимущественно общетоксическое действие ропивакаина и, прежде всего, кардиотоксическое – бупивакаина. Нарушения сердечного ритма, связанные с внутривенным введением ропивакаина, возникают реже и в целом имеют менее тяжелые проявления.
Учитывая данные о свойствах ропивакаина на данном этапе, можно говорить о несколько меньшей силе препарата по отношению к бупивакаину при анальгезии в точке ED50 и предположительно о равных силовых качествах двух местных анестетиков при анестезии. По-видимому, необходимы дальнейшие сравнительные исследования ропивакаина и бупивакаина в дозировках, отличающихся от ED50.
Ропивакаин - это эффективный местный анестетик для обезболивания родов при эпидуральном введении. Он обеспечивает купирование боли при минимальной моторной блокаде и имеет хорошую переносимость, как со стороны матери, так и плода. При применении в большей концентрации ропивакаин может использоваться для обеспечения надежной эпидуральной анестезии при выполнении кесарева сечения. Меньшая токсичность, прежде всего в отношении миокарда, должна быть решающим аргументом для применения нового местного анестетика в акушерской анестезиологии.
Литература
-
Abouleish E.I., Elias M., Nelson C. // Br. J. Anaesth. - 1998. - Vol. 80, N 6. - P. 843-844.
-
Alahuhta S., Rasanen J., Jouppila P. et al. // Anesthesiology. – 1995. - Vol. 83, N 1. - P. 23-32.
-
Albright G.A. // Anesthesiology. – 1979. - Vol. 51. - P. 285-287.
-
Bader A.M., Datta S., Flanagan H. et al. // Anesth. Analg. – 1989. - Vol. 68. - P. 724-727.
-
Benhamou D., Hamza J., Eledjam J.J. et al. // Br. J. Anaesth. – 1997. - Vol. 78, N 6. - P. 748-750.
-
Bjornestad E., Smedvig J.P., Bjerkreim T. et al. // Acta Anaesthesiol. Scand. – 1999. - Vol. 43, N 6. - P. 603-608.
-
Bromage P.R. Choice of Local Anesthetics in Obstetrics. // Shnider S.M., Levinson G. Anesthesia for Obstetrics. 3rd Edition. Williams&Wilkins. – 1993. - P. 83-102.
-
Capogna G., Celleno D., Fusco P. et al. // Br. J. Anaesth. – 1999. - Vol. 82, N 3. - P. 371-373.
-
Casati A., Fanelli G., Magistris L. et al. // Anesth. Analg. – 2001. - Vol. 92 - P. 205-208.
-
Clarkson C.W., Hondeghem L.M. // Anesthesiology. – 1985. - Vol. 62, N 4. - P. 396-405.
-
D’Angelo R., James R.L. // Anesthesiology. – 1999. - Vol. 90, N 4. - P. 941-943.
-
Datta S., Camann W., Baser A. et al. // Anesthesiology. – 1995. - Vol. 82. - P. 1346-1352.
-
Eddleston J.M., Holland J.J., Griffin R.P. et al. // Br. J. Anaesth. – 1996. - Vol. 76, N 1. - P. 66-71.
-
Gaiser R.R., Venkateswaren P., Cheek T.G. et al. // J. Clin. Anesth. – 1997. - Vol. 9, N 7. - P. 564-568.
-
Gatt S., Crooke S., Lockley S. et al. // Anaesth. Intensive Care. – 1996. - Vol. 24. - P. 108-109 (abstract).
-
Gautier P.E., De Kock M., Van Steenberge A. et al. // Anesthesiology. – 1999. – Vol. 90. – P. 772-778.
-
Gautier P.E., De Kock M., Van Steenberge A. et al. // Anesthesiology. – 1999. – Vol. 91. – P. 1239-1245.
-
Griffin R.P., Reynolds F. // Br. J. Anaesth. – 1995. - Vol. 74, N 5. - P. 512-516.
-
Knudsen K., Beckman M., Suurcula et al. // Br. J. Anaesth. – 1997. - Vol. 78, N 5. - P. 507-514.
-
McClure J.H. // Br. J. Anaesth. – 1996. - Vol. 76, N 2. - P. 300-307.
-
McDonald S.B., Liu S.S., Kopacz D.J. et al. // Anesthesiology. – 1999. – Vol. 90, N 4. – P. 971-977.
-
Meister G.C., D'Angelo R., Owen M. et al. // Anesth. Analg. – 2000. - Vol. 90, N 3. - P. 632-637.
-
Morton C.P.J., Bloomfield S., Magnusson A. et al. // Br. J. Anaesth. – 1997. - Vol. 79, N 1. - P. 3-8.
-
Muir H.A., Writer D., Douglas J. et al. Double-blind comparison of epidural ropivacaine 0.25% and bupivacaine 0.25%, for the relief of childbirth pain. // Can. J. Anaesth. – 1997. - Vol. 44, N 6. - P. 599-604.
-
Owen M.D., D'Angelo R., Gerancher J.C. et al. 0.125% ropivacaine is similar to 0.125% bupivacaine for labor analgesia using patient-controlled epidural infusion. // Anesth. Analg. – 1998. - Vol. 86. - P. 527-531.
-
Plowman A.N., Bolsin S., Mather L.E. // Anaesth. Intensive Care. – 1999. - Vol. 27, N 3. - P. 320-322.
-
Polley L.S., Columb M.O., Naughton N.N. et al. // Anesthesiology. – 1999. – Vol. 90. – P. 944-950.
-
Raeder J.C., Drosdahl S., Klaastad O. et al. // Acta Anaesthesiol. Scand. – 1999. - Vol. 43, N 8. - P. 794-798.
-
Rowbotham D.J. Principles of pharmacology. // Aitkenhead A.R., Smith G. Textbook of Anaesthesia. 3rd Edition. Churchill Livingstone. – 1996. - P. 107-119.
-
Ruetsch Y.A., Fattinger K.E., Borgeat A. // Anesthesiology. – 1999. - Vol. 90, N 6. - P. 1784-1786.
-
Santos A.C., Arthur G.R., Wlody D. et al. // Anesthesiology. – 1995. - Vol. 82, N 3. - P. 734-740.
-
Scott D.B., Lee A., Fagan D. et al. // Anesth. Analg. – 1989. - Vol. 69, N 5. - P. 563-569.
-
Smith T., Thomas J.A., Owen M.D. et al. // American Society of Anesthesiologists. Annual Meeting. San-Francisco. – 2000, Oct. 14-18. - A-1066.
-
Stienstra R., Jonker T.A., Bourdrez P. et al. // Anesth. Analg. – 1995. - Vol. 80, N 2. - P. 285-289.
-
Writer W.D.R., Stienstra R., Eddleston J.M. et al. // Br. J. Anaesth. – 1998. - Vol. 81, N 5. - P. 713-717.
Ваш комментарий