Противокашлевая терапия: рациональный выбор

ПРОФЕССОР Г.А. САМСЫГИНА

КАФЕДРА ДЕТСКИХ БОЛЕЗНЕЙ N1 РОССИЙСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА

URL

Кашель - это хорошо всем известный, но весьма сложный по своему механизму рефлекс, направленный на восстановление проходимости дыхательных путей. Кашель - одно из самых частых проявлений заболеваний респираторного тракта [6]. И в связи с этим его обычно рассматривают как явление, с которым может справиться любой не обладающий специальными знаниями человек (родители, родственник или знакомый), провизор аптеки и, разумеется, врач. Такое мнение ошибочно и даже вредно, так как нередко на нем основывается неправильно избираемая противокашлевая терапия.

Это особенно актуально в педиатрии, так как и сам детский организм, и заболевания в этом возрасте имеют свои особенности. Кроме того, не только механизмы, но и причины возникновения кашля у детей могут существенно отличаться от таковых у взрослых [1, 4, 5]. Поэтому использование принятых во взрослой терапевтической практике препаратов, особенно комбинированных противокашлевых препаратов, может не только не помочь кашляющему ребенку, но даже ухудшить его состояние. К сожалению, даже врачи знают сравнительно небольшой спектр лекарственных средств и нередко не располагают полной информацией о механизмах их фармакологического действия. Рациональный выбор и применение противокашлевой терапии в педиатрии предполагает знание по крайней мере двух основных моментов: причин кашля и особенностей механизма формирования кашлевого рефлекса в детском возрасте и знание механизмов действия используемых противокашлевых препаратов. Как отмечалось выше, главная функция кашля - это удаление секрета из дыхательных путей для улучшения их проходимости и восстановления мукоцилиарного транспорта бронхиального секрета (мукоцилиарного клиренса).

Причин возникновения кашля у детей довольно много:

• Инфекционно-воспалительный процесс в верхних отделах дыхательных путей (острые респираторные вирусные инфекции, ангины, фарингиты, синуситы, обострение тонзиллита, ларингиты)
• Инфекционно-воспалительный процесс в нижних отделах дыхательных путей (ларинготрахеиты, трахеиты, бронхиты, пневмонии)
• Ирритативное воспаление слизистых респираторного тракта
• Аллергическое воспаление слизистых респираторного тракта
• Бронхоспазм
• Обструкция дыхательных путей вязким бронхиальным секретом, аспирированными инородными телами, жидкостями, эндогенными и экзогенными образованиями и т.д.
• Отек легочной паренхимы
• Другие факторы

Чаще всего кашель является одним из симптомов инфекционного процесса.

Нарушение мукоцилиарного клиренса у детей также может быть обусловлено несколькими причинами. Это - гиперплазия слизистой бронхов под влиянием инфекционного, аллергического или иного воспаления; отек слизистой бронхиального дерева; повышенная секреция слизи; увеличение вязкости секрета; снижение образования сурфактанта; бронхоспазм; дискинезия бронхов, то есть уменьшение их калибра на выдохе более чем на 25% по сравнению с калибром на вдохе; наконец, нарушение мукоцилиарного клиренса может быть вызвано сочетанием двух или более из этих факторов [1, 5].

Клинические проявления варьируют от сильного мучительного кашля, сопровождающегося рвотой, беспокойством и/или болевым синдромом, нарушающим сон и самочувствие ребенка, до незаметного для самого больного постоянного покашливания, почти не оказывающего влияния на его поведение. В последнем случае ребенок обычно не нуждается в специальном противокашлевом лечении, но выяснение причины кашля необходимо.

Лечение кашля показано только в тех случаях, когда он нарушает самочувствие и состояние больного. При этом всегда следует начинать с устранения его причины.

Необходимость в лечении собственно кашля, то есть в назначении так называемой противокашлевой терапии, возникает главным образом при наличии у ребенка непродуктивного, сухого, навязчивого кашля. Особенность его в том, что он не приводит к эвакуации скопившегося в дыхательных путях секрета и/или не освобождает рецепторы слизистой респираторного тракта от раздражающего воздействия, например, при ирритативном, инфекционном или аллергическом воспалении. Следует еще раз подчеркнуть, что у детей, особенно раннего возраста, непродуктивный кашель чаще обусловлен повышенной вязкостью бронхиального секрета, нарушением "скольжения" мокроты по бронхиальному дереву, недостаточной активностью мерцательного эпителия бронхов и сокращения бронхиол. Поэтому целью назначения противокашлевой терапии в подобных случаях является разжижение мокроты, снижение ее адгезивности и усиление тем самым эффективности кашля.

Таким образом, эффективность противокашлевой терапии заключается по сути в усилении кашля при условии перевода его из сухого непродуктивного во влажный, продуктивный. Это в конечном счете и приводит к его исчезновению.

Лечение продуктивного кашля, заключающееся в подавлении кашлевого рефлекса, проводится у детей лишь в особых ситуациях: когда кашель очень интенсивный и изнуряет малыша, сопровождается рвотой, нарушает сон ребенка, или когда возникает высокая степень риска развития аспирации (например, у детей с тяжелой патологией ЦНС).

Таким образом, для правильного выбора противокашлевого лечения необходимо: во-первых, установить диагноз заболевания, вызвавшего кашель у ребенка, во-вторых, оценить его продуктивность, давность и интенсивность, степень влияния на состояние больного. На основании анамнестических, физикальных и, при необходимости, дополнительных лабораторных и инструментальных данных целесообразно оценить характер бронхиального секрета (слизистый или гнойный, степень вязкости, "подвижности", количество и т.д.) и наличие или отсутствие бронхоспазма.

Следовательно, в решении вопросов о необходимости и рациональном выборе противокашлевого лечения для ребенка участие педиатра просто необходимо. Более того, правильный выбор противокашлевой терапии всегда основан на хорошем знании механизмов действия препаратов с противокашлевым эффектом.

Среди них можно выделить:

• собственно противокашлевые средства (центрального и периферического действия);
• препараты с опосредованным противокашлевым эффектом (бронхорасширяющие, противовоспалительные, противоаллергические, противоотечные и другие);
• комбинированные препараты.

Препараты противокашлевого действия принято делить на две основные группы: центрального действия и периферического (афферентные, эфферентные и сочетанные). Среди последних выделяют препараты растительного и синтетического происхождения [2, 3, 6, 7].

Противокашлевые препараты центрального действия подавляют функцию кашлевого центра продолговатого мозга или связанные с ним другие нервные центры мозга. К ним относят препараты с наркотическим эффектом (кодеин, дионин, морфин, декстрометорфан) и препараты, оказывающие ненаркотическое противокашлевое действие в сочетании с обезболивающим, успокаивающим и, как правило, слабым спазмолитическим эффектом. Это глауцин гидрохлорид (глаувент), либексин, синекод, тусупрекс и другие. Сюда же относится бронхолитин - комбинированный противокашлевый препарат, включающий глауцин гидрохлорид, эфедрин, эфирное масло шалфея и лимонную кислоту.

Препараты наркотического действия применяются в педиатрии крайне редко, в условиях стационара и по особым показаниям: в основном при онкологических заболеваниях дыхательного тракта (опийные препараты, декстрометорфан) для подавления кашлевого рефлекса при проведении бронхографии, бронхоскопии и других хирургических вмешательствах на дыхательных путях.

Препараты ненаркотического действия используются более широко, но, к сожалению, часто неправильно и необоснованно. Показанием к их назначению является настоятельная необходимость подавления кашля. В педиатрии такая необходимость хоть и встречается, но редко. У детей раннего возраста она возникает при коклюше и в случаях очень интенсивного продуктивного кашля при излишне обильном и жидком бронхиальном секрете (бронхорея), когда имеется реальная угроза аспирации.

Необходимо отметить, что у детей раннего возраста бронхоспазм тоже редкость. Обычно обструктивный синдром, и особенно выраженный, в этом возрасте обусловлен гиперплазией и инфекционно-воспалительным отеком слизистой бронхов, нарушением моторики бронхиол, снижением подвижности секрета из-за его повышенной вязкости и низкого уровня сурфактанта. Поэтому противокашлевые препараты центрального действия просто не имеют точки приложения. Более того, подавляя кашлевой рефлекс, они замедляют освобождение дыхательных путей от секрета, ухудшают аэродинамику респираторного тракта и процессы оксигенации легких.

В старшем возрастном периоде эти препараты могут быть полезны в случаях кашля, ассоциированного с умеренным бронхоспазмом. При этом они применяются самостоятельно или как дополнение к бронхолитикам и препаратам, подавляющим аллергическое или ирритативное воспаление.

Группа противокашлевых ненаркотических средств центрального действия также показана при кашле, связанном с раздражением слизистых верхних (надгортанных) отделов дыхательных путей вследствие инфекционного или ирритативного воспаления. В этих случаях результат от их назначения обычно усиливается при сочетании с препаратами периферического действия с обволакивающим эффектом. Отчасти примером такого комбинированного воздействия может служить бронхолитин. Но его использование оправдано лишь при отсутствии выраженных изменений слизистой нижних отделов бронхиального дерева, так как входящий в него эфедрин "подсушивает" слизистую бронхов, повышает вязкость бронхиального секрета и усугубляет нарушение мукоцилиарного транспорта, а соответственно, усиливает непродуктивность кашля при наличии бронхита и пневмонии. Кроме того, эфедрин оказывает возбуждающее действие на ЦНС, нарушает сон ребенка и способствует усилению непродуктивного кашля и одышки.

Противокашлевые средства периферического действия оказывают влияние либо на афферентный, либо на эфферентный компоненты кашлевого рефлекса, либо имеют сочетанный эффект. Препараты с афферентным эффектом действуют как мягкие анальгетики или анестетики на слизистую оболочку дыхательных путей и уменьшают рефлекторную стимуляцию кашлевого рефлекса. Кроме того, они изменяют образование и вязкость секрета, расслабляют гладкую мускулатуру бронхов. Препараты с эфферентным действием повышают подвижность секрета, как бы улучшая его "скольжение" по слизистой, уменьшают вязкость слизи или усиливают эффективность и силу самого кашлевого механизма.

Одним из эффективных афферентных противокашлевых средств периферического действия является увлажнение слизистых. Это прежде всего использование аэрозолей и паровых ингаляций, которые уменьшают раздражение слизистой и снижают вязкость бронхиального секрета. Ингаляции водного пара сами по себе или с добавлением медикаментов (хлорид или бензоат натрия, гидрокарбонат натрия, хлорид аммония, растительные экстракты, такие, как эвкалипт) - самый простой, доступный и распространенный метод увлажнения. Наряду с этим может быть использовано обильное питье (включая лечебные чаи, когда сочетаются эфферентный и афферентный механизмы действия), а в тяжелых случаях (в условиях стационара) - внутривенные инфузии жидкостей.

Обволакивающие средства также относятся к периферическим противокашлевым средствам афферентного действия. Эти препараты в основном применяются при кашле, возникающем при раздражении слизистой верхних надгортанных отделов респираторного тракта. Действие их основано на создании защитного слоя для слизистой оболочки носо- и ротоглотки. Обычно они представляет собой таблетки для рассасывания во рту или сиропы и чаи, содержащие растительные экстракты (эвкалипта, акации, лакрицы, дикой вишни и др.), глицерин, мед и другие компоненты. Местноанестезирующие средства (бензокаин, циклаин, тетракаин) также являются средствами афферентного действия, но используются только в условиях стационара по показаниям, в частности для афферентного торможения кашлевого рефлекса при проведении бронхоскопии или бронхографии.

К препаратам эфферентного действия относятся отхаркивающие средства. Это растительные экстракты (алтей, анис, девятисил, багульник, душица, ипекакуана, мать-и-мачеха, подорожник, росянка, солодка, сосновые почки, фиалка, тимьян, термопсис и др.), терпингидрат, йодиды.

Механизм действия этих средств основан на удалений бронхиального секрета из дыхательных путей за счет снижения его вязкости при увеличении объема. Большинство из отхаркивающих препаратов усиливает секрецию слизи за счет рефлекторного раздражения желез слизистой бронхов. Некоторые, например, йодиды и ряд растительных препаратов (тимьян, росянка, термопсис, ипекакуана и др.) оказывают также прямое действие на секреторные бронхиальные клетки и выделяются в просвет бронхиального дерева, усиливая при этом секрецию слизи и увеличивая ее объем. Они отчасти активируют моторную функцию бронхиол и реснитчатого эпителия слизистой бронхов. Наряду с этим термопсис, ипекакуана также усиливают деятельность рвотного и дыхательного центров продолговатого мозга.

Растительные экстракты входят в сиропы, капли и таблетки от кашля, являются составляющими грудных сборов.

ОТХАРКИВАЮЩИЕ ПРЕПАРАТЫ РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ

Составляющие: экстракты алтея, аниса, багульника, девятисила, душицы, ипекакуаны, мать-и-мачехи, росянки, подорожника, солодки, сосновых почек, фиалки, тимьяна, термопсиса.

Лекарственные формы:

• отвары, настои, чаи
• таблетки (таблетки от кашля на основе термопсиса и гидрохлорида натрия, мукалтин на основе экстракта алтея, глицирам на основе аммониевой соли глицирризированной кислоты, выделенной из солодки, пастилки бронхикум)
• сиропы (бронхикум на основе меда, тимьяна, шиповника, корня пимпинеллы, первоцвета и гринделии, эвкабал на основе подорожника и тимьяна)
• капли (бронхикум на основе тимьяна, мыльнянки, коры квебрахо и ментола, эвкабал на основе росянки и тимьяна).

Необходимо заметить, что растительное происхождение лекарственного средства еще не означает его полной безопасности для ребенка, особенно раннего возраста. Так, препараты ипекакуаны способствуют значительному увеличению объема бронхиального секрета, усиливают рвотный рефлекс. Усиливает рвотный и кашлевой рефлексы трава термопсиса. Поэтому у детей первых месяцев жизни, у детей с поражением ЦНС использовать их не следует: они могут стать причиной аспирации, асфиксии, образования ателектазов или усилить рвоту, связанную с кашлем. Анис, солодка и душица обладают довольно выраженным слабительным эффектом и не рекомендуются при наличии у больного ребенка диареи.

Значительное увеличение объема мокроты отмечается и при применении йодидов (йодида калия, йодида натрия, йодированного глицерола). Использование этих препаратов в педиатрии также должно быть ограничено, так как отхаркивающий эффект йодидов наблюдается лишь при назначении их в дозах, близких к непереносимым, что всегда опасно в детской практике. Кроме того, они имеют неприятный вкус (исключение - йодированный глицерол, но и эффект у него крайне незначительный).

Наиболее эффективными противокашлевыми препаратами с эфферентным периферическим действием являются муколитики. Они хорошо разжижают бронхиальный секрет за счет изменения структуры слизи. К ним относятся протеолитические ферменты (дезоксирибонуклеаза), ацетилцистеин (АЦЦ, карбоцистеин, N-ацетилцистеии (флуимуцил), бромгексин (бисольван), амброксол (амброгексал, ласольван), дорназе (пульмозим) и др. [2, 3, 7-10]. Особенностью муколитиков является то, что, разжижая мокроту, они практически не увеличивают ее объем. Разжижающее действие протеолитических ферментов основано на разрыве пептидных связей молекул белков бронхиального секрета. Ацетилцистеин, карбоцистеин и N-ацетилцистеин, бромгексин и амброксол нарушают целостность дисульфидных связей кислых мукополисахаридов геля мокроты, тем самым разжижая ее. Бромгексин и амброксол обладают также способностью стимулировать выработку эндогенного легочного сурфактанта (антиателектатического фактора). Последний обеспечивает стабильность альвеолярных клеток в процессе дыхания, защищает их от воздействия внешних неблагоприятных факторов, улучшает "скольжение" бронхолегочного секрета по эпителию слизистой бронхов. Снижение вязкости слизи и улучшение ее скольжения облегчает выделение мокроты из дыхательных путей.

ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАНИЯ К ВЫБОРУ ПРОТИВОКАШЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ У ДЕТЕЙ

Препараты (по механизму действия)	Основные показания к применению	Ограничения к назначению и противопоказания
Центрального действия (либексин, бронхолитин)	Сухой, навязчивый кашель, сопровождающийся болевым синдромом (сухой плеврит, коклюш и др.)	Продуктивный кашель. Ранний возраст ребенка. Продуктивный кашель у детей с поражением ЦНС. Инфекция нижних отделов ДП. Отек легких. Инородные тела. Аспирация
Увлажняющие	Непродуктивный характер кашля	Сухой плеврит. Инородные тела ДП. Аспирация жидкостей. Отек легких
Обволакивающие	Непродуктивный кашель при ОРИ, ангине, обострении тонзиллита, фарингите и т.д.	Нет
Местноанестезирующие	Проведение медицинских манипуляций на дыхательных путях	Все другие ситуации
Отхаркивающие	Заболевания верхних отделов дыхательных путей. Инфекционно-воспалительные заболевания нижних отделов дыхательных путей у детей старше 3 лет, кашель, ассоциированный с бронхоспазмом (в сочетании с бронхолитиками и противовоспалительными препаратами)	Продуктивный кашель. Ранний возраст ребенка. Высокий риск развития аспирации. Бронхорея любой этиологии. Отек легких
Муколитики	Кашель, обусловленный трудностью отхождения вязкой, густой мокроты из дыхательных путей	Бронхоспазм
Препараты на основе гвайфенезина (колдрекс-бронхо, туссин, робитуссин - микстура от кашля)	Те же	Возраст до 3 лет
Антигистаминные	Аллергический отек слизистой носо- и ротоглотки, бронхорея	Все другие ситуации
Комбинированные препараты (лорейн, гексапневмин)	Острая респираторная (респираторно-вирусная) инфекция с высокой температурой и кашлем, обусловленным раздражением слизистой верхних отделов ДП, выраженным ринитом и т.д.	Непродуктивный кашель при инфекционных и неинфекцион ных заболеваниях нижних отделов ДП. Бронхоспазм. Отек легких. Инородные тела. Аспирация
Комбинированные препараты (трисолван, солутан)	Бронхоспазм	Все другие ситуации

Ацетилцистеин, бромгексин и амброксол могут быть широко использованы в педиатрии при лечении кашля, вызванного заболеваниями нижних отделов дыхательных путей (трахеиты, ларинготрахеиты, бронхиты, пневмонии и др.), особенно у детей первых пяти лет жизни, у которых повышенная вязкость бронхиального секрета является основным патогенетическим фактором формирования кашля. Склонность к недостаточности синтеза сурфактанта обосновывает использование таких препаратов как амброксол в неонатологической практике и у детей первых недель жизни.

Но одним из недостатков ацетилцистеинов (АЦЦ, карбоцистеина и флуимуцила) и, отчасти, бромгексина является их способность усиливать бронхоспазм. Поэтому использование этих препаратов в острый период бронхиальной астмы не показано.

Ацетилцистеин, бромгексин и амброксол неплохо зарекомендовали себя при хронических бронхитах, бронхоэктазах, муковисцидозе, других ферментопатиях, для которых характерно повышение вязкости и нередко гнойный или слизисто-гнойный характер мокроты. Но в данной ситуации такие муколитики как протеолитические ферменты и дорназе имеют преимущества, так как более эффективно разжижают гнойную мокроту.

В настоящее время широко используется препарат гвайфенезин. Он входит в такие средства, как колдрекс-бронхо, робитуссин - микстура от кашля, туссин (комбинированный препарат, включающий наряду с гвайфенезином карамель, глицерин, лимонную кислоту, бензоат натрия, кукурузный сироп) и ряд других широко рекламируемых безрецептурных противокашлевых средств. Доза гвайфенезина обычно составляет от 100 до 200 мг на прием каждые 4 часа. Гвайфенезин может быть использован у детей старше 3 лет. По своему действию гвайфенезин занимает промежуточное положение между отхаркивающими и муколитическими препаратами. В отличие от описанных выше отхаркивающих действие гвайфенезина основано на снижении поверхностного натяжения и прилипания мокроты к слизистой бронхов и снижении ее вязкости за счет деполимеризации кислых мукополисахаридов слизи. Но способность увеличивать секрецию слизи (хотя и менее вязкую) сближает гвайфенезин с отхаркивающими препаратами. Побочных действий у гвайфенезина на отмечено, но и нет достоверных данных о его эффективности.

Использование в педиатрии препаратов с опосредованным противокашлевым действием имеет весьма ограниченные показания. Например, антигистаминные препараты не рекомендуется применять при лечении кашля у детей, особенно раннего возраста, так как их "высушивающее" действие на слизистую бронхов усиливает непродуктивный кашель, вызываемый и без того вязким характером секрета. В силу тех же причин у детей не применяются противоотечные средства (деконгестанты), используемые при остром рините и кашле у взрослых.

Бронхолитики (эуфиллин, теофиллин) показаны, если кашель ассоциирован с бронхоспазмом. Использование атропина вообще нежелательно как у детей, так и у взрослых - сгущает мокроту, делая ее более вязкой и трудно удалимой.

Хотелось бы особо остановиться на использовании комбинированных препаратов от кашля. Эта группа лекарств, обычно отпускаемая без рецепта или прописываемая врачами, содержит два и более компонентов. Ряд комбинированных препаратов включает противокашлевой препарат центрального действия, антигистаминный, отхаркивающий и деконгестант (бронхолитин, стоптуссин, синекод, гексапневмин, лорейн). Часто они также включают бронхолитик (солутан, трисолвин) и/или жаропонижающий компонент, антибактериальные средства (гексапневмин, лорейн). Такие препараты облегчают кашель при бронхоспазме, проявлениях респираторной вирусной (например, ринит) или бактериальном инфекции, но и назначать их следует по соответствующим показаниям (см. таблицу). Нередко такие препараты не показаны или даже противопоказаны детям раннего возраста, особенно первых месяцев жизни.

Кроме того, в комбинированных препаратах, в частности выписываемых врачами, могут сочетаться противоположные по своему действию медикаментозные средства, например антигистаминные препараты и отхаркивающие (порошок Звягинцевой и его варианты). Многие прописи содержат субоптимальные или низкие концентрации препаратов, что снижает их эффективность. Но, разумеется, есть и вполне оправданные комбинации лекарственных средств.

Если основная жалоба - собственно кашель, всегда лучше использовать один препарат и в полной дозе, но такой, который действует на специфический для данного больного компонент кашлевого рефлекса. Например, для облегчения кашля, связанного с явлениями острой инфекции верхних отделов дыхательных путей, показаны таблетки или сиропы с обволакивающим периферическим действием или их сочетание (у детей старшего возраста и подростков) с ненаркотическими препаратами центрального действия типа либексина. При остром ларингите, трахеите, бронхите и пневмонии для усиления бронхиальной секреции и разжижения вязкой мокроты наиболее эффективно использование увлажнения дыхательных путей. Если оно неэффективно, в лечение добавляют отхаркивающие препараты и/или муколитики.

Муколитики являются препаратами выбора при наличии вязкой, слизисто-гнойной или гнойной мокроты и у детей с пониженным синтезом сурфактанта (ранний возраст, недоношенность, длительное течение бронхита, пневмония, муковисцидоз, дефицит альфа1-антитрипсина).

При кашле у больного с явлениями бронхоспазма целесообразно назначение наряду с увлажнением и отхаркивающими препаратами бронхолитиков, противоаллергических и противовоспалительных препаратов, но не показаны противокашлевые препараты центрального действия и муколитики типа ацетилцистеина.

У детей раннего возраста, у детей с выраженным рвотным рефлексом, у детей с высоким риском аспирации, противопоказаны отхаркивающие препараты, увеличивающие объем секрета и усиливающие рвотный и кашлевой рефлексы. А для целенаправленного подавления непродуктивного кашля, например при коклюше, наоборот, возможно использование противокашлевых ненаркотических средств центрального действия.

Литература

1. Артамонов Р.Г. Состояние бронхов при затяжных и хронических сегментарных и долевых пневмониях у детей первых лет жизни. Автореф. дисс. канд. мед. наук, М., 1958.
2. Игнатьева Е.П., Макарова О.В., Поникав В.Е. Современные отхаркивающие средства. В мире лекарств, N 1, 1998, с. 10-13.
3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., Медицина, 1993.
4. Рачинский С.В. и соавт. Бронхиты у детей. Л., Медицина, 1978, с. 211.
5. Таточенко В.К. и соавт. Острые заболевания органов дыхания у детей. М., Медицина, 1981, с. 206.
6. Руководство по медицине. Диагностика и терапия. М., 1997, т.1, с. 407-410.
7. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М., 1999.
8. Аnmmon Н.P. Incrisde the glucose by ACC during hyperglicern Arsne, 1992, 42, 642-645.
9. Bianchi М. el al. Ambroxol inhibits interleucin 1 and tumor necrosis factor production in human mononuclear cell. Agents and Actions, vol. 31, 3/4.
10. Ziment I. Acetilcysteine: a drug with in interestin past end a future. Respiration, 1986, 50 suppl 1; 20-30.