Лечение гепатита С: современные рекомендации

URL

В марте 1997 года состоялась согласительная конференция Национальных институтов здоровья (США), на которой были обсуждены и приняты рекомендации по ведению больных гепатитом С. Этот документ отражает мнение экспертов, основанное на реальных научных фактах, и имеет важное практическое значение, поэтому мы сочли целесообразным опубликовать основные его положения [25].

Сведения о естественном течении гепатита С ограничены, так как на начальном этапе инфекция часто остается нераспознанной, а проспективные когортные исследования немногочисленны, сравнительно невелики по объему и непродолжительны. Основной особенностью вируса гепатита С (HCV) является высокая способность вызывать хроническую инфекцию (примерно у 85% больных). Хронический гепатит С обычно длительное время протекает скрыто и прогрессирует медленно. Цирроз печени развивается по крайней мере у 20% больных в течение 20 лет после инфицирования. Риск развития гепатоцеллюлярной карциномы составляет 1–5% после 20 лет, однако при наличии цирроза печени частота развития гепатоцеллюлярной карциномы повышается до 1–4% в год. Смертность при компенсированном циррозе печени, вызванном вирусом гепатита С, сравнительно невелика. G.Fattovich и др. [13] проанализировали выживаемость у 384 больных циррозом печени, которых наблюдали в течение в среднем 5 лет. Риск развития гепатоцеллюлярной карциномы за этот период составил 7%, декомпенсации – 18%. Вероятная выживаемость в течение 5 и 10 лет равнялась 81 и 79%. Однако в случае развития декомпенсированного цирроза печени 5-летняя выживаемость снижалась до 50%.

С целью скрининга и диагностики HCV-инфекции рекомендуют определение антител к HCV-антигенам с помощью иммуноферментных методов второго поколения, чувствительность которых составляет 92–95%. Для подтверждения диагноза могут быть использованы рекомбинантный иммуноблот (RIBA) и полимеразная цепная реакция, позволяющая прямо определить HCV РНК и, соответственно, оценить наличие виремии и ее динамику на фоне лечения. Наиболее простым методом оценки активности поражения печени является измерение сывороточной активности аланиновой аминотрансферазы (АлАТ). Этот показатель слабо коррелирует с результатами биопсии печени, тем не менее, определение его в динамике может быть рекомендовано для оценки результатов противовирусной терапии. Более информативной считают биопсию печени, хотя недостатками этого метода являются более высокая стоимость и риск осложнений. Определенное значение, по-видимому, имеет изучение генотипа HCV (в настоящее время известно по крайней мере 6 генотипов вируса) с помощью полимеразной цепной реакции или серологических методов. Во многих исследованиях у больных с генотипами 2 и 3 HCV вероятность стойкого ответа на лечение интерфероном была выше, чем у больных с генотипами 1a или 1b. Пока исследование генотипа проводится только с научно-исследовательскими целями.

Наибольшее число исследований было посвящено изучению эффективности интерферона-a, которую оценивали биохимически (нормализация активности АлАТ) и вирусологически (исчезновение HCV РНК из сыворотки). Указанные показатели определяли в конце лечения (эффект в конце лечения) и через 6 мес после его завершения (стойкий эффект). Результаты контролируемых исследований показали, что терапия интерфероном-a в дозе 3 млн ед подкожно три раза в неделю в течение 6 мес обеспечивает биохимический эффект в конце лечения в 40–50% случаев и стойкий биохимический эффект – в 15–20%. Вирусологический эффект был отмечен в 30–40% и 10–20% случаев соответственно. Улучшение биохимических показателей и исчезновение РНК вируса из сыворотки сопровождалось уменьшением гистологических изменений в печени. Увеличение длительности лечения до 12 мес не вызывало повышения непосредственного биохимического и вирусологического эффекта, но приводило к увеличению стойкого биохимического эффекта до 20–30%. Если 6-месячная терапия интерфероном вызывает нормализацию активности АлАТ, но после его отмены этот показатель вновь повышается, то повторное лечение в течение 12 мес обеспечивает непосредственный и стойкий биохимический эффект у 75–85% и 30–40% больных соответственно. Эффективность более длительной терапии остается предметом изучения. Следует отметить, что влияние интерферона-a на качество жизни и течение болезни не установлено. Факторами, позволяющими прогнозировать эффективность лечения, являются генотипы 2 или 3 HCV, низкий сывороточный уровень HCV РНК (менее 1,000,000 копий/мл) и отсутствие цирроза печени.

Если через 3 мес после начала лечения интерфероном-a у больных сохраняются повышенный уровень АлАТ и HCV РНК в сыворотке, то лечение следует прекратить, так как вероятность достижения эффекта очень мала. Если активность АлАТ нормализуется и/или исчезает HCV РНК, то лечение продолжают в течение 12 мес. В большинстве клинических исследований изучалась эффективность интерферона-a-2b (Интрон), в других – интерферона-a-2a (Роферон), интерферона-a-n1 (Велферон), а также интерферона-a-n3, интерферона-b и консенсус-интерферона. Последний представляет собой полностью синтетический интерферон I типа, который был создан путем изучения нескольких подтипов интерферона-a и последующего синтеза химического вещества, имеющего наиболее часто встречавшуюся последовательность аминокислот [1]. В целом результаты изучения всех интерферонов оказались сходными.

У большинства больных, получающих интерферон, в начале лечения наблюдаются гриппоподобные симптомы, однако они обычно уменьшаются при продолжении терапии. Более поздние нежелательные эффекты включают в себя утомление, алопецию, подавление костного мозга и нейропсихические нарушения. Тяжелые побочные эффекты (аутоиммунные заболевания, прежде всего щитовидной железы, выраженная депрессия, судороги и др.) наблюдаются менее, чем у 2% больных [14]. Серьезным осложнением является обострение заболевания печени, для своевременного выявления которого необходимо регулярно определять активность сывороточной АлАТ (каждые 2–4 недели) и проводить общий анализ крови.

Помимо интерферона-a наиболее перспективным средством лечения хронического гепатита С считают рибавирин. Монотерапия рибавирином приводит к снижению активности АлАТ примерно у 50% больных хроническим гепатитом С, однако не влияет на сывороточные уровни HCV РНК [11]. После прекращения лечения фактически у всех пациентов развивался рецидив. В связи с этим целесообразность монотерапии рибавирином вызывает сомнения. Более обещающим представляется применение рибавирина в комбинации с интерфероном-a. S.Schalm и соавт. [38] провели мета-анализ результатов лечения 186 пациентов с хроническим гепатитом С, которые были включены в 3 рандомизированных исследования. У 51 больного проводилась монотерапия рибавирином (1000–1200 мг/сут), у 37 – монотерапия интерфероном (3 МЕ три раза в неделю), у 78 – комбинированная терапия рибавирином и интерфероном в тех же дозах в течение 6 мес. В последней группе частота стойкого эффекта (нормализация АлАТ и отсутствие HCV РНК через 6 мес после прекращения лечения) была достоверно выше, чем при применении двух противовирусных препаратов по отдельности (коэффициент вероятности против монотерапии интерфероном 9,8). Вероятность стойкого эффекта на фоне комбинированной терапии составила 51% у больных, не получавших ранее интерферон, 52% – у больных, у которых после первоначального эффекта интерферона развился рецидив, и 16% – у больных, не ответивших на лечение интерфероном. Серьезных нежелательных явлений не наблюдали.

По мнению экспертов, терапия интерфероном-a показана больным хроническим гепатитом С при наличии стойкого повышения активности АлАТ (более 6 мес), положительной HCV РНК в сыворотке крови и портального или ступенчатого фиброза печени в сочетании по крайней мере с умеренными признаками воспаления и некроза. При наличии менее выраженных гистологических изменений, компенсированного цирроза печени, а также у пациентов в возрасте менее 18 или старше 60 лет решать вопрос о лечении следует индивидуально. Больным с декомпенсированным циррозом печени интерферон-a назначать нецелесообразно; таким пациентам может быть проведена трансплантация печени. Следует отметить, что подобные операции уже проводятся в России в Научном центре хирургии РАМН.

Противопоказания к применению интерферона-a включают в себя тяжелую депрессию в анамнезе, цитопению, злоупотребление алкоголем или наркоманию, гипертиреоз, трансплантацию почек или аутоиммунное заболевание. Терапия интерфероном повышает частоту элиминации HCV РНК у больных острым гепатитом, поэтому таким пациентам можно рекомендовать лечение.

Наиболее эффективным средством лечения хронического гепатита С остается интерферон-a, который следует применять в дозе 3 млн ед три раза в неделю подкожно в течение 12 мес. При неэффективности такой терапии наиболее оправданным представляется применение интерферона-a в комбинации с рибавирином (предпочтительно в рамках клинического исследования). Показаниями к противовирусной терапии служат стойкое повышение активности АлАТ (более 6 мес), наличие HCV РНК в сыворотке и результаты биопсии печени, демонстрирующие наличие портального или ступенчатого фиброза и по крайней мере умеренные признаки воспаления и некроза.

1. Blatt L., Davis J., Klein S., Taylor M. The biologic activity and molecular characterization of a novel synthetic interferon-alpha species, consensus interferon. J. Interferon Cytokine Res., 1996, 16 (7), 489–499.

2. Bonapace C., Mays D. The effect of mesalamine and nicotine in the treatment of inflammatory bowel disease. Ann. Pharmacother., 1997, 31 (7-8), 907–913.

3. Camma C., Giunta M., Rosselli M., Cottone M. Mesalamine in the maintenance treatment of Crohn's disease: a meta-analysis adjusted for confounding variables. Gastroenterology, 1997, 113(5), 1465-1473.

4. Campieri M., Ferguson A., Doe W. et al. Oral budesonide is as effective as oral prednisolone in active Crohn's disease. Gut, 1997, 41 (2), 209–214.

5. Cohen R., Hanauer S. Immunomodulatory agents and other medical therapies in inflammatory bowel disease. Curr. Opin. Gastroenterol., 1995, 11, 321–330.

6. Collins S. Is the irritable gut an inflamed gut? Scand. J. Gastroenterol., 1992, 192, S1-2–S105.

7. Crohn's Disease Study Group. Multiple doses of intravenous interleukin 10 in steroid-refractory Crohn's disease. Gastroenterology, 1997, 113 (2), 383–389.

8. Dienstag J., Perillo R., Schiff E. et al. A preliminary trial of lamivudine for chronic hepatitis B infection. N. Engl. J. Med., 1995, 333, 1657-1661.

9. Dienstag J., Schiff E., Mitchell M. et al. Extended lamivudine therapy for chronic hepatitis B patients. Hepatology, 1996, 24 (4, Pt. 2), 188A.

10. Drossman D., Whitehead W., Camilleri M. Irritable bowel syndrome: a technical review for practice guideline development. Gastroenterology, 1997, 112, 2120–2137.

11. Dusheiko G., Main J., Thomas H. et al. Ribavirin treatment for patients with chronic hepatitis C: results of a placebo-controlled study. J. Hepatol., 1996, 25 (5), 591–598.

12. Ewe K., Press A., Singe C. et al. Azathioprine combined with prednisolone or monotherapy with prednisolone in acitve Crohn's disease. Gastroenterology, 1993, 105. 367–372.

13. Fattovich G., Giustina G., Degos F. et al. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C: a retrospective follow-up study of 384 patients. Gastroenterology, 1997, 112 (2), 463–472.

14. Fattovich G., Giustina G., Favarato S., Ruol A. A survey of adverse events in 11,241 patients with chronic viral hepatitis treated with alfa interferon. J. Hepatol., 1996, 24 (1), 38–47.

15. Feagan B., Rochon J., Fedorak R. et al. Methotrexate for the treatment of Crohn's disease. N. Engl. J. Med., 1995, 332, 292–297.

16. Greenberg G., Feagan B., Martin F. et al. Oral budesonide as maintenance treatment for Crohn's disease: a placebo-controlled, dose-ranging study. Gastroenterology. 1996, 110 (1), 45–51.

17. Hanauer S. Inflammatory bowel disease. N. Engl. J. Med., 1996, 334 (13), 841–848.

18. Hanauer S., Schulman M. New therapeutic approaches. Gastroenterol. Clin. North Am., 1995, 24, 523–540.

19. Honkoop P., Mutimer D., Naoumov N. et al. Alpha-interferon and lamivudine combination therapy for alpha-interferon resistant chronic HBV infection. J. Hepatology, 1997, 26 (suppl. 1), 81.

20. Lai C., Ching C., Tung A. et al. Lamivudine is effective in suppressing hepatitis B virus DNA in Chinese hepatitis B surface antigen carriers: a placebo-controlled trial. Hepatology, 1997, 25, 241-244.

21. Laschner B., Hanauer S., Silverstein M. Testing nicotine gum for ulcerative colitis patients. Dig. Dis. Sci., 1990, 35, 827–832.

22. Liaw Y., Chien R., Sheen I. et al. A randomized, controlled, dose-ranging study of lamivudine in patients with chronic hepatitis B. Int. AGA/Singapore Gastroenterological Meeting, 1995.

23. Lofberg R., Rutgeers P., Malchow H. et al. Budesonide prolongs time to relapse in ileal and ileocaecal Crohn's disease. Placebocontrolled one year study. Gut, 1996, 39 (1), 82–86.

24. Malchow H., Ewe K., Brandes J. et al. European Cooperative Crohn's Disease study (ECCDS): results of drug treatment. Gastroenterology, 1984, 86, 249–266.

25. Management of hepatitis C. NIH Consens Statement Online, 1997, March 24–26.

26. Marshall J., Irvine E. Rectal aminosalicylate therapy for distal ulcerative colitis: a meta-analysis. Aliment. Pharmacol. Ther., 1995, 9 (3), 293–300.

27. Marshall J., Irvine E. Rectal corticosteroids versus alternative treatments in ulcerative colitis: a meta-analysis. Gut, 1997, 40 (6), 775–781.

28. Maxwell P., Mendall M., Kumar D. Irritable bowel syndrome. Lancet, 1997, 350, 1691–1695.

29. Mulder C., Tytgat G. Topical corticosteroids in inflammatory bowel diseases. Aliment. Pharmacol. Ther., 1993, 7, 125–130.

30. Nevens F., Tyrell D. et al. A six month dose-ranging study of the safety and efficacy of lamivudine in chronic hepatitis B. J. Hepatology, 1995, 23 (suppl. 1), 91.

31. Pearson D., May G., Fick G., Sutherland L. Azathioprine and 6-mercaptopurine in Crohn's disease: a meta-analysis. Ann. Intern. Med., 1995, 123, 132–142.

32. Pepperncorn M. Is there a role for antibiotics as primary therapy in Crohn's ileitis? J. Clin. Gastroenterol., 1993, 17, 235–237.

33. Prantera C., Zannoni F., Scribano M. et al.? An antibiotic regimen for the treatment of active Crohn's disease: a randomized, controlled clinical trial of metronidazole plus ciprofloxacin. Am. J. Gastroenterol., 1996, 91 (2), 328–332.

34. Pullan R., Rhodes J., Ganesh S. et al. Transdermal nicotine for active ulcerative colitis. N. Engl. J. Med., 1994, 330, 811–815.

35. Rutgeerts P., Lofberg R., Malchow H. et al. A comparison of budesonide with prednisolone for active Crohn's disease. N. Engl. J. Med., 1994, 331 (13), 842–845.

36. Sachar D. Maintenance therapy in ulcerative collitis and Crohn's disease. J. Clin. Gastroenterol., 1995, 20, 117–122.

37. Sandborn W. A critical review of cyclosporine therapy in inflammatory bowel disease. Inflammatory Bowel Dis., 1995, 1, 48–63.

38. Schalm S., Hansen B., Chemello L. et al. Ribavirin enhances the efficacy but not the adverse effects of interferon in chronic hepatitis C. Meta-analysis of individual patient data from European centers. J. Hepatol., 1997, 26 (5), 961–966.

39. Spencer C., McTavish D. Budesonide. A review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in inflammatory bowel disease. Drugs, 1995, 50 (5), 854–872.

40. Spirt M. Antibiotics in inflammatory bowel disease: new choices for an old disease. Am. J. Gastroenterol., 1994, 89, 974–978.

41. Stronkhorst A., Radema S., Yong S. et al. CD4 antibody treatment in patients with active Crohn's disease: a phase 1 dose finding study. Gut, 1997, 40 (3), 320–327.

42. Summers R., Switz D., Sessions J. et al. National Cooperative Crohn's Disease Study: results of drug treatment. Gastroenterology, 1979, 77, 847–869.

43. Tanikawa K. Anti-HBV activity of lamivudine in Japanese. IASL Biennial Scientific Meeting, Capetown, 1996, 66T.

44. Thomas G., Rhodes J., Mani V. et al. Transdermal nicotine as maintenance therapy for ulcerative colitis. N. Engl. J. Med., 1995, 332, 988–992.

45. Thompson W., Creed F., Drossman D. et al. Functional bowel disease and functional abdominal pain. Gastroenterology Int., 1992, 5, 75–91.

46. Tyrell D., Mitchell M., De Man R. et al. Phase II trial of lamivudine for chronic hepatitis B. Hepatology, 1993, 18 (4), part 2, 112A.