Tрематодозы печени: описторхоз, клонорхоз

URL

Представлен обзор отечественных и зарубежных работ по трематодозам печени: описторхозу и клонорхозу. Описторхоз и клонорхоз - паразитарные болезни человека и животных, заражение которыми присходит при употреблении в пищу инвазированной речной рыбы, обусловлено паразитированием трематод семейства Opisthorchiidae - Opisthorchis felineus, Opisthorchis viverrini и Clonorchis sinensis. Описторхозом и клонорхозои поражено около 17 млн человек, а риску заражения подвержено около 350 млн человек, проживающих в 13 странах и на территориях, расположенных в Европейском регионе, Юго-Восточной Азии и Западной части Тихого океана. Клинические проявления описторхоза и клонорхоза обусловлены паразитированием этих гельминтов в желчных протоках печени и поджелудочной железы. Отмечается связь описторхоза и клонорхоза с развитием холангиокарциномы и холелитиазом. Химиотераиия описторхоза и клонорхоза проводится празиквантелем.

Трематодами печени, относящимися к к семейству Opisthorchiidae (Opisthorchis felineus, Opisthorchis viverrini, Clonorchis sinensis),заражение которыми происходит при употреблении в пищу инвазированной рыбы, поражено около 17 млн человек, а риску заражения подвержено около 350 млн человек, проживающих в 13 странах. Эти инвазии оказывают существенное влияние на здоровье людей и экономику, так как они влияют на уровень заболеваемости и потерю трудоспособности. В последние годы повысилась частота заболеваний и улучшился эпидемиологический надзор за ними; одновременно с этим изменились эпидемиологические особенности инвазии под влиянием бедности, загрязнения внешней среды и роста численности населения. Вследствие этих факторов повысилась информированность населения о трематодозах печени и об их связи с желчнокаменной болезнью, холангиокарциномой и другими тяжелыми заболеваниями печени. Признание того факта, что данные инвазии представляют серьезную и постоянно возрастающую проблему здравоохранения эндемичных регионов, является в настоящее время стимулом для разработки и осуществления эффективной стратегии борьбы с этими заболеваниями [1] .

Для населения России негативный эффект описторхоза усугубляется его преимущественным распространением в северных, в том числе приполярных районах, зонах нового промышленного освоения и проживания народностей Севера, где отмечаются запаздывание социально-гигиенических мероприятий, относительно низкий уровень инфраструктуры здравоохранения, высокая детская смертность, распространены другие инфекционные заболевания, алкоголизм.

Эпидемиология, географическое распространение и жизненный цикл.

В России и на Украине описторхоз, возбудителем которого является Opisthorchis felineus, распространен преимущественно на территориях речных бассейнов Оби, Иртыша, Волги, Камы, Днепра. Имеются данные о наличии очагов низкой интенсивности на притоках Енисея, в бассейне Урала, Северной Двины [2]. Очаги клонорхоза (возбудитель C. sinensis) в России находятся в бассейне Амура В странах Восточно-Азиатского региона (КНР, Таиланд, Южная Корея, Лаос, Вьетнам и др. ) имеются очаги трематодозов печени, возбудителями которых являются O. viverrini и C. sinensis [1]. Точно определить истинный уровень пораженности населения трематодозами печени достаточно сложно, поскольку ранние стадии инвазии в большинстве случаев протекают без клинических проявлений, а в хронической стадии клиническая симптоматика неспецифична и ее обычно оценивают как следствие болезней, имеющих другую этиологию, если не проводится специальное клинико-паразитологическое обследование [3, 4, 5, 6, 7].

Трематоды печени ( или сосальщики, двуустки) - плоские гельминты, длиной 5 - 20 мм, шириной 1 - 4 мм. Яйца, выделяемые описторхисами и клонорхисами, мелкие, до 0,026 C 0,01 мм.

Описторхисы и клонорхисы паразитируют в желчных протоках печени и протоках поджелудочной железы человека, домашних животных ( кошки, собаки) и некоторых диких млекопитающих ( лисы, норки, ондатры и др. ). Яйца гельминтов с уже сформировавщимися личинками выделяются во внешнюю среду и дальнейшее развитие происходит в пресных водоемах последовательно в пресноводных моллюсках и затем в рыбах семейства карповых - плотва ( вобла, чебак ), язь, елец, красноперка, лещ, карась, линь и др.

 После употребления в пищу инвазированной рыбы метацеркарии эксцистируются в двенадцатиперстной кишке, через ампулу Фатерова соска мигрируют в общий желчный проток, внепеченочные желчные протоки и затем во внутрипеченочные желчные протоки, где они в течение 3 - 4 недель достигают половой зрелости и начинают откладывать яйца. У 20 - 40% лиц описторхисы также обнаруживаются в протоках поджелудочной железы и в желчном пузыре [2, 8, 9].

Эпидемиологические детерминанты описторхоза и клонорхоза, связанные с пищей и питанием. Распространение трематод семейства Opisthorchiidae и их промежуточных хозяев в окружающей среде значительно превышает масштабы заболеваемости людей этими инвазиями. Специфические этнические или традиционные особенности поведения , связанные с пищей и питанием, определяют характер распространения и уровень пораженности населения эндемичных очагов. При вывозе рыбы заражение возможно и за пределами очагов Употребление в пищу сырой или недостаточно термически обработанной рыбы обычно распространено среди населения в районах, расположенных вблизи водоемов. В частности на северо-востоке Таиланда в районах, расположенных вблизи реки Меконг на границе с Лаосом, где проживают этнические лаосцы, заражение O.viverrini обычно происходит при употреблении в пищу блюда "koi-pla", приготовляемого из сырого рыбного фарша, смешанного с чесноком, лимонным соком, рыбным соусом, перцем и рисом. Привычка сыроедения относительно широко распространена среди лаосцев, в то время как среди тайцев, камбоджийцев и китайцев, проживающих в этих же районах, блюда из сырой рыбы используют в пищу значительно реже. В Корее, Китае и Вьетнаме также относительно широко распространены блюда из сырой рыбы, что ведет к заражению клонорхозом. В частности в некоторых районах Кореи блюдо, состоящее из сырой рыбы, смешанной с острой пастой из бобов вместе с рисовой водкой считается полезной пищей, особенно для мужчин [7,8,9].

Обычаи употребления в пищу сырой рыбы существуют и среди населения некоторых районов России. Особенно широко сыроедение распространено среди коренных народов Севера, употребляющих рыбу в мороженом виде или слабосоленой, что определяет и крайне высокий уровень пораженности кореных жителей, достигающий в некоторых очагах 100% [4, 5, 6].

Пищевые традиции представляют собой часть глубоко укоренившейся культуры общества и поэтому с трудом поддаются изменениям. Нежелание менять эти обычаи, иногда связано с верой в то, что сырая пища повышает силу, потенцию и здоровье. Существенным фактором также является гедонистическая реакция - получение удовольствия от данной пищи. Поэтому значительно проще информировать население о мерах профилактики заражения трематодозами, чем изменить их «пищевое поведение». Вышеуказанные факторы в значительной степени препятствуют эффективной борьбе с описторхозом и клонорхозом.

В эндемичных очагах в России можно выделить еще два фактора, препятствующие эффективной борьбе с описторхозом:

• замораживание является наиболее дешевым и доступным методом консервирования рыбы на Севере;
• широкое распространение различных форм злоупотребления алкоголем, особенно среди коренного населения Севера связано с одновременным употреблением сырой рыбы, что снижает самоконтроль поведения, способствует анозогнозии и соответственно снижению мотивации к лечению и обследованию, что ведет к нарушению рекомендаций по профилактике заражения и таким образом определяет высокую частоту ре- и суперинвазий [10].

Патогенез; клиника.

Имеются некоторые отличия в биологии и эпидемиологии между описторхозом и клонорхозом, в то же время существенных различий в патогенезе, клинике и лечении не отмечается. В клиническом течении описторхоза и клонорхоза выделяют острую и хроническую стадии. У большинства больных клинические проявления в ранней стадии отсутствуют или отмечается лишь эозинофилия.

Ранняя стадия
субклиническая форма	острая стадия ® подострая стадия
( без клинических проявлений )	(с клиническими проявлениями )
с эозинофилией без эозинофилии

Острая стадия с клиническими проявлениями развивается обычно у лиц, приехавшихв очаг из неэндемичных по описторхоза районов. У местного населения болезнь имеет, как правило, первично-хроническое течение. В частности острый описторхоз практически не наблюдается у коренных народностей Севера (ханты, манси ), пораженность которых хроническим описторхозом в некоторых очагах достигает 100% [4].

Ранняя стадия. Основным является токсико-аллергический синдром, обусловленный воздействием метаболитов, выделяемых личинками гельминтов при их миграции и созревании. К настоящему времени не установлено связи между развитием острой стадии с клиническими проявлениями и количеством яиц трематод в фекалиях. В фекалиях больных с острой стадией как правило обнаруживается небольшое число яиц гельминтов. Ранняя стадия характеризуется отечностью, пролиферацией и десквамацией эпителия желчных протоков, его метаплазией с образованием бокаловидных клеток и мелких железоподобных образований, выделяющих в желчь большое количенство слизи [11].

Инкубационный период в среднем 2 - 3 недели. Клинические вариантиы течения ранней стадии разнообразны - от стертых форм до генерализованных аллергических реакций с множественными поражениями. Стертая форма ограничивается субфебрилитетом, незначительной эозинофилией при нормальном содержании лейкоцитов. Болезнь начинается внезапно. Основные клинические проявления в острой стадии - лихорадка и боли в правом подреберье. Лихорадка имеет постоянный, послабляющий или неправильный тип, держится 1 - 3 недели с максимумом до 39⁰ и выше. Эозинофилия 20 - 40%, иногда до 90% на фоне лейкоцитоза до 20 - 60 тыс. и умеренного ускорения СОЭ. Максимальных значений она обычно достигает ко 2 - 3-й неделе, затем постепенно снижается, но еще и к концу 3 - 4-го месяца число эозинофилов может превышать их исходное количество. Наиболее высокий лейкоцитоз наблюдается обычно к концу 2-й недели, затем он постепенно снижается.

В острой стадии может отмечаться билирубинемия, повышение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы. В ряде случаев отмечается поражение легких по типу астмоидного бронхита с мигрирующими инфильтратами.

Дифференциальную диагностику в острой стадии часто приходится проводить с вирусным гепатитом. Основными симптомами, отличающими описторхоз и клонорхоз от вирусного гепатита, являются: острое начало, обычно без продромального периода, длительная высокая лихорадка, короткий период относительно слабо выраженной желтухи, боли в правом подреберье и лейкемоидно- эозинофильная реакция [8, 12].

Хроническая стадия cвязана с жизнедеятельностью паразитов в желчных протоках печени и поджелудочной железы. Между органами дуоденохоледохопанкреатической зоны имеется тесная взаимосвязь. Поэтому, хотя гельминты локализуются лишь в протоках печени и иногда поджелудочной железы, характерным для трематодозов печени является патология и остальных органов этой зоны. Основным патологическим процессом являются хронический пролиферативный холангит и каналикулит поджелудочной железы, сопровождающийся различной степенью фиброза этих органов. В патогенезе диффузной холангиоэктазии и ретенционных каналикулоэктазов поджелудочной железы имеют значение гиперпластические и воспалительно-склеротические процессы в стенке ампулы большого дуоденального сосочка и в устье главного панкреатического протока. Характерным является также развитие стриктур термального отдела холедоха и пузырного протока [11, 13, 14].

В патогенезе этих инвазий имеет значение увеличение активности проколлаген пролил гидроксилазы в печени, что ведет к увеличению синтеза коллагена и соответственно к развитию фиброза, а также нарушению синтеза липидов и желчных кислот, что способствует развитию холелитиаза [15, 16].

Клинический спектр описторхоза и клонорхоза проявляется преимущественно симптомами хронического холецистита, дуоденита и панкреатита. Ведущими симптомами являются боли в верхней половине живота, преимущественно в правом подреберье, тошнота, плохая переносимость жирной пищи, сухость и горечь во рту и др. Часто при длительном течении развивается депрессия с тревожно-ипохондрическим синдромом, "гельминтофобия", "уход в болезнь".

В ряде случаев течение болезни может быть тяжелым с обструкцией желчных протоков, развитием желтухи, рецидивирующего холангита, абсцессов печени, острого панкреатита и желчного перитонита [13, 17].

Особо важной является роль описторхоза и клонорхоза в канцерогенезе. В многочисленных исследованиях показана связь описторхоза и клонорхоза с опухолями гепато-билиарной системы, и прежде всего с холангиокарциномой.

На территории России число заболеваний первичным раком печени наиболее высоко в Тюменской области, где также наиболее высок и уровень пораженности населения описторхозом. Имеются также наблюдения, свидетельствующие о возможном влиянии этих гельминтозов на развитие рака поджелудочной железы и пузырного протока. В настоящее время механизм канцерогенеза объясняют синергизмом действия трематод, вызывающих аденоматозные изменения в органах желчевыделительной системы, и экзогенных канцерогенов, в частности нитрозаминов, содержащихся в пищевых продуктах. Считается, что развитие холангикарциномы представляет собой многофакторный процесс, при котором паразиты играют роль стимуляторов злокачественного роста [1].

 

Рисунок 1. Яйца Opisthorchis felineus (х 400) в желчи на прозрачном поликарбонатном фильтре Nucleopore ( размер пор 8 мкм ). Стрелка указывает пору в фильтре. Желчь получена при дуоденальном зондировании больного.

Клинические проявления хронической стадии описторхоза и клонорхоза

• боли в эпигастральной области,
• боли в правом подреберье,
• непереносимость жирной пищи,
• снижение аппетита,
• тошнота,
• диспепсия,
• утомляемость

Осложнения

• нефункционирующий желчный пузырь,
• холецистит,
• холангит,
• абсцесс печени,
• камни желчного пузыря

Диагностика.

В основе патологии при трематодозах печени лежат изменения органов дуодено-холедохопанкреатической зоны и соответственно используются клинико-инструментальные методы, применяемые для обследования больных с гастроэнтерологическими заболеваниями. Наибольшее распространение имеют рентгенологические методы (холецистохолангиография), ультразвуковое исследование, компьютерная томография и др. По данным клинико-инструментального обследования, характерны снижение выделительной функции печени, дискинетические расстройства желчного пузыря, снижение его концентрационной функции, расширение желчных протоков [ 18, 19 ].

Клинические проявления описторхоза и клонорхоза характеризуются неспецифичностью и значительным полиморфизмом симптомов. Поэтому при диагностике необходимо также учитывать эпидемиологический анамнез, включающий географический и пищевой анамнез с учетом социально-этнической принадллежности больного.

Алгоритм диагностики трематодозов печени: описторхоза и клонорхоза

1. Клинические признаки, указывающие на возможную инвазию трематодами печени

• боли в животе
• диспепсия
• лихорадка
• гепатомегалия
• желтуха
• эозинофилия

2. Определение факторов риска

• географический анамнез: проживание или пребывание когда-либо в эндемичном очаге "повышенного внимания"
• пищевой анамнез: употребление в пищу необеззараженной рыбы карповых пород (мороженой,соленой, вяленой и др. )
• принадлежность к группе повышенного внимания: рыбаки, коренные народности Севера, в частности ханты, манси, ненцы, коми, нанайцы, нивхи и др.

3. Паразитологическое исследование

• копроовоскопия
• исследование дуоденального содержимого

4. Диагноз подтвержден

5. Лечение

Паразитологическое подтверждение диагноза становится возможным на 4-й неделе после заражения, когда в дуоденальном содержимом и в фекалях появляются яйца гельминтов, что подтверждается при копроовоскопии и исследовании дуоденального содержимого. Имеющиеся в настоящее время иммунологические методы диагностики описторхоза и клонорхоза недостаточно специфичны и чувствительны, и их иногда целесообразно использовать лишь как дополнение к паразитологическим методам. Паразитологическая диагностика, основанная на исследовании и выявлении яиц гельминтов в фекалиях и/или в дуоденальном содержимом является в настоящее время единственным средством подтверждения диагноза [1].

Методы диагностики трематодозов печени

• клинико - инструментальные
• эпидемиологические
• лабораторно-паразитологические:
  • исследование фекалий и дуоденального содержимого,
  • исследование рыбы
• иммунодиагностика

Лечение.

Лечение описторхоза и клонорхоза должно быть комплексным и наряду со специфическими препаратами включать патогенетическое лечение. В острой стадии при тяжелом течении проводится десенсибилизирующая и дезинтоксикационная терапия. Клиника хронической стадии обусловлена главным образом поражением органов дуоденохоледохопанкреатической зоны. и поэтому проводится комплексная терапия в соответствии с общими принципами лечения больных гастроэнтерологического профиля и используются средства, применяемые в гастроэнтерологии и гепатологии, в частности желчегонные средства, ферментные препараты, средства влияющие на тонус и моторику желудочно- кишечного тракта; диетотерапия.

В настоящее время единственным средством для специфической терапии описторхоза и клонорхоза является Празиквантел (производное изохинолина).

ПРАЗИКВАНТЕЛ ( Билтрицид® ). Благодаря кооперации двух крупнейших фирм («Мерк» и «Байер») создан высокоэффективный антигельминтик широкого спектра действия Билтрицид, действующий на большинство трематод и цестод. Эта работа была высоко оценена: фирмы «Байер» и «Мерк» за разработку Билтрицида получили премии Галена, присуждаемые за создание высокоэффективных лекарственных средств. В настоящее время Билтрицид широко применяется во всем мире. Ему уделяется серьезное внимание в современных монографиях и обзорах по антигельминтикам; имеется ряд обзоров, специально посвященных этому препарату [20, 21]. Билтрицид - противогельминтный препарат широкого спектра противотрематодного и противоцестодного действия. Механизм действия связан с повышением проницаемости клеточных мембран паразитов для ионов кальция, сокращением мускулатуры паразитов, переходящее в спастический паралич. Препарат быстро всасывается при приеме внутрь. Пик концентрации в плазме наблюдается через 1 - 2 час. Быстро метаболизируется. Выводится почками преимущественно (80%) в виде метаболитов в течение 4 суток, при этом 90% от введенной дозы выводится в первые 24 часа. В небольших количествах поступает в материнское молоко. У пациентов с нарушениями функции почек возможно замедление выведения препарата из организма. У Билтрицида не выявлено канцерогенных, мутагенных и эмбриотоксических свойств. Билтрицид не обладает гемолитическими свойствами и при лечении лиц с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и гемоглобинопатиями не вызывает гемолиза эритроцитов, что позволяет использовать препарат в очагах гельминтозов среди населения которых распространены эти наследственные патологии. В глобальном масштабе наиболее важно, что Билтрицид высокоэффективен практически против всех плоских гельминтов [22]. Лечение описторхоза и клонорхоза проводят Билтрицидом в суточной дозе 40 - 75 мг на 1 кг массы тела, назначаемой в 2 - 3 приема. Контроль эффективности химиотерапии проводят путем копроовоскопии и /или исследования дуоденального содержимого через 3 - 6 мес после лечения. Эффективность Билтрицида и схемы химиотерапии трематодозов печени: описторхоза и клонорхоза Инвазия Разовая доза, мг/кг Число доз Курсовая доза, мг/кг Эффективность, % Opisthorchis felineus, 20 2 40 80-100 Opisthorchis viverrini 20 3 60 Clonorchis sinensis 25 3 75 Билтрицид не следует назначать при цистицеркозе глаз, так как при гибели гельминта возможно развитие слепоты. Побочные реакции боле вероятны и/или носят более выраженный характер у больных с интенсивной инвазией. При лечении больных с острой стадией гельминтозов возможны реакции, которые связаны с аллергизирующим действием продуктов распада паразитов, что в ряде случаев требует дополнительного назначения стероидных гормонов [1, 22, 23]. Меры предосторожности. Хотя опыты на животных не дали никаких указаний о повреждающем действии Билтрицида на беременных или плод, в соответствии с общими правилами применения лекарственных средств, Билтрицид не следует назначать в первые три месяца беременности. Билтрицид можно назначать кормящим грудью матерям, но в дни лечения и в течение последующих 48 часов после окончания лечения следует отказаться от грудного вскармливания. В связи с возможным появлением головокружения в день лечения и на следующий день после приема Билтрицида не разрешается управлять автомобилем или обслуживать машины и механизмы. Пациентам, деятельность которых связана с необходимостью быстрой концентрации внимания и высокой реакционной способностью следует соблюдать осторожность при применении Билтрицида. Билтрицид не рекомендуется применять у детей до 2 лет. Побочные реакции боле вероятны и/или носят более выраженный характер у больных с интенсивной инвазией. При лечении больных с острой стадией гельминтозов возможны реакции, которые связаны с аллергизирующим действием продуктов распада паразитов, что может потребовать назначения стероидных гормонов. Побочное действие. Головная боль, головокружение, слабость, повышение температуры, крапивница. Как правило побочные реакции слабо выражены и не требуют специального лечения. Взаимодействие с другими медикаментами. При одновременном применении Билтрицида и дексаметазона возможно уменьшение концентрации Билтрицида в плазме крови. Высокая эффективность, относительно хорошая переносимость, простота назначения позволяют проводить массовое лечение этим препаратом в полевых условиях эндемичных очагов. Вмессте с тем, анализ результатов полевых испытаний показывает недостаточную эффективность одной химиотерапии, не подкрепленной санитарно-профилактическими мероприятиями, что обусловлено продолжающимся реинвазированием населения очагов [24, 25].

 

Профилактика.

Основой личной профилактики описторхоза и клонорхоза является исключение из пищи необеззараженной рыбы. Обеззараживание достигается термической обработкой, замораживанием, копчением, солением в соответствии с разработанными рекомендациями [1, 26].

---

Некоторые методы обработки рыбы, при которых происходит обеззараживание рыбы от метацеркариев O. felineus

• замораживание: время замораживания - 7 часов при температуре в теле рыбы - 40⁰С; 32 часа при - 28⁰ С.
• соление ( NaCl ) - посол в растворе соли с плотностью тузлука с первого дня посола 1,20 при +2⁰С. Продолжительность посола от 10 до 40 суток в зависимости от веса рыбы.
• нагревание ( варка ): не менее 20 минут с момента закипания

Консервирование, проведенное в соответствии с Codex Alimentarius, также обеспечивает безопасность продукта в аспекте его зараженности метацеркариями трематод, передаваемых с пищей. Что касается чувствительности метацеркариев к обработке в микроволновой печи, то этот вопрос нуждается в дальнейшем изучении [ 1 ]. Опыт борьбы с описторхозом и клонорхозом в России и других странах показывает, что хотя и имеются существенные успехи в борьбе с этими инвазиями, в связи с тем что описторхоз и клонорхоз являются зооантропонозами ликвидация инвазии или прерывание эпидцепи в настоящее время невозможны.

Основные положения, характеризующие проблему трематодозов печени (описторхоза и клонорхоза ) в настоящее время:

• несмотря на то, что предотвратить заражение описторхозом и клонорхозом возможно, эти инвазии остаются широко распространенными в некоторых регионах России и странах Дальнего Востока и Юго-Восточной Азии;
• клинические проявления описторхоза и клонорхоза варьируют от бессимптомной инвазии до тяжелого заболевания, обусловленного развитием гнойного холангита, абсцессов печени, холецистита, панкреатита, камней желчного пузыря и холангиокарциномы;
• эффективность химиотерапии зависит от раннего начала лечения и следовательно ранняя диагностика имеет существенное значение в прогнозе болезни;
• празиквантел является препаратом выбора при химиотерапии описторхоза и клонорхоза;
• рекомендуется два вида тераии: этиотропная с использованием празиквантеля и назначение препаратов различных груп для нормализации патологических изменений, обусловленных патологией органов желчевыделения

Некоторые приоритетные задачи в области изучения трематодозов печени:

• выявление случаев холангиокарциномы среди населения эндемичных очагов для получения информации о ее распространении в различных очагах и среди различных социально-этнических груп;
• оценка роли сопутствующих инфекций, в частности гепатита В и С, а также влияние микотоксинов, нитрозаминов и других экзогенных канцерогенов в развитии холангиокарциномы у лиц с описторхозом и клонорхозом;
• разработка стратегии массовой химиотерапии в очагах, где передача инвазии не может быть прервана;
• изучение обычаев («пищевого поведения») жителей эндемичных очагов с целью разработки новых, привлекательных для коренного населения ( в частности народов Севера в России )методов и средств, способствующих соблюдении ими мер по профилактике заражения и способствующих их мотивации к лечению
• разработка новых методов лабораторной и клинико-инструментальной диагностики, приемлемой для работы в полевых условиях и достаточно чувствительных для выявления инвазии с низкой интенсивностью

Литература

1. Control of foodborne trematode infections. WHO Techn Rep Ser,1995, N 849.
2. Описторхоз. Теория и практика ( под ред. В.П.Сергиева, С.А.Беэра ). М .,1989.
3. Upatham ES., Viyanant V., Kurathong S., Rojborwonwitaya J., Brockelman WY., Ardsungnoen S., Lee P., Vajrasthira S. Relationship between prevalence and intensity of Opisthorchis viverrini infection and clinical symptoms and signs in a rural community in northeast Thailand. Bull Wld Hlth Org 1984; 62: 451 - 61.
4. Бронштейн А.М. Заболеваемость описторхозом и дифиллоботриозом коренного населения поселка Кышик Ханты-Мансийского автономного округа. Мед. паразитол. - 1986. - № 3. - С. 44 - 8.
5. Бронштейн А.М., Учуаткин Е.А., Романенко Н.А., Канцан С.Н., Веретенникова Н.Л., Сабгайда Т.П. Комплексная оценка очага описторхоза в Коми-Пермяцком автономном округе. Мед. паразитол. - 1989. - № 4. - С. 66 -72
6. Бронштейн А.М., Золотухин В.А., Гицу Г.А., Сабгайда Т.П., Парфенов С.Б. Клинико-эпидемиологическая характеристика очагов описторхоза в Ямало-Ненецком автономном округе и результаты лечения празиквантелем. Мед. паразитол. - 1991. - № 5. - С. 12 - 6.
7. Киэу Тунг Лам, Бронштейн А.М., Сабгайда Т.П. Клонорхоз в СРВ. Клинико - паразитологическое обследование и опыт лечения празиквантелем. Мед. паразитол. -1992. - № 4. - С. 7 - 11.
8. Rim HJ. The current pathobiology and chemotherapy of clonorchiasis. Korean J Parasitology 1986; 24 ( Supplement ): 1 - 141.
9. Chen M., Lu Y., Hua X., Mott K.E. Progress in assessment of morbidity due to Clonorchis sinensis infection: a review of recent literature. Trop Dis Bul 1994; 91: 7 - 65.
10. Бронштейн А.М., Лукомская М. И. Описторхоз и алкоголизм: клинико-эпидемиологическое и социально-психологическое исследование. Мед. паразитол. - 1990. - № 1. - С. 44 - 46.
11. Hou PC. The pathology of Clonorchis sinensis infestation of the liver. J Path Bact 1955; 70:53 - 64.
12. Мельников В.И., Скареднов Н.И. Клиника острого описторхоза у пришлого населения Обского Севера. Мед. паразитол. - 1979. - № 5. - С. 12 - 16.
13. Harinasuta T., Riganti M., Bunnag D. Opisthorchis viverrini infection: pathogenesis and clinical features. Arzneim. - Forsch. / Drug Res. 1984; 34: 1167 - 69.
14. Зубов Н.А., Зубков В.Г. Гиперпластические изменения большого дуоденального сосочка при описторхозе человека. Архив патологии. - 1983. - №. 1. -С. 34 - 38.
15. Hutadilok V., Thamavit W., Upatham ES., Ruenwongsa P. Liver procollagen prolyl hydroxylase in Opisthorchis viverrini infected hamsters after praziquantel administration. Mol. Biochem. Parasitol. 1983; 9: 289 - 94.
16. Changbumrung S., Patasaran S., Hongtong K., Migasena P., Vutikes S. Lipid composition of serum lipoprotein in opisthorchiasis. Ann Trop Med Paras 1988; 82: 263 - 69.
17. Pungpak S., Bunnag D., Riganti M., Harinasuta T. Clinical features in severe opisthorchiasis viverrini. Southeast Asian J Trop Med Pub Hlth 1985; 16: 405 - 9.
18. Pungpak S., Sornmani S., Suntharasamai P., Vivatanasesth P. Ultrasonographic study of the biliary system in opisthorchiasis patients after treatment with praziquantel. Southeast Asian J Trop Med Pub Hlth 1989; 20: 157 - 62.
19. Бронштейн А.М., Миронов С.П., Силаев А.В., Пантелеева Е.Я. Радионуклидная и сонографическая диагностика поражения гепато-билиарной системы при описторхозе. Мед. паразитол. - 1989. - № 5. - С. 13 - 17.
20. Andrews P., Thomas H., Pohlke R., Seubert J. Praziquantel. Med Res Rev 1983; 3: 147 - 200.
21. Бронштейн А.М. Празиквантель и другие современные препараты и методы химиотерапии трематодозов печени человека ( описторхоз, клонорхоз ). Мед. паразитол. - 1984. - № 2. - С. 51 - 56.
22. WHO Model Prescribing Information ( 2nd edition). Wld Hlth Org. Geneva 1995.
23. Бронштейн А.М., Мельникова Л.И., Фирсова Р.А., Легоньков Ю.А. Анализ результатов клинических испытаний аналогов празиквантеля при кишечных цестодозах и трематодозах. Сообщение 2. Лечение трематодозов печени (описторхоз и фасциолез ) и шистосомозов. Мед. паразитол. 1993. - № 2. - С. 16 -7.
24. Sornmani S., Vivatanasesth P., Impand P., Phatihatakorn W., Sitabutra P. Infection and re-infection rates of opisthorchiasis in the Water Resource Development Area of Nam Pong Project, Khom Kaen Province, northeast Thailand. Ann Trop Med Parasit 1984; 78: 649 - 56.
25. Завойкин В.Д., Зеля О.П., Бронштейн А.М., Сокерина О.А., Фирсова Р.А., Герасимов И.В., Михайлов М.М. Опыт оздоровления очагов описторхоза в Западной Сибири. В матер. 1 научн.-практ конф. "Здоровье населения и пути его улучшения". М., 1994. - С.172.
26. Профилактика паразитарных болезней на территории Российской Федерации: Санитарные правила и нормы. М., Минздрав России, 1997. - С. 50 - 82.