Вспышка полиомиелита в невакцинированном сообществе в Нидерландах, 1992 - 1993 гг.

P.M. Ootvogel, J.K. van Wijngaarden, H.G.A.M. van der Avoort, M.N. Mulders, M.A.E. Conyn-van Spaendonck, H.C. Rьmke, G. Van Steenis,A.M. van Loon

Laboratory of Virology and WHO-Coolaborating Centre for Reference and Research on Poliomyelitis (P.M. Oostvogel MD, H.G.A.M. van der Avoort PhD, M.N. Mulders MSc, A.M. van Loon PhD), Department of Infectious Diseases Epidemiology (MA.E. Conyn-van Spaendonck MD), Laboratory for Clinical Vaccine Research (H.C. RAmke MD), and Laboratory for Control of Biological Products (G.van Steenis DVM), National Institute for Public Health and Enviromental Protection (RIVM), P.O. Box 1, 3720 BA Bilthoven, Netherlands, and Medical Inspectorate of Health, Rijswijk, Netherlands (J.K. van Wijngaarden MD).
 Dr. A.M. van Loon.

URL

Введение

Вакцинация против полиомиелита была введена в Нидерландах в 1957 г. для людей, родившихся в 1945 г. и позже. Инактивированная полиовакцина (ИПВ) использовалась с самого начала и в настоящее время предлагается всем детям в возрасте 3, 4, 5 и 11 мес, а затем в 4 года и в 9 лет. Вакцинация не является принудительной. В течение многих лет уровень охвата вакцинацией детей в возрасте 1 года в целом составлял около 97% [1, 2]. Распространенность полиомиелита существенно снизилась со времени введения вакцинации [1, 3]. Однако локальные вспышки наблюдались в 60'е годы и в начале 70-х, а в 1978 г. отмечалась большая вспышка инфекции полиовируса типа 1, охватившая 110 человек в нескольких провинциях [ 1, 4 ].
    Вспышки ограничивались людьми, принадлежащими к ортодоксальной реформатской церкви, отказавшимися от вакцинации [3, 4] по религиозным мотивам. Обычно они живут большими семьями и образуют тесно сплоченное сообщество со множеством интенсивных контактов. Они имеют собственные церкви и школы и живут обособленными группами с северо-востока до юго-запада страны [1, 3, 4]. Из-за отказа от вакцинации в этих группах постоянно возрастает число восприимчивых людей, относящихся к группе риска инфицирования полиовирусом. Накопление восприимчивого пула приводило к вспышкам заболевания в прошлом, несмотря на то, что уровень охвата вакцинацией населения в целом составлял 95% [1, 3, 4]. В общем вспышки полиомиелита происходили в районах, где уровень охвата вакцинацией составлял менее 70% [2, 3]. Последняя вспышка заболевания наблюдалась в 1978 г., и с тех пор было зафиксировано только 3 (импортированных) случая полиомиелита [5].
Таблица 1. Диагностические обследование первого заболевшего и контактировавших с ним членов семьи через 3 дня после выявления.

    Вспышка 17 сентября 1992 г. 14-летний мальчик из деревни Стрифкерк поступил в больницу с острым периферическим параличом конечностей без потери чувствительности, которому предшествовали классические продромальные симптомы полиомиелита. По религиозным соображениям он не был вакцинирован в рамках обычной национальной программы иммунизации. Больной получил 1 дозу моновалентной оральной поливакцины (ОПВ) типа 1 во время вспышки полиомиелита 1978 г. (в возрасте 2 мес). Клинический диагноз полиомиелита был немедленно сообщен в руководящие органы национальной системы здравоохранения и было начато диагностическое обследование. На следующий день были взяты глоточные мазки, пробы цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и сыворотки крови. Поскольку пробы фекалий не могли быть получены немедленно, был выполнен ректальный мазок. У членов семьи также были взяты пробы сыворотки и кала. Диагностическое исследование включало изоляцию вируса и определение нейтрализующих антител и полиовирусных типоспецифичных lgM-антител [6]. 20 сентября было установлено, что в сыворотке и ЦСЖ указанного пациента и его младших сиблингов присутствуют lgM-антитела, специфические для полиовируса типа 3 (табл. 1).

    Вирусные культуры больного (глоточный мазок, анальный мазок, ЦСЖ, взятая 18 сентября) оставались негативными, однако культуры, полученные от младших сиблингов, стали позитивными на следующий день и содержали полиовирус типа 3. На основании определения последовательности с помощью иммуноферментного анализа (ИФА), использующего перекрестно-абсорбируемые типоспецифические антитела [7, 8], был охарактеризован как дикий полиовирус типа 3. Тест полимеразной цепной реакции, специфичный в отношении вакцинного вируса типа 3, дал отрицательный результат, что согласуется с дикой природой изолята [9].

   Когда было получено лабораторное подтверждение диагноза полиомиелита, возникло предположение о том, что началась вспышка заболевания и можно ожидать появления новых случаев. Контрольные меры были приняты немедленно. Начиная с 22 сентября вакцинация трехвалентной ОПВ была предложена в обширном регионе вокруг деревни, где жил заболевший, и школы, в которой он учился, людям, которые не бьыи вакцинированы; вакцинированным более 15 лет назад была предложена вакцинация ИПВ.

   Быстро растущая потребность в вакцинации создала дополнительную нагрузку для региональной службы здравоохранения. Чтобы дать возможность администрации сконцентрировать внимание на группах повышенного риска, предложение вакцинации ограничили людьми, находившимися в контакте с заболевшими, теми, кто не был вакцинирован ранее по религиозным соображениям, и детьми моложе 13 лет, которые были не полностью иммунизированы или не иммунизированы совсем.

   Через неделю после того, как поступило сообщение о первом случае, был выявлен второй пациент 23 лет с симптомами паралитического полиомиелита. Позитивная реакция на lgM, специфичные для полиовируса типа 3, подтвердила диагноз в течение 24 ч. Несколько дней спустя из фекальных проб был изолирован дикий полиовирус типа 3. После этого число новых случаев заболевания быстро возрастало. Ход вспышки показан на рис. 1 (в сравнении со вспышкой 1978 г.).
   Как и в 1978 г., вспышка продолжалась около 6 мес.
   Всего было зарегистрировано 68 больных полиомиелитом, последний случай датирован 19 февраля 1993 г. В ходе ретроспективного анализа (декабрь 1993 г.) клинических и лабораторных записей выяснилось, что на самом деле был 71 случай заболевания. Дикий полиовирус типа 3 был изолирован из образцов кала и глоточных мазков 63 (70%) из 70 пациентов, от которых был получен подходящий для исследования материал. Позитивный результат в ИФА на lgM-антитела, специфичные для полиовируса ти па 3, был получен у 64 (91%) из 70 обследованных пациентов. Согласно сообщениям, у 59 больных развился паралич, из них 7 потребовалась механическая вентиляция легких и у 3 наблюдался бульбарный паралич. У 12 (17%) больных имели место симптомы менингита. 2 пациента умерли: мальчик, возраст которого на момент выявления составлял 10 дней, и мужчина 61 года. Ни один из пациентов не был вакцинирован. Все пациенты, за исключением мужчины 61 года, принадлежали к группам, отказавшимся от вакцинации по религиозным соображениям.
Таблица 2. Результаты исследований в пяти начальных и двух средних школах, проведенные в связи со вспышкой.

   Возраст пациентов составлял от 10 дней до 61 года (медианное значение 18 лет, рис. 2). На рис. 3 представлено сравнительное возрастное распределение во время вспышки 1992 - 1993 гг. и вспышек 1956, 1971 и 1978 гг., которые все были вызваны полиовирусом типа 1. Медианный возраст пациентов во время вспышки 1992 - 1993 гг. был выше, чем во время предыдущих (18 лет против 0 - 4 года). 4 пациента, заболевшие во время вспышки 1992 - 1993 гг., были моложе 1 мес; они родились от матерей, утративших естественный или индуцированный вакцинацией иммунитет. 42 (59%) пациента были мужского пола, 29 (41%) - женского. Географическое распределение случаев сильно схоже с таковым, наблюдавшимся во время вспышки 1978 г. (рис. 4) [1, 3].

Исследования

Защита против эпидемического вируса
Чтобы выяснить, обеспечивают ли индуцированные вакциной нейтрализующие антитела защиту против эпидемического вируса, мы сравнили титры нейтрализующих антител к вакцинному штамму (PV3/Saukett) и эпидемическому штамму (PV3 16260/NET 92) в сыворотке 214 9-летних детей, которые получили последнюю дозу вакцины в возрасте 4 лет. Сыворотку брали непосредственно перед введением шестой дозы ИПВ. Почти у всех детей сыворотка успешно нейтрализовала оба вируса (Spearman; r= 0,81;р< 0,001).

Циркуляция вируса

Школы. В течение 10 дней после регистрации первого пациента пробы кала и сыворотки, а также глоточные мазки были взяты у детей, посещающих две начальные школы (Стрифкерк) и среднюю школу (Горинхем, 20 км от Стрифкерка) в районе проживания первого заболевшего, и у детей из трех начальных школ в Нанспите, деревне, удаленной от Стрифкерка примерно на 100 км. Признаки недавней инфекции полиовируса типа 3 были обнаружены у 32,9% учеников начальной школы при ортодоксальной реформатской церкви, посещавшейся младшими сиблингами указанного пациента, тогда как в государственной школе, расположенной в той же деревне, этот показатель составил 4,9%. Признаки инфекции были обнаружены у 4,1% учеников средней школы при ортодоксальной реформатской церкви в Горинхеме. Подобным же образом признаки инфекции полиовируса типа 3 были обнаружены у 3,1% учеников начальной школы при ортодоксальной реформатской церкви в Нанспите, что свидетельствует о циркуляции вируса в сообществах .риска на ранней стадии вспышки. Ни один из 78 детей, посещавших государственную начальную школу в Нанспите, не был позитивен в отношении инфекции полиовируса типа 3. Первые больные полиомиелитом в Нанспите были выявлены на 4-й неделе вспышки, приблизительно через 2 нед после обследования в школах.
   Сточные воды. Исследования были проведены в течение первых 4 нед и в период с 13-й по 25-ю неделю вспышки. 153 образца сточных вод были собраны в первые 4 нед более чем из 100 участков в области проживания сообществ риска. 14 (9%) образцов из 13 разных муниципальных округов содержали дикий полиовирус типа 3. В большинстве этих муниципальных округов больные полиомиелитом были выявлены только несколько недель спустя. Дикий полиовирус типа 3 был также обнаружен в пробе речной воды, взятой 10 километрами по течению выше Стрифкерка за 3 нед (29 августа) до того, как у первого пациента развились симптомы полиомиелита. Проба, взятая в том же месте ранее ( 12 августа), была отрицательной. В период с 13-й по 25-ю неделю было получено 180 образцов сточных вод из 10 районов, принадлежащих к области проживания сообществ риска, 10 районов, граничащих с ней, и 10 удаленных районов. Дикий полиовирус типа 3 был изолирован из 8 проб, собранных в 5 разных муниципальных округах. Все они принадлежали к области проживания сообществ риска. Вакцинные вирусы были изолированы 17 раз, причем ни разу из образцов, взятых вне области проживания сообществ риска.
   Вирусологические диагностические лаборатории. Мы разослали вопросники во все 15 вирусологических диагностических лабораторий Нидерландов для того, чтобы выяснить, не был ли когда-либо в процессе обычного исследования кала или глоточных мазков изолирован полиовирус. Больные полиомиелитом, лица, контактировавшие с ними, и другие члены сообществ были исключены. 12 лабораторий ответили.
   В период с 1 сентября по 14 декабря полиовирус был изолирован только из 1 из 2775 образцов кала и 1771 глоточного мазка, это был вакцинопроизводный полиовирус типа 3, выделенный от ребенка, выходца из Бразилии.
    Популяционный контроль. Чтобы выявить возможную циркуляцию полиовируса более точно, был проведен популяционный контроль в декабре 1992 г. (12-я неделя вспышки) среди двух возрастных групп в районах, находящихся в ведении четырех региональных управлений здравоохранения, причем три района входили в область проживания сообществ риска (Гез, Роттердам, Тиль), а один - нет (Ис Хертогенбош). Произвольно выбранные (из данных переписи населения) группы из 2400 детей в возрасте 5 14 лет и 3000 взрослых в возрасте 40 - 64 лет были по почте приглашены к участию в исследовании. Заполненные вопросники и пробы кала были получены от 3182 (58,9%) человек. Дикий полиовирус типа 3 был изолирован из 8 образцов. Все эти дети в возрасте от 5 до 13 лет проживали в той же области, что и сообщества риска. Ни у одного из них не было клинических симптомов полиомиелита. Все они принадлежали к религиозным сообществам и 7 из них не были вакцинированы по религиозным соображениям. Были также изолированы 26 вакциноподобных вирусов (3 - типа 1,16- типа 2 и 7- типа 3), причем все, за исключением одного, от людей, живущих в области проживания сообществ риска.
   Природа вируса. Частичный анализ геномной последовательности региона соединения VP1/2A четырех штаммов диких полиовирусов, изолированных в начале вспышки, был выполнен с целью выяснения природы вируса, вызвавшего вспышку [10]. Нуклео тидная последовательность этих четырех нидерландских штаммов была идентичной. Последовательность сравнивали с таковой 16 полиовирусов типа 3, изолированных недавно (рис. 6). Высокая степень сходства последовательностей (96,7%) была выявлена при сопоставлении со штаммом, изолированным в Индии в 1992 г. (PV3 8670/ IND 92).

Обсуждение

     После 14 лет отсутствия эндемичных случаев в Нидерландах произошла вспышка полиомиелита, вызванная диким штаммом вируса. Как и в случаях предыдущих вспышек (с 1968 г.), все заболевшие, кроме 1, принадлежали к группам приверженцев ортодоксальной реформатской церкви, практикующим отказ от вакцинации по религиозным соображениям. Ни один из заболевших во время данной вспышки не был вакцинирован. То же самое верно в отношении 174 больных полиомиелитом, зарегистрированных с 1968 г. Эти находки показывают, насколько эффективную защиту против полиомиелита обеспечивает вакцинация, включающая введение 6 доз ИПВ в течение первых 10 лет жизни. Вакцинация не только защищает реципиентов, но и, благодаря наследственному иммунитету, защищает большинство невакцинированных из числа общего населения.

   Число людей, принадлежащих к ортодоксальным реформатским церквам, и число тех, кто действительно отказывается от вакцинации, не известны. В 1978 г.  было установлено, что около 540 000 человек принадлежат к этим церквам и что около 65 000 человек моложе 27 лет восприимчивы к инфекции полиовируса типа 1 [1, 4]. Число людей, восприимчивых к полиовирусу типа 3,в 1992 г. установить не удалось.
   После выявления первого больного вакцинация была предложена большой части населения, проживающего в обширной области вокруг его местожительства, по нескольким причинам. Вспышка была, скорее всего, вызвана полиовирусом типа 3, а не типа 1, как во время вспышек 60-х и 70-х годов. Несмотря на высокий уровень охвата вакцинацией, в 1984 г. в Финляндии наблюдалась вспышка полиомиелита, вызванного вирусом типа 3. Возможно, это было обусловлено сочетанием адекватного образования нейтрализующих антител в ответ на вакцинацию с циркуляцией антигенно измененного полиовируса [ 11 ]. Вакцины ИПВ могут играть определенную роль в циркуляции эпидемических вирусов из-за предположительно неполного иммунитета мукозы после вакцинации ИПВ. Такая циркуляция вируса может представлять опасность для людей, у которых отсутствует естественный или вакциноиндуцированный иммунитет против полиомиелита. Утрата обнаруживаемых нейтрализующих антител к полиовирусу типа 3 наблюдалась у значительной части населения, родившегося в период с 1930 по 1950 г. [5].

    Поскольку общественная потребность в вакцинации превышала возможности системы здравоохранения, эта политика была прекращена. Вакцинация предлагалась более избирательно подгруппам с наивысшим риском. Как и во время предыдущих вспышек в Нидерландах [1, 3, 4], предварительный анализ показал, что менее 25% невакцинированного населения в сообществах риска проходят вакцинацию [12]. Точные данные о том, сколько людей соглашается пройти вакцинацию, отсутствуют, поэтому эффективность контрольных мероприятий остается неясной.
   Возрастное распределение случаев заболевания разительно отличается от того, которое наблюдалось до введения вакцинации, и может определенным образом характеризовать ситуацию в странах с высоким уровнем охвата иммунизацией и отсутствием местных случаев заболевания или циркуляции вируса в течение многих лет. Эти находки свидетельствуют о том, что контроль полиомиелита в странах, где выполнение программы глобальной ликвидации полиомиелита [13] идет успешно, должен охватывать и более старшие возрастные группы. В отличие от предыдущих вспышек [II, 14] полиомиелит был быстро диагностирован у первого больного и лабораторные исследования и контрольные мероприятия были проведены немедленно. Диагноз инфекции полиовируса типа 3 был подтвержден в течение 3 дней после выявления, дикая природа вируса была установлена через 5 дней, а частичный геномный анамнез выполнен в течение 7 дней. Анализ на типоспецифические lgM-антитела к полиовирусу [6] был впервые выполнен при вспышке полиомиелита. Около 9% пациентов были позитивными в анализе на lgM. Результаты анализа были доступны через 24 ч, и он оказался менее трудоемким, чем изоляция вируса; он также позволял осуществлять лабораторную диагностику у пациентов, у которых изоляция давала отрицательный результат. Более того, этот метод оказался подходящим для ранних, широкомасштабных эпидемиологических исследований. Циркуляция вируса была обнаружена в Нанспите гораздо раньше, чем в этом районе появились первые больные. Обнаружение того, что циркуляция вируса уже распространилась в местности, откуда поступает сообщение о подозрительном случае, имеет важное значение для проведения контрольных мероприятий. Анализ проб сточных вод и речной воды может служить сигнализатором и использоваться для мониторирования циркуляции вируса. Однако такие исследования выполняются медленно и требуют больших затрат труда.
   Во время финской вспышки 1984 г. имела место экстенсивная циркуляция эпидемического вируса, поскольку уровень нейтрализующих антител к полиовирусу типа 3 у населения был низким, а вирус - антигенно аберрантным [11]. Напротив, наши исследования не выявили никаких признаков распространенной циркуляции эпидемического вируса, возможно, потому, что посредством рутинной вакцинации у на селения был индуцирован наследственный иммунитет, а социальные контакты между сообществом риска и общим населением были ограниченными. Более 70% людей, вакцинированных в рамках национальной программы иммунизации, имеют антитела к полиовирусу типа 3. Более того, эти антитела нейтрализуют эпидемический вирус столь же эффективно, как и вирус вакцины. Предыдущие исследования [5] показали, что у 20 - 25% людей, родившихся в период с 1930 по 1950 г., не обнаруживается антител к полиовирусу типа 3. Возможно, что отсутствие случаев заболевания в этой возрастной группе за пределами сообществ риска является следствием иммунологической памяти этих людей. Однако мы считаем такую возможность маловероятной, поскольку мы не обнаружили экскреции вируса в данной группе в ходе исследований.
    Частичный анализ геномной последовательности [ 10] показал тесную гомологичность со штаммом полиовируса типа 3, изолированным в Индии в 1992 г.
   Непосредственная эпидемиологическая связь маловероятна, поскольку различия достаточно велики (3,3%), однако имеется мало сомнений в том, что вирус пришел из Индии, как и штаммы, вызвавшие вспышки 198 г. в Омане [15] и 1991 г. в Иордании (неопубликованная работа). Как и в 1978 г. [16, 17], нидерландский эпидемический вирус был передан группам той же ортодоксальной религиозной деноминации в Канаде. Анализ последовательности показал 100% гомологичность [18], что свидетельствует об эффективной передаче полиовируса в пределах восприимчивых групп, имеющих тесные социальные контакты. Эта вспышка произошла из-за отказа от вакцинации, а не из-за недостаточной защиты, индуцируемой вакцинацией, как это было описано в других странах в случае использования ИПВ [ 11 ] или ОПВ [15, 19-22] в рамках обычной программы иммунизации. Из-за провала вакцинации в замкнутых группах внутри общего населения высок риск вспышек полиомиелита, даже при очень большом проценте охвата вакцинацией населением в целом. Вспышки среди групп, отказывающихся от вакцинации, наблюдаются как при использовании ИПВ, так и при введении ОПВ, и это будет продолжаться до тех пор, пока охват иммунизацией не улучшится [1, 3, 4, 1618,21,22].
    Защита людей, отказывающихся от вакцинации по религиозным соображениям, и других невакцинированных групп, представляет большую проблему.
   Попытки убедить этих людей н отказываться от вакцинации имели в Нидерландах очень мало успеха [1,3,12]. Принудительная вакцинация не представляется решением проблемы. Возможность непрямого улучшения защиты таких сообществ посредством введения ОПВ в рутинную программу иммунизации весьма сомнительна по ряду научных, этических и практических соображений.
   Уничтожение причинного агента, что планирует осуществить ВОЗ к 2000 г. [13], возможно, является единственным решением.

Литература:

   1. Bijkerk H. Sureillance and control of poliomyelitis in the Netherlands. Rev Infect Dis 1984;6:S451-56.
    2. Verbrugge HP. The national immunization program of the Netherlands. Pediatrics 1990;86:S1060-63.
    3. Bijkerk H. Poliomyelitis in the Netherlands. Dev Biol Stand 1981:47:233-40.
    4. Schaap GJP, Bijkerk H, Coutinhj RA, Kapsenberg JG, van Wezel AL. The spread of wild poliovirus in the well-vaccinated Netherlands in connection with the 1978 epidemic. Prog MedVirol 1984:29:124-40.
    5. Rumke НС, Oostvogel PM, van der Veer M, van Steenis G, van Loon AM, Poliomyelitis in Nederland, 1979-1991: immuniteit en blootstelling.  Ned Tijdschr Geneeskdl993;137:1380-86.
    6. Nibbeling R, Reimerink JHJ, Agboatwala M, et al. A immunosorbent assay for the rapid diagnosis of poliomyelitis. Clin Diagn Virol 1994:2:113-26.
    7. van Wezel AL, Hazendonk AG. Intratypic serodifferentiation of poliomyelitis virus strains by strain-specific antisera. Intervirology 1979:11:1-8.
    8. van Loon AM, Ras A, Poelstra P, Mulders MN, van der Avoort HGAM. Intratypic differentiation of polioviruses. In: Kurstak E, ed. Measles and poliomyelitis. Vienna: Springer Verlag 1993:359-69.
    9. Yang CF, De L Holloway L, Pallansch MA, Kew OM, Detection and identification of vaccine-related polioviruses by the polymerase chain reaction. Vir Res 1991:20:159-79.
    10. Rico-Hesse R, Pallartsch MA, Nottay BK, Kew OM, Geographic distribution of wild poliovirus type I genotypes. Virology 1987:160:311-22.
    11. Hovi T, Huovilainen A, Kuronen T, et al. Ourbreak of paralytic poliomyelitis in Finland circulation of antigenically altered poliovirus type 3 in a vaccinated population. Lancet 1986;i:1427-32.