Гипопластические состояния

URL

Гипопластические состояния объединяют в себя группу следующих нозологий: апластическая анемия, гипопластическая анемия ( по ВОЗ этот термин правомо-чен), парциальная аплазия.
Апластическая анемия - это состояние периферической панцитопении, обуслов-ленной угнетением всех ростков красного костного мозга ( эритроидный, грану-ломоноцитарный, тромбоцитарный).
Парциальная аплазия - это парциальная красноклеточная аплазия, когда повреж-ден только эритроидный росток. Острый агранулоцитоз - поражен только грануло-цитарный росток. Амегакариоцитарная пурпура - страдает изолированной мегака-риоцитарный росток.
Наиболее часто встречается апластическая анемия.

Нормальная схема кроветворения.
Эта схема принята сначала 70 годов, до этого времени существовало несколько гипотез о кроветворении. Одной из самой популярных была теория унитарного кроветворения, то есть не смотря на все многообразие морфологии и функцио-нальных свойств клеток крови, они произошли из единой клетки предшественницы. В конце 60-х годов появились первые экспериментальный доказательства того, что все клетки крови и соответственно костного мозга произошли из одной клет-ки предшественницы. Сначала это было доказано в экспериментах по изучению те-рапии лучевой болезни на мышах, потом появились методики изучения стволовых клеток человека in vitro. Трудность была в том что содержание стволовых кле-ток в костном мозге ( является кроветворным органом у здорового человека) со-ставляет 0.05% по сравнению со всей массой клеток костного мозга; стволовые клетки невозможно было морфологически идентифицировать. При окраске стволовые клетки не идентифицируются. В 70 годах были определены методики по изучению стволовых клеток, что позволило внедрить совершенно иные методы лечения забо-леваний, пересмотреть классификации и др. Основная масса этих клеток находит-ся в покоящемся состоянии, и в таком состоянии эта клетка напоминает лимфоцит ( не синтезирует ДНК, ферменты), когда эта клетка в определенных условиях на-чинается делится она увеличивается в размерах и напоминает бласт, но содержа-ние этих клеток такое же малое. Клетки сеют на агар, и через 7-14 дней микро-скопически можно определить количество колоний, а зная количество посеянных клеток на агар и количество колоний, можно определить содержание этих клеток у здорового и больного человека. Были получены данные, что все этиологические факторы, которые приводят к развитию той или иной патологии системы крови воздействуют именно на стволовые клетки.
Были выделены следующие классы стволовых клеток: стволовая клетка первого класса (полипотентная стволовая клетка так как обладает потенциями к диффе-ренцировке во все ряды гемопоэза). Показано что стволовая полипотентная клет-ка практически бессмертна, ее количество делений во времени значительно пре-вышает человеческую жизнь.
Следующий класс - частично-детерминированных стволовых клеток - стволовые клетки которые могут дифференцироваться либо в сторону миелопоэза, либо в сторону лимфопоэза.
Унипотентные стволовые клетки - клетка предшественница эритропоэза, грану-ло-монопоэза, тромбопоэза, клетки предшественницы В-лимфоцитов и Т-лимфоцитов.
Далее идет класс морфологически идентифицируемых клеток, те клетки которые наиболее часто составляют морфологический субстрат заболевания: бластные клетки ( Т-лимфобласт, В-лимфобласт, эритробласт, миелобласт, монобласт, ме-гакариобласт). При просмотре мазков костного мозга морфолог в миелограмме ставит проценты напротив этих клеток. У больных необходимо помимо этого учи-тывать цитохимические критерии, иммунноцитохимические критерии. Времени для того чтобы клетке унипотентной предшественнице миелопоэза требуется 2 недели. Нейтрофилы живут после выхода из костного мозга на периферии 6 часов, выпол-няя свою функцию они погибают.
Интерлейкины 1-11. Были выделены вещества которые стимулируют стволовую клетку к дифференцировке в ту или иную сторону. Клетку предшественницу тром-бопоэза стимулирует тромбопоэтин, интерлейкин-11 ( в настоящее время исполь-зуется в клинической практике); цитокин стимулирующий к дифференцировке клет-ку предшественницу эритропоэза называется эритропоэтин ( применяется в лече-нии); интерлейкин стимулирующий дифференцировку клетки предшественницы грану-лопоэза в сторону созревания - колониестимулирующий фактор ( впервые выявлено это вещество при получении колоний).
Открытие современной схемы кроветворения дало: открытие стволовой клетки, имеющей неограниченные возможности к делению и потенции ко всем видам дифе-ренцировки, дало начало методам лечения гемобластозов, как терапия суправи-тальными дозами , трансплантации клеток красного костного мозга.

Красный костный мозг находится в плоских костях, позвоночнике, тазовых кос-тях, околосуставных костных участках. Это самый большой паренхиматозный орган у человека ( у человека массой 60 кг костный мозг составляет 5 кг).
У здорового человека гистологическая картина костного мозга представлена следующим образом - 50% гемопоэтической ткани, 50% - стромальные клетки ( жир, эпителиодные клетки). Диагноз апластической анемии гистологический!. У больных с апластической анемией есть "горячие карманы" - сохранившиеся очаги гемопоэза. Количество этих очагов определяет степени тяжести апластической анемии. При скинировании костного мозга выявляют накопление и распределение железа ( при апластической анемии железо утилизируется купферовскими клетка-ми).

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ.
Апластическая анемия может развиться при воздействии ряда миелотоксических факторов:
· ионизирующего излучения
· химических веществ: бензол, соли золота, мышьяка
· лекарственные средства - хлорамфеникол (левомицетин), фенилбутазон (бутади-он), хлопромазин (аминазин), мепробамат, дилантин, антметаболиты (6-меркаптопурин, метотрексат), алкилирующие (циклофосфан, хлорбутин) и др.
Миелотоксический эффект от воздействия одних факторов (ионизирующее излуче-ние, антиметаболиты) возникает всегда при достаточно большой дое, других - появляется индивидуально. Причина индивидуальной чувствительности не всегда ясна, в частности причина повышенной чувствительности к некоторым лекарствен-ным средствам, но может быть связана с генетическими дефектами кроветворных клеток. Это относится , например, к левомицетину и фенилбутазону, которые вы-зывают супрессию ( в зависимости от дозы) эритропоэза с частотой соответст-венно 1:24000 и 1:40000 лиц, их принимающих.
Наследственный характер индивидуальной чувствительности эритропоэтических клеток к данным лекараствнным веществам подтверждается развитием аплазии ко-стного мозга у разных членов одной семьи и у однояйцевых близнецов. В других случаях вероятна связь индуцированного лекарственными веществами угнетения кроветворения с иммунными механизмами: появлением антител к эритроцитарным предшественникам. Описаны случаи возникновения апластической анеии после ост-рого вирусного гепатита (возможно, вследствие способности вируса гепатита из-менять кариотип клеток, что было прослежено на культуре лейкоцитов), перене-сенной инфекции вирусом.
Боле чем у половины больных не удается выявить какие-либо причинные факторы - это так называемая апластическая идиопатическая анемия. Механизмы, лежащие в ее основе, не ясны. Возможен аутоиммунный механизм, связанные с воздействи-ем на клетки костного мозга аутоантител при участии иммунных лимфоцитов. По-казано, что лимфоциты больных тормозят образование эритроцитных колоний кост-ного мозга донора и могут нарушать дифференциацию и пролиферацию гемопоэтиче-ских предшественников in vitro.
Предполагают также, что основой апластической анемии может быть поражение (внутренний дефект) стволовой клетки, о чем свидетельствует восстановление кроветворения у больных после трансплантации им аллогенного костного мозга, содержащего нормальные стволовые клетки. Существуют экспериментальные данные о значение для развития апластического прцоесса и нарушений микроокружения - первичного дефекта стромальных клеток костного мозга. Однако, суть этих кле-точных дефектов остается неясной, ткже как и их первичность. Возможно, что при разных формах апластической анемии, патогенетические механизмы неодинако-вы.

КЛАССИФИКАЦИЯ АПЛАСТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ.

Врожденные апластические анемии:
· анемия Фанкони (Fanconi), наследуется по аутосомно-рецесивному типу. Наряду с аплазией костного мозга у этих больных отмечается выраженные изменения со стороны костной системы и внутренних органов (недоразвитие почек, микроце-фалия, нарушение роста и т.д.).
· анемии не Фанкони (non-Fanconi) - имеется врожденная апластическая анемия, но без указанные выше дополнительных признаков со стороны костной системы и внутренних органов.
· Апластическая анемия ассоциированная с дискератозом.
Врожденные анемии встречаются гораздо реже, и чаще всего с этими вариантами встречаются педиатры, потому что заболевание очень часто себя проявляет.

Приобретенные апластические анемии:
· идиопатическая врожденная анемия (этиология не ясна).
· анемии с установленным этиологическим фактором:
1. лекарственного генеза - цитостатики , обладают миелосупрессивным действием, применяются у пациентом с солидными опухолями, гемобластозами. Как правило цитостатическая терапия предусматривает развитие аплазии, поэтому она не является неожиданностью. Также есть препараты , которые не относятся к группе цитостатиков, и не у всех вызывают аплазию - левомицетин и др. Апластическая анемия вызываемая левомицетином , относится к тяжелой форме и если нет возможности выполнить трансплантацию костного мозга больные как правило погибают. Если говорить о патогенезе апластической анемии при дей-ствии левомицетина то здесь до конца все не изучено, но тем не менее оче-видна наследственная предрасположенность человека к такому ответу, так как левомицетин вызывает у некоторых людей нарушения в структуре ДНК клеток - предшественников миелопоэза, блокируя их пролиферацию и дифференцировку. Кроме того считается что он запускает механизмы Т-клеточного иммунитета. Т- клетки супрессоры и киллеры угнетают и убивают стволовые клетки.
2. Облучение.
3. Инфекция. На первом месте стоит вирусная инфекция. Все больше эксперимен-тальных данных в пользу доказательства, что большая часть идиопатических апластических анемий связана с вирусным поражением стволовых клеток. Напри-мер - вирус гепатита В ( одним из осложнений вирусного гепатита В является развитие апластической анемии). Речь идет не о прямом повреждающем действии вируса гепатита В, а о том что вирус является пусковым механизмом Т-клеточного супрессорного и киллерного иммунитета, направленного на стволо-вые клетки предшественницы миелопоэза.
4. Токсины - инсектициды, препараты бензола и т.д.

Наряду с прямым деструктивным действием на стволовые клетки предшественниц миелопоэза большое значение в патогенезе апластической анемии имеет иммуноло-гический конфликт. Отсюда и терапия ( во многом она иммуносупрессивная).

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ.
Апластическая анемия - это периферическая панцитопения, обусловленная апла-зией всех ростков миелопоэза костного мозга. При апластической анемии отмеча-ется анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения. Отсюда клиника: тромбоцитопе-ния проявляет себя геморрагическим синдромом , который проявляется спонтанно - некупируемыми маточными кровотечениями, геморроидальными кровотеченими, же-лудочными кровотеченими, кровоточивостью из десен; спонтанно возникшими кро-воизлияниями на слизистой губ, языка.
Спонтанно возникшие кровоизлияния в кожу, подкожную клетчатку. Массивные кровоизлияния в сетчатку бывают причиной полной слепоты больного с апластиче-ской анемией. Степень геморрагического синдрома может быть разной ( вплоть до кровоизлияний в мозг).
Гранулоцитопения приводит в развитию вторичной инфекции, которая может быть бактериальной и грибковой. При сепсисе идут микротсевы в кожу , другие орга-ны. В ротовой полости и ЖКТ существует сапрофитная флора, которая при грану-лоцитопении возникают проявления язвенного поражения слизистой. У больного нет сегментов, ни из чего образовываться гною, а микробы обладают протеолити-ческими ферментами, то есть ангина у таких больных как правило некротическая.
Антибактериальная терапия назначенная неправильно у таких больных часто приводит к осложнениям - грибковое поражение ЖКТ, кандидосепсис и др.
Анемия Фанкони: задержка в росте, нарушения развития фаланг пальцев, эле-менты микроцефалии, нарушения развития скелета.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ.
Гематологическими признаками аплазии костного мозга являются выраженная ане-мия (концетрация гемоглобина может падать до 20-30 г/л), лейкопения (нейтро-пения с относительным лимфоцитозом) и тромбоцитопения, иногда до полного ис-чезновения тромбоцитов из крови. Анемия чаще нормохромная и макроцитарная, число ретикулоцитов снижено. Содержание железа в сыворотке крови нормальное или повышенное, насыщение трансферрина близко к 100%. В ряде случаев отмеча-ется повышение уровня фетального гемоглобина и эритропоэтина, так как продук-ция эритроцитов резко снижена, то либо существует ингибитор эритропоэтина, либо костный мозг к нему не чувствителен. СОЭ увеличена до 40-60 мм/ч.
При пункционной биопсии костного мозга получают малое количество ядросодер-жащих клеток (миелокариоцитов) или они совсем отсутствуют, при гистологиче-ском исследовании отмечают замещение гемопоэтической ткани жировой тканью. Однако, даже если биопсию производят в разных местах, то она не отражает со-стояние всего костного мозга: на аутопсии обнаруживают островки кроветворения (горячие карманы), содержащие двуядерные и многоядерные эритроидные клетки, среди значительно опустошенного костного мозга.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ.
Дифференциальный диагноз проводится с другими состояниями сопровождающимися панцитопенией, потому что клиническая картина у всех больных с панцитопенией будет одинакова.
· Миелодиспластический синдром. При этом синдроме нет нормальной дифференци-ровки, в то время как костный мозг богат элементами. При пункции костного мозга обнаруживают богатый костный мозг, но в отличие от острого лейкоза будет нормальное или чуть увеличенное количество бластов, и уродливые фор-мы тромбопоэза, эритропоэза и т.п. В горячих карманах при апластической анемии могут также наблюдаться уродливые формы бластов, и если при аспира-ции костного мозга попали в горячий карман, то отличить эти заболевания не-возможно, поэтому в данном случае важна трепанобиопсия. Существует также метод клонирования гемопоэтических стволовых клеток ( у больного с апласти-ческой анемией роста колоний нет), а у больного с МДС будет бурный рост ко-лоний ( колонии неполноценны).
· Метастатическое поражение костного мозга. Нормальный гемопоэз замещается метастазами опухоли. На периферии - панцитопения. В этом случае делать би-латеральную трепанобиопсию гребешков подвздошной кости (больше вероятность что в препарат попадут метастазы опухоли).
· Витаминодефицитные анемии - В12 и фолиеводефицитная. Эти витамины нужны для синтеза РНК и ДНК клеток гранулопоэза и тромбопоэза. Есть клинические осо-бенности у таких пациентов: гранулоцитопения не на столько выражена, чтобы давать такую клинику как некротическая ангина, у таких больных как правило не бывает геморрагического диатеза. При сомнении надо делать стернальную пункцию (мегалобластическое кроветворение).
· Имуннная периферическая цитопения. При этой патологии будет отмечаться по-ложительная проба Кумбса или агрегат-гемагглюционная проба, нормальное ко-личество мегакариоцитов в костном мозге.
· Пароксизмальная ночная гемоглобинурия и гемолизиновая форма аутоиммунной гемолитической анемии. При апластической анемии нет признаков внутрисосуди-стого гемолиза, ретикулоцитоза, увеличения селезенки.

ЛЕЧЕНИЕ.
Прежде чем выбрать тактику лечения, у больного определяют степень тяжести апластичекой анемии по составу периферической крови.
Выделяют тяжелую форму апластической анемии при которой количество ретику-лоцитов менее 1 промилле. Количество гранулоцитов менее 0.5 млрд. на литр. Тромбоцитов меньше 20 млрд. на литр. Это критерий Коммита. Пациенты с тяжелой формой как правило не отреагируют на иммуносупрессивную терапию, или если от-реагируют то кратковременно, и будет все равно рецидив, то есть прогноз не-благоприятен, если не сделать пересадки костного мозга. Как правило транс-плантацию производят от HLA-родственного донора (sibling). Операция транс-плантации костного мозга является самой дорогостоящей в медицине вообще и ка-ждый больной таким образом лечится регистрируется в международных регистрах. Погибают больные в основном в течение первого года ( причины - это скорее всего неприживление трансплантата, или тяжелая реакция на трансплантат). Пол-ное выздоровление составляет 60%, а у детей 80%. Чем старше пациент тем бо-лее выражена реакция на трансплантат, и тем больше риск осложнений, и ниже выживаемость.
В последнее время стали использовать в качестве доноров отца или мать ( иде-ально НLА - идентичны брат, сестра в 25% случаев). Период восстановления длится до 2 лет.
При нетяжелых формах и при отсутствии донора проводится иммуносупрессивная терапия.
· Антилимфоцитарный иммуноглобулин ( выпускается институтом переливания, производства США, Франции).
· Циклоспорин А. (Сандинум).
· Метипред (гормон).
· Параллельно с иммуносупрессивной терапией назначаются гемопоэтические фак-торы роста - агранулоцитарный колониестимулирующий фактор (лейкомакс, фирма Sandoz), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (лейкоген , фирма Roche). Эритропоэтин, тромбопоэтин.
Осложнения при пересадке: синдром Иценко-Кушинга, хроническая и острая реак-ция на трансплантат. Первые проявления на стопах, кистях - от покраснения до отслойки.

Парциальная аплазия.
· Может быть врожденная. Страдает красный росток, который отсутствует. Анемия Даймонда-Блэкфана (Diamond-Blackfun).
· Приобретенная - хронические и острые.
1. Идиопатическая.
2. Ассоциированная с лимфомами.
3. Острая парциальная аплазия связанная с вирусами (чаще всего парвовирусы).