Методические указания Американского колледжа кардиологии, Американской кардиологической ассоциации, Европейского общества кардиологов по лечению больных с фибрилляцией предсердий (часть 4)

Контроль ЧСС при ФП

Фармакологические подходы

Альтернативой поддержанию синусового ритма у больных с пароксизмальной или хронической ФП является контроль частоты желудочковых сокращений. В недавнем рандомизированном исследовании было показано, что как стратегия восстановления синусового ритма, так и стратегия контроля ритма оказались одинаково эффективными в отношении симптоматики ФП, однако толерантность к физическим нагрузкам оказалась лучше при контроле ритма [179]. Результаты других исследований, сравнивающих эти две стратегии, пока неизвестны [178,305].

Критерии контроля ЧСС

Об адекватности контроля ЧСС при ФП можно судить по клинической симптоматике и ЭКГ. Контроль ЧСС в покое не означает, что при физической нагрузке ЧСС будет также правильно регулироваться, и у пациентов с ФП и хорошим контролем ЧСС в покое даже при небольших нагрузках может произойти избыточное ускорение ЧСС [409,410].

Критерии контроля ЧСС зависят от возраста. ЧСС считается контролируемой, когда ЧЖС варьирует между 60 и 80 ударами в минуту в покое и 90-115 при умеренной физической нагрузке. Этвуд (Atwood) и сотр. [412] предложили учитывать циркадианные ритмы и среднюю ЧСС за 24 часа согласно данным холтеровского мониторирования. Для оценки ЧСС при субмаксимальных и максимальных нагрузках также можно использовать тест с физической нагрузкой. Вариабельность сердечного ритма во время ФП дает дополнительную информацию о состоянии периферической нервной системы, что может быть независимым прогностическим фактором [413-415].

Гемодинамические и клинические последствия высокой ЧЖС при ФП

Пациенты с высокой частотой желудочкового ритма во время приступа ФП могут испытывать ярко выраженные симптомы. Если высокая ЧЖС связана с симптоматической гипотензией, стенокардией или застойной СН, необходимо срочное лечение и следует рассмотреть возможность проведения кардиоверсии. При длительном существовании неконтролируемого ответа желудочков может наблюдаться обратимое (при восстановлении контроля за ЧСС) ухудшение функции желудочков (кардиомиопатия, вызванная тахикардией) [416,417].

Фармакологические вмешательства для контроля ритма

Отрицательная хронотропная терапия ФП основана в основном на подавлении проведения по АВ узлу. Эффективный рефрактерный период АВ узла тесно взаимосвязан с ЧЖС при ФП, и препараты, удлиняющие эффективный рефрактерный период АВ узла обычно эффективны. Другим фактором, определяющим ответ желудочков, является активность парасимпатической нервной системы [410]. У некоторых больных с пароксизмальной ФП, особенно пожилых, может наблюдаться развитие синусовой брадикардии и блокады сердца как нежелательное последствие предшествующей терапии бета-блокаторами, сердечными гликозидами и антагонистами кальция.

Фармакологические препараты для контроля ЧСС у больных с острой ФП

Для достижения контроля ЧЖС при ФП в ургентной ситуации можно применять следующие препараты (табл.14).

Таблица 14. Внутривенные препараты для контроля частоты сердечных сокращений у больных с фибрилляцией предсердий

Препарат Насыщающая доза Начало действия Поддерживающая доза Основные побочные эффекты Класс рекомендаций Дилтиазем 0,25 мг/кг в/в в течение 2 мин 2-7 минут Инфузия 5-15 мг в час Гипотензия, блокада сердца, СН I** Эсмолол 0,5 мг/кг в течение 1 мин 5 мин 0,05-0,2 мг/кг в мин Гипотензия, блокада сердца, брадикардия, обострение астмы, СН I Метопролол 2,5-5 мг в/в болюсно в течение 2 мин; до 3 раз 5 мин Нет Гипотензия, блокада сердца, брадикардия, обострение астмы, СН I** Пропранолол 0,15 мг/кг в/в 5 мин Нет Гипотензия, блокада сердца, брадикардия, обострение астмы, СН I** Верапамил 0,075-0,15 мг/кг в/в в течение 2 мин 3-5 мин Нет Гипотензия, блокада сердца, СН I** Дигоксин 0,25 мг в/в каждые 2 часа, до 1,5 мг 2 часа 0,125-0,25 мг в день Побочные явления сердечных гликозидов, блокада сердца, брадикардия IIb*

* Тип I при застойной СН
** Тип IIb при застойной СН

В таблицу включены лишь наиболее типичные бета-блокаторы, однако можно использовать и другие бета-блокаторы в соответствующих дозах.

Таблица 15. Препараты для приема внутрь для контроля ЧСС у больных с фибрилляцией предсердий

Препарат Насыщающая доза Начало действия Обычная поддерживающая доза* Основные побочные эффекты Класс рекомендаций Дигоксин 0,25 мг внутрь каждые 2 часа, до 1,5 мг 2 часа 0,125-0,375 мг в день Побочные явления сердечных гликозидов, блокада сердца, брадикардия I Дилтиазем Нет 2-4 часа 120-360 мг в день в несколько приемов; есть форма с медленным высвобождением Гипотензия, блокада сердца, СН I Метопролол Нет 4-6 часов 25-100 мг 2 раза в день Гипотензия, блокада сердца, брадикардия, обострение астмы, СН I Пропранолол Нет 60-90 мин 80-240 мг в день в несколько приемов Гипотензия, блокада сердца, брадикардия, обострение астмы, СН I Верапамил Нет 1-2 часа 120-360 мг в день в несколько приемов; есть форма с медленным высвобождением Гипотензия, блокада сердца, СН, взаимодействие с дигоксином I Амиодарон 800 мг в день в течение 1 недели, 600 мг в день в течение 2-й недели, 400 мг в день в течение 4-6 недель 1-3 недели 200 мг в день Легочный фиброз, обесцвечивание кожи, гипотиреоз, отложение в роговице, нейропатия зрительного нерва, взаимодействие с варфарином, аритмогенное действие IIb

Препараты перечислены по алфавиту в каждом классе рекомендаций.
* У некоторых пациентов может быть выше.

В таблицу включены лишь наиболее типичные бета-блокаторы, однако можно использовать и другие бета-блокаторы в соответствующих дозах.

Дигоксин

Хотя внутривенное введение дигоксина может замедлить ЧЖС в покое, у большинства пациентов действие препарата проявляется по меньшей мере через 60 минут, а максимальное действие развивается через 6 часов. Дигоксин не более эффективен, чем плацебо при восстановлении синусового ритма [255,257,258] и может увеличивать длительность ФП [255,418]. Эффективность дигоксина снижается при повышении симпатического тонуса, которое является частым провоцирующим фактором пароксизмальной ФП. В обзоре 139 приступов пароксизмальной ФП, запись которых была получена при холтеровском мониторировании, не было выявлено различий в ЧЖС у пациентов, принимавших дигоксин, и больных, не получавших этого препарата [418]. Однако другие исследователи обнаружили, что дигоксин снижает частоту и выраженность рецидивов ФП [22]. Более того, было показано, что сочетание дигоксина и атенолола является эффективным средством контроля ЧЖС [419]. Учитывая наличие более эффективных препаратов, дигоксин больше не является препаратом первой линии при лечении острой ФП, кроме пациентов с СН или дисфункцией ЛЖ. В неконтролируемом исследовании была выявлена эффективность сочетания парентерального введения сульфата магния с дигоксином при неотложном лечении высокой ЧЖС у больных с ФП [420].

Антагонисты кальция недигидропиридиновой группы

Из антагонистов кальциевых каналов чаще всего для лечения ФП используются верапамил и дилтиазем. В ургентной ситуации любой из этих препаратов эффективен при внутривенном введении [421,422], однако этот эффект временный, и для поддержания ЧЖС может понадобиться повторное или длительное введение препарата. Эти препараты, особенно верапамил, обычно не следует использовать у больных с СН за счет систолической дисфункции.

Лечение больных с синдромом WPW

У больных с синдромом WPW противопоказано внутривенное введение препаратов, снижающих проведение по АВ узлу, таких как дигоксин и особенно антагонисты кальция. Антеградное проведение по дополнительному пути при ФП при приеме этих препаратов облегчается [423,424], что может привести к ускорению ЧЖС, гипотензии или трансформации в фибрилляцию желудочков. При необходимости антиаритмической терапии у пациентов со стабильной гемодинамикой обычно можно использовать препараты I или III классов. Однако когда аритмия связана с ухудшением гемодинамики, следует произвести раннюю электрическую кардиоверсию постоянным током.

Бета-блокаторы

Внутривенное введение таких бета-блокаторов, как пропранолол, атенолол, метопролол или эсмолол может способствовать контролю ЧЖС при ФП в определенных условиях. Бета-блокаторы могут быть особенно полезны при высоком тонусе симпатической нервной системы (например, при послеоперационной ФП). У пациентов с ФП после несердечных операций внутривенное введение эсмолола в отделении интенсивной терапии вызывало более быстрое восстановление синусового ритма, чем внутривенное введение дилтиазема, однако ЧСС через 2 и 12 часов были практически одинаковыми [425].

Другие антиаритмические препараты

Амиодарон обладает как симпатолитическими свойствами, так и свойствами кальциевого блокатора, угнетает АВ проведение и эффективен для контроля ЧЖС у больных с ФП. Амиодарон при внутривенном введении эффективен и хорошо переносится тяжело больными пациентами, у которых развиваются предсердные тахиаритмии с высокой частотой сокращений, плохо поддающиеся обычной терапии. Амиодарон считается подходящим альтернативным препаратом для контроля ЧСС при неэффективности обычных мероприятий [426]. Новые антиаритмические препараты (напр., дофетилид и ибутилид) эффективны для экстренного восстановления синусового ритма при ФП и трепетании предсердий, но неэффективны для контроля ЧЖС.

Препараты для контроля ЧСС у больных с хронической ФП

При невозможности восстановления синусового ритма по объективным или субъективным причинам важным является контроль ЧЖС. Препараты, блокирующие проведение по АВ узлу, можно использовать для достижения контроля за ЧЖС как в покое, так и во время физических и других нагрузок на сердечно-сосудистую систему (табл.15). Ниже обсуждаются отдельные препараты, перечисленные в алфавитном порядке.

Бета-блокаторы

Длительный прием бета-блокаторов, нейтрализующих эффекты повышения симпатического тонуса, является безопасным методом контроля ЧЖС у больных ФП. При 7 из 12 сравнительных исследованиях с плацебо было показано, что бета-блокаторы эффективны для контроля ЧСС в покое. Действие варьировало в зависимости от препарата, наиболее эффективными были надолол и атенолол. Во всех 9 сравнительных исследованиях был продемонстрирован адекватный контроль ЧЖС при приеме бета-блокаторов, однако в 3 из 9 сравнительных исследованиях было выявлено ухудшение толерантности к физическим нагрузкам [427]. Соталол, неселективный бета-блокатор с антиаритмической активностью III класса, дает великолепный контроль ЧЖС при рецидивах ФП [428]. Терапия атенололом давала лучший контроль тахикардии, вызванной физическими нагрузками, чем монотерапия дигоксином [429]. У больных, принимающих бета-блокаторы, может наблюдаться чрезмерно низкая ЧСС в покое. У больных с СН необходимо постепенное начало терапии бета-блокаторами [430].

Дигоксин

Несмотря на неэффективность применения дигоксина для контроля ЧЖС при пароксизме ФП, дигоксин обычно эффективен для контроля ЧЖС при хронической ФП, особенно при наличии застойной СН [416]. Согласно результатам недавно проведенного мета-анализа [427], монотерапия дигоксином снижает ЧЖС в покое в большей степени, чем плацебо, однако уже в течение длительного времени известно, что у больных с ФП сердечные гликозиды не снижают ЧСС при нагрузке [431]. Недавно полученные данные указывают на то, что дигоксин снижает ЧЖС у больных с недавно начавшейся ФП даже без явных симптомов СН [257], однако эффект этот скромный и, возможно, причиной его является усиление парасимпатических влияний на АВ узел.

Антагонисты кальция недигидропиридинового ряда

Учитывая отрицательный инотропный эффект антагонистов кальция при приеме внутрь, требуется осторожность в их применении при СН. У больных с ХОБЛ антагонисты кальция предпочтительнее, чем бета-блокаторы, при длительном применении. В нескольких исследованиях было выявлено, что верапамил и далтиазем значительно больше, чем плацебо, снижают ЧСС как в покое, так и при физической нагрузке; у большинства пациентов толерантность к физическим нагрузкам при этом увеличивалась или оставалась прежней [427]. Исследования свидетельствуют о том, что антагонисты кальция предотвращают электрическое ремоделирование миокарда предсердий [421].

Комбинированная терапия

Часто для достижения адекватного контроля ЧЖС необходимо сочетание вышеуказанных препаратов, однако это следует делать с осторожностью во избежание избыточного снижения ЧСС. Нередко для достижения контроля за АВ узловым проведением при физической нагрузке требуется добавление к дигоксину других препаратов. Сочетание дигоксина и атенолола оказывает синергический эффект на АВ узел [419], а пиндолол в сочетании с дигоксином в большей степени контролировал ЧСС при физической нагрузке, чем один дигоксин или дигоксин в сочетании с верапамилом. Эффект был менее выражен в покое [424]. В общем, сочетание дигоксина и бета-блокаторов более эффективно, чем сочетание дигоксина и дилтиазема [419].

Другие препараты

Клонидин снижает ответ желудочков на 15-20% и может быть эффективным у больных с АГ и ФП [432]. Антиаритмический препарат пропафенон обладает умеренно выраженными бета-блокирующими свойствами и может замедлять проведение по АВ узлу, однако этого редко достаточно для контроля ЧСС при ФП. Даже если предсердный ритм становится медленнее и регулярнее, АВ проведение может усиливаться, и обычно для замедления проведения по АВ узлу следует рекомендовать сочетание пропафенона с другим препаратом. Взаимодействие между препаратами могут приводить к повышению уровня дигоксина в сыворотке при одновременном приеме пропафенона. Исследований безопасности амиодарона при его сочетании с пропафеноном не проводилось, поэтому амиодарон не следует использовать как препарат первой линии в связи с развитием побочных эффектов при длительном приеме. Амиодарон также взаимодействует с дигоксином, приводя к повышению концентрации последнего в сыворотке.

Нефармакологическая регуляция проведения по АВ узлу и искусственная стимуляция

Для регуляции желудочкового ритма при ФП может использоваться искусственная стимуляция с частотой, приближающейся к средней ЧЖС при спонтанном АВ проведении [433]. В связи с тем, что искусственная стимуляция желудочков удлиняет рефрактерный период АВ узла в результате скрытого обратного проникновения импульсов, эта процедура блокирует желудочковые циклы длиннее, чем длина цикла искусственной стимуляции и может снижать количество коротких желудочковых циклов, связанных с ускоренным АВ проведением при ФП. Поэтому искусственную стимуляцию желудочков можно использовать для уменьшения степени нерегулярности желудочкового ритма [102]. Это можно использовать у пациентов с выраженность вариабельностью желудочкового ритма, а также у больных с развитием брадикардии в покое при лечении препаратами для контроля ускорения ЧЖС при физической нагрузке. Однако точная роль искусственной стимуляции в регуляции ЧЖС у больных ФП остается неоднозначной.

Выводы. Резюме рекомендаций по применению препаратов для контроля желудочкового ритма при ФП приведено в табл.16. Для достижения контроля ЧЖС у больных с пароксизмальной и хронической ФП часто необходима комбинация препаратов. Требуется тщательное титрование дозы, а у некоторых пациентов может развиться брадикардия с соответствующей симптоматикой, требующая постоянной искусственной стимуляции. При невозможности профилактики рецидивов ФП или контроля ЧЖС следует рассмотреть возможность нефарамакологической терапии.

Таблица 16. Резюме рекомендаций по применению антиаритмических препаратов для контроля частоты желудочковых сокращений при фибрилляции предсердий

Препарат Способ назначения Тип рекомендации Уровень доказательности Дилтиазем Внутривенный I A Эсмолол Внутривенный I A Верапамил Внутривенный или внутрь I A Другие бета-блокаторы Внутривенный или внутрь I B Дигоксин Внутривенный или внутрь IIa B

Дозы препаратов, применявшихся в этих исследованиях, могут отличаться от рекомендованных производителями.

Абляция АВ узла

Абляция АВ узла и имплантация постоянного искусственного водителя ритма является высокоэффективным способом лечения у некоторых пациентов с ФП [182,183,185,187]. В общем случае наибольшую пользу от такого лечения получают те пациенты, у которых выраженной симптоматикой сопровождается ускоренная ЧЖС, которая не подвергается адекватному контролю с помощью антиаритмических или отрицательных хронотропных препаратов. Абляция АВ узла может быть особенной эффективной у больных с избыточной ЧЖС, которая вызывает ухудшение систолической функции желудочков вопреки адекватной фармакотерапии. В выводах мета-анализа 21 результатов 21 исследования, проводившихся в период с 1989 до 1998 гг. и включавших 1181 пациента, говорится, что абляция АВ узла и имплантация искусственного водителя ритма приводило к значительному уменьшению симптоматики, улучшению качества жизни и эффективности медицинского обслуживания у больных с ФП, сопровождавшейся выраженной клинической симптоматикой, устойчивой к медикаментозной терапии [187]. В проспективное исследование Ablate and Pace (Проводи абляцию и искусственную стимуляцию ритма) были включены 156 пациентов с устойчивой к фармакотерапии ФП с целью определения влияния такого подхода на качество жизни, физическую активность и функцию желудочков в течение 1 года после абляции [183]. Наблюдались значительное улучшение качества жизни, увеличение фракции выброса ЛЖ у пациентов с ее снижением до абляции. При сравнении в двух небольших рандомизированных исследованиях влияния абляции АВ узла с антиаритмической терапией с точки зрения качества жизни и выраженности симптоматики у больных с пароксизмальной [185] и постоянной [182] формами ФП была выявлена значительно большая эффективность абляции АВ узла.

Имеются сведения о том, что применение катетерной абляции для изменения проведения по АВ узлу путем блокирования поступления импульсов с задней стороны снижает ЧЖС при ФП и уменьшает выраженность симптоматики, не требуя при этом имплантации искусственного водителя ритма [434,435]. У этой методики имеется несколько ограничений, в том числе случайное развитие АВ блокады и относительно высокий риск повышения ЧЖС в течение первых 6 месяцев после абляции. В сравнительном исследовании эффективности полной абляции АВ узла и имплантации искусственного водителя ритма с изменением проведения по АВ узлу была показанная большая эффективность полного прерывания проведения по АВ узлу. Таким образом, изменение проведения по АВ узлу без имплантации ИВР редко можно применять у больных с ускоренной частотой желудочкового ритма при ФП. Осложнения абляции АВ узла сходны с таковыми при имплантации ИВР, также среди них - желудочковые аритмии, относительно редкие случаи ухудшения функции ЛЖ, тромбоэмболии, связанные с прерыванием лечения антикоагулянтами и увеличение частоты трансформации пароксизмальной формы ФП в постоянную. Смертность в течение года после абляции АВ узла с имплантацией постоянного ИВР составляет приблизительно 6,3% (95% доверительный интервал составляет 5,5-7,2%), риск внезапной смерти - 2% (доверительный интервал 1,5-2,6%). Хотя взаимосвязь внезапной сердечной смерти и данной процедуры достаточно противоречива, имеются мнения о том, что программирование ИВР на большую частоту стимуляции (80-90 уд/мин) в течение 1-го месяца после абляции может способствовать снижению риска ее развития.

Хотя преимущества абляции АВ узла несомненны, среди ограничений этой методики можно указать постоянную необходимость антикоагуляционной терапии, потерю АВ синхронности и пожизненную зависимость от ИВР. Существует небольшой, но реальный риск внезапной смерти в основном за счет развития тахикардии типа пируэт [436]. Кроме того, абляция системы АВ проведения может препятствовать или ограничивать применение новых нефармакологических методов лечения. У пациентов с ухудшением диастолической функции желудочков (например, с гипертрофической или рестриктивными кардиомиопатиями), которые в наибольшей степени зависят от синхронности сокращений предсердий и желудочков для поддержания сердечного выброса, может наблюдаться постоянная, выраженная симптоматика после абляции АВ узла и имплантации ИВР. Поэтому перед тем, как проводить эту необратимую процедуру, пациенты должны получить исчерпывающие консультации.

Рекомендации по контролю частоты сердечных сокращений у больных с ФП

Класс I

1. Измерение ЧСС в покое и при физической нагрузке у больных с персистирующей или постоянной ФП и контроль ЧСС в физиологических пределах с помощью лекарственных препаратов (в большинстве случаев бета-блокаторами или антагонистами кальция) (уровень доказательности С).
2. Назначение бета-блокаторов или антагонистов кальция (верапамил, дилтиазем) внутривенно в острых ситуациях при ФП для замедления частоты сокращений желудочков в отсутствие проведения по дополнительному пути, уменьшение физических нагрузок у больных с АГ или СН (уровень доказательности В).
3. Немедленная электрическая кардиоверсия должна быть проведена у больных с пароксизмом ФП и высокой частотой желудочковых сокращений при остром ИМ, гипотензии, сопровождаемой выраженной симптоматикой, стенокардии или СН, лечение которых лекарственными препаратами неэффективно (уровень доказательности С).

Класс IIa

1. Назначение сочетания дигоксина и бета-блокатора или антагониста кальция для контроля ЧСС в покое и при физической нагрузке у больных с ФП. Выбор препарата должен быть индивидуальным, дозу следует корректировать во избежание брадикардии (уровень доказательности С).
2. При неэффективности медикаментозной терапии - применение нефармакологических методов для контроля ЧСС (уровень доказательности С).

Класс IIb

1. Назначение монотерапии дигоксином для контроля ЧСС в покое у больных (уровень доказательности В).
2. Внутривенное назначение хинидина, прокаинамида, дизопирамида, ибутилида или амиодарона пациентам с ФП и проведением по дополнительному пути со стабильной гемодинамикой (уровень доказательности В).
3. При развитии тахикардии с очень высокой ЧСС или нестабильности гемодинамики у больных с ФП и проведением по дополнительному пути показана немедленная кардиоверсия (уровень доказательности В).

Класс III

1. Назначение монотерапии сердечными глакозидами для контроля ускоренной частоты желудочковых сокращений у больных с пароксизмальной формой ФП (уровень доказательности В).
2. Катетерная абляция без предшествующей фармакотерапии для контроля ФП (уровень доказательности С).

Профилактика тромбоэмболических осложнений

Стратификация риска

Эпидемиологические данные

Частота инсульта у больных с ФП связана с наличием сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний [10,28,165,166]. По данным небольшого ретроспективного исследования в округе Олмстед (штат Миннесота) за 30 лет совокупная частота инсульта у больных с изолированной ФП (больные моложе 60 лет без наличия в анамнезе или эхокардиографических признаков сердечно-легочных заболеваний) составляла 1,3% [10]. Наоборот, по данным Фремингемского исследования [20], частота инсульта с поправкой на возраст за средний период наблюдения 11 лет составляла 28,2% у больных с изолированной ФП, которые в данном исследовании включали пациентов с гипертензией в анамнезе или кардиомегалией при рентгенологическом исследовании, по сравнению с 6,8% в контрольной группе [20]. По данным исследования SPAF, ежегодная частота ишемических инсультов сходна у больных с рецидивирующей и постоянной формами ФП - соответственно, 3,2% и 3,3% [437]. У пациентов с инсультом или транзиторной ишемической атакой в анамнезе частота последующего инсульта составляет 10-12% в год даже при приеме аспирина, и этим пациентам значительную пользу приносит лечение скорригированными дозами пероральных антикоагулянтов [438,439]. Помимо тромбоэмболий, СН, гипертензия, пожилой возраст и сахарный диабет являются независимыми факторами риска ишемического инсульта при ФП у больных без поражения клапанов [28,163,165,440,441]. Другие, такие как женский пол, систолическое АД выше 160 мм рт. ст. и дисфункция ЛЖ, в различной степени связаны с риском развития инсульта [163,167,442]. Относительный риск ишемического инсульта, связанного с отдельными клиническими состояниями по данным обобщенного анализа участников 5 рандомизированных исследований, не получавших антитромботической терапии, приведен в табл.17. Почти половина инсультов, связанных с ФП, происходят у пациентов старше 75 лет (рис.15), ФП также является наиболее частой причиной инсульта, приводящего к инвалидности, у пожилых женщин [14,440,442]. Считается, что у пожилых людей наблюдается повышенный риск кровотечения в связи с приемом антикоагулянтов [443], и поэтому им реже назначают терапию антикоагулянтами даже в ситуациях с доказанной эффективностью антикоагулянтов [444]. Поэтому важным аспектом эффективной профилактики инсульта у таких больных является тщательное взвешивание всех "за" и "против" [440].

Таблица 17. Факторы риска развития ишемического инсульта и тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий без поражения клапанов сердца

Факторы риска (контрольные группы) Относительный риск Инсульт или транзиторная ишемическая атака в анамнезе 2,5 Артериальная гипертензия в анамнезе 1,6 Застойная сердечная недостаточность 1,4 Пожилой возраст (на каждое десятилетие жизни) 1,4 Сахарный диабет 1,7 Ишемическая болезнь сердца 1,5

Данные получены при общем анализе 5 исследований по первичной профилактике. У пациентов с ФП без поражения клапанов риск развития тромбоэмболий по сравнению с пациентами с синусовым ритмом увеличен в 6 раз. Относительный риск означает сравнение с больными ФП без указанных факторов риска.

Рис. 15. Частота инсультов в зависимости от возраста у больных с ФП по данным Фремингемского исследования (по Wolf и сотр. [23]).

В нескольких сообщениях утверждается, что у больных с ФП в рамках тиреотоксикоза, который часто связан с декомпенсацией застойной СН,

также наблюдается высокий риск тромбоэмболий [445-447], хотя механизм того явления не до конца ясен [121,448,449]. Мнение о повышении частоты тромбоэмболий при ФП, связанной с тиреотоксикозом, поколеблено путем сравнения больных с ФП и тиреотоксикозом с больными с тиреотоксикозом и синусовым ритмом; путем логистического регрессионного анализа было обнаружено, что только возраст является независимым предикторным фактором инсультов [199]. Хотя инсульты наблюдались у 13% пациентов с ФП (6,4% в год) по сравнению с 3% больных с синусовым ритмом (1,7%) в год [121,169,200], не проводилось коррекции по длительности наблюдения или времени до инсульта. Если не брать в расчет транзиторные ишемические явления, повышенный риск инсульта у больных с ФП становился статистически значимым (р=0,03) [199]. Хотя неясно, имеют ли пациенты с ФП, ассоциированной с тиреотоксикозом, повышенный риск цереброваскулярных катастроф, связанных с инсультом [450], авторы этих рекомендаций поддерживают лечение антикоагулянтами при отсутствии противопоказаний, по меньшей мере до достижения эутиреоидного состояния и коррекции застойной СН.

Фибрилляция предсердий является частым осложнением гипертрофической кардиомиопатии. Сообщается о высокой частоте инсульта и тромбоэмболий при ГКМП - 20-40% за срок наблюдения от 4 до 11 лет, т.е. 2,4-7,1% в год [451-455]. У больных с ГКМП имеются другие факторы риска тромбоэмболий, среди них - пожилой возраст [455], гипертензия [453], кальциноз митрального кольца и увеличение ЛП [453]. Возраст и ФП являются независимыми предикторами тромбоэмболии [455]. В связи с высокой частотой тромбоэмболий при ГКМ и ФП необходимо рассматривать вопрос о системной антикоагуляционной терапии.

Роль эхокардиографии в стратификации риска.

Трансторакальная эхокардиография

У больных с ФП без заболеваний клапанов изменения на трансторакальной эхо-КГ являются независимыми предикторными факторами тромбоэмболий [166,456]. По данным исследования BATAF [456], фиброкальциноз митрального кольца является предиктором тромбоэмболии, в отличие от исследования SPAF, в котором предсказательная ценность размера ЛП и функции ЛЖ не зависели от клинических проявлений [166]. В мета-анализе 3 рандомизированных исследований было показано, что умеренная или выраженная дисфункция ЛЖ является единственным независимым эхо-КГ предиктором инсульта у больных ФП с учетом клинических проявлений [457]. Диаметр ЛП является менее полезным предиктором ишемических заболеваний [457].

Во вторичных аналитических исследованиях пациентов, которым был назначен аспирин, мультицентровых исследований антитромботической терапии при ФП без заболеваний клапанов были получены различные результаты относительно роли обычной эхоКГ в предсказании риска тромбоэмболий [29,121]. При вторичном анализе пациентов, которым был назначен аспирин в дозе 325 мг в день, были выявлены несколько независимых клинических и эхоКГ проявлений тромбоэмболии. Однако единственным независимым эхоКГ предиктором было уменьшение ФВ ЛЖ ниже 25% при эхоКГ в М-режиме в сочетании с недавно возникшей (менее 100 дней) застойной СН. Независимые клинические факторы риска: тромбоэмболии в анамнезе, возраст (старше 75 лет у женщин) и систолическая гипертензия (более 160 мм.рт.ст. при 2 последовательных измерениях). Схема стратификации риска, основанная на этом анализе, была основой исследования SPAF-III. Хотя стратификация риска включала и эхокардиографические критерии, клинические факторы были доминирующими. Из 2012 пациентов, принимавших аспирин во всех 3 SPAF исследованиях в сочетании с варфарином 1-3 мг в день (начальный МНИ 1,2-1,5), не было выявлено независимых предикторных эхо-КГ параметров тромбоэмболии. В исследовании ELAT (Эмболии при тромбах ЛП) были включены 409 амбулаторных пациентов с ФП без поражения клапанов, принимавших аспирин в дозе 160 мг в день, которым в начале исследования проводились как обычная, так и чреспищеводная эхоКГ. Хотя уменьшение ФВ ЛЖ был связано с тромбоэмболиями, не было выявлено независимых эхо-КГ предикторов тромбоэмболии [169].

Чреспищеводная эхоКГ

ЧПЭ является наиболее чувствительной и специфичной методикой обнаружения тромбов в ЛП и УЛП, значительно превосходящей обычную эхоКГ [121]. Эта методика также является превосходным методом оценки наличия других причин кардиогенной эмболии [200] и оценки функции УЛП [199]. Несколько ЧПЭ признаков связаны с риском тромбоэмболии (тромб, снижение скорости кровотока, спонтанное эхо-контрастирование ЛП/УЛП) и атероматозных изменений аорты [156,458].

Выявление тромба ЛП/УЛП является противопоказанием плановой кардиоверсии при ФП. Однако отсутствие тромба не исключает вероятности развития тромбоэмболии после кардиоверсии, если пациенты не получают терапии антикоагулянтами [205,459]. Плановая кардиоверсия на основании данных ЧПЭ сравнима по эффективности в профилактике тромбоэмболий с применением антикоагулянтов в течение 3 недель до и 4 недель после кардиоверсии [201] (см. Восстановление синусового ритма и тромбоэмболии). Итак, обычная эхо-КГ помогает определить происхождение ФП (выявить ревматический порок митрального клапана или ГКМ), а ЧПЭ дает дополнительную информацию для стратификации риска тромбоэмболии.

Среди пациентов с высоким риском ФП обнаружены следующие эхо-КГ признаки, связанные с развитием тромбоэмболий: ухудшение систолической функции ЛЖ при трансторакальной эхоКГ, наличие тромба, плотное спонтанное эхоконтрастирование или снижение скорости кровотока в УЛП, а также сложная атероматозная бляшка в грудном отделе аорты при ЧПЭ. Другие эхоКГ признаки, такие как диаметр ЛП и фиброкальциноз эндокарда в различной степени связаны с тромбоэмболиями и могут взаимодействовать с другими факторами. Антикоагулянтная терапия эффективно снижает риск инсульта у больных с ФП с этими признаками. Не установлено, является ли отсутствие этих нарушений признаком группы пациентов с низким риском, которым не показана терапия антикоагулянтами.

Применение в лечении

Хорошо известна эффективность и безопасность оральных антикоагулянтов и аспирина при профилактике инсульта у больных с ФП [460]. Выбор соответствующего режима антитромботической терапии обсуждается ниже в контексте риска тромбоэмболий (табл.18 и 19). У больных с низким риском инсульта при лечении аспирином возможная польза антикоагулянтной терапии может не превышать риска, поэтому необходимо медицинское наблюдение [457,461]. Определение риска инсульта у отдельных пациентов с ФП является основным фактором, влияющим на решение о начале индивидуализированной антикоагулянтной терапии [29]. Пороговый риск инсульта, при котором надо начинать антикоагуляционную терапию, остается неопределенным. Больные с риском инсульта менее 2% в год, принимающие аспирин, незначительно выигрывают от перехода на альтернативный режим антикоагулянтной терапии. Для предотвращения 1 инсульта в год необходима антикоагуляционная терапия у более 100 пациентов [460]. Сравнительное количество больных ФП с высоким риском и частотой инсультов ?6% в год при приеме аспирина, которым необходима антикоагулянтная терапия для предотвращения 1 инсульта в год, составляет уже 25 человек и менее, что свидетельствует в пользу приема антикоагулянтов в корригированной дозе. Остаются разногласия относительно профилактического назначения антикоагулянтов больным с промежуточным риском инсульта (выше 2%, но менее 6% в год).

Недавно для стратификации риска ишемического инсульта у больных ФП были предложены 3 схемы, которые непосредственно основываются на проспективном анализе когорт участников клинических испытаний антитромботических препаратов [441,457,462]. Один комплекс критериев основан на множественном объединенном анализе 1593 участников, относящихся к контрольным или получавшим плацебо группам в 5 рандомизированных исследованиях по первичной профилактике, в которых за период наблюдения, составлявший 1,4 года, развились 106 инсультов [28]. С помощью этой схемы пациентов можно разделить на 2 группы стратификации - с низким риском инсульта или умеренным или высоким. Вначале эхокардиографические признаки не принимались во внимание, однако последующий анализ результатов 3 исследований выявил, что нарушение функции ЛЖ является независимым прогностическим фактором инсульта [457]. Критерии исследования SPAF были основаны на множественном анализе данных 854 участников, которым был назначен аспирин в клинических исследованиях SPAF-I и SPAF-II, которых наблюдали в течение в среднем 2,3 лет, за которые развились 68 ишемических инсультов. Третий комплекс критериев был разработан соглашением экспертов [462] на основе данным двух предыдущих схем и других сведений для отнесения пациентов к группам низкого, среднего и высокого рисков (табл. 18).

Таблица 18. Схемы стратификации риска для первичной* профилактики тромбоэмболий у больных с ФП без поражения сердечных клапанов

Источник Высокий риск Средний риск Низкий риск Исследователи фибрилляции предсердий** Возраст старше 65 лет Гипертензия в анамнезе Ишемическая болезнь сердца Диабет Возраст менее 65 лет Отсутствие факторов высокого и среднего риска Американский колледж специалистов по заболеваниям органов грудной полости Возраст старше 75 лет Гипертензия в анамнезе Дисфункция ЛЖ Более одного фактора среднего риска Возраст 65-75 лет Диабет Ишемическая болезнь сердца Тиреотоксикоз Нет факторов риска Профилактика инсульта при фибрилляции предсердий Женщины старше 75 лет Систолическое АД выше 160 мм.рт.ст. Дисфункция ЛЖ Гипертензия в анамнезе Нет факторов высокого риска Нет факторов высокого риска Нет гипертензии

* Пациенты с ФП и перенесенными тромбоэмболиями имеют высокий риск инсульта, поэтому в таких случаях показана антикоагулянтная терапия для вторичной профилактики.
** Исследование не делало различий между высоким и средним риском.
*** Под дисфункцией ЛЖ подразумевается умеренное или выраженная гипокинезия стенки миокарда, выявленная при помощи двухмерной эхокардиографии, а также снижение фракции выброса и фракционное укорочение ниже 0,25 по данным эхокардиографии в М-режиме или клинические признаки сердечной недостаточности.
Источник: Pearce et al. Am J Med, 2000, v.109, pp.45-51.

Таблица 19. Подход к антитромботической терапии у больных с фибрилляцией предсердий на основании оценки риска

Характеристика пациента Антитромботическая терапия Класс рекомендации Возраст менее 60 лет, без органических заболеваний сердца (изолированная ФП) Аспирин (325 мг в день) или без терапии I Возраст менее 60 лет, наличие заболеваний сердца, но без факторов риска* Аспирин (325 мг в день) I Возраст 60 и более лет, без факторов риска* Аспирин (325 мг в день) I Возраст 60 и более лет с сахарным диабетом или ИБС Пероральные антикоагулянты (МНО 2,0-3,0) По выбору - аспирин (81-162 мг в день) IIIb Возраст 75 лет и старше, особенно женщины, с сердечной недостаточностью Пероральные антикоагулянты (МНО около 2,0) I Фракция выброса ЛЖ 0,35 и менее, тиреотоксикоз или гипертензия Пероральные антикоагулянты (МНО 2,0-3,0) I Ревматический порок сердца (митральный стеноз) Пероральные антикоагулянты (МНО 2,5-3,5 или выше) Протезированные клапаны Тромбоэмболия в анамнезе Наличие тромба предсердия на ЧПЭ

*Факторы риска тромбоэмболий: сердечная недостаточность, фракция выброса ЛЖ менее 0,35 и артериальная гипертензия в анамнезе.

Каждая из этих схем может предсказать развитие инсульта, однако различия между схемами могут иметь значение в лечении пациентов. Как критерии, полученные при объединенном анализе исследований по первичной профилактике [28], так и критерии, разработанные группой экспертов [462], выделяют меньший, чем критерии SPAF [463], процент пациентов с низким риском инсульта. Схема исследования SPAF также расценивает некоторых пациентов старше 75 лет как пациентов с низким риском, в то время как другие схемы относят всех пациентов этой возрастной группы к пациентам с высоким риском развития инсульта.

Хотя стратификация риска инсульта и выявляет больных с ФП, которым наиболее или наименее показана пожизненная антикоагуляционная терапия, неясен все же тот "порог", с которого надо обязательно ее начинать. Особенно много разногласий существует относительно применения антикоагулянтов у больных с средним (промежуточным) риском инсульта (3-5% в год). Некоторые эксперты считают, что терапия антикоагулянтами необходима в данном случае как часть рутинного лечения [464], другие уверены в том, что необходим выборочный подход к пациентам со средним риском, с учетом риска развития кровотечений и предпочтений пациента [29,463]. Имеются различные мнения по поводу того порога пользы, при котором пациенты с ФП выбирают терапию антикоагулянтами; некоторые больные со средним риском соглашаются на антикоагуляционную терапию, а другие - нет [465].

Имеются различные сведения о риске тромбоэмболий у больных с хроническим трепетанием предсердий, однако обычно считается, что он выше у больных с синусовым ритмом и пароксизмальной формой ФП, чем у больных с персистирующей или постоянной формами. На основе множественного анализа Вуд (Wood) и сотр. [466] выявили, что гипертензия является единственным значительным признаком предшествующей тромбоэмболии у пациентов с хроническим трепетанием предсердий. Недавно Байбло (Biblo) и сотр. [467] провели обзор ретроспективных данных за 8 лет по 749.988 госпитализированных пожилых пациентов, включая 17.413 с трепетанием предсердий и 337.428 с ФП. Общий риск развития инсульта у больных с трепетанием предсердий был в 1,

406 раз выше по сравнению с контрольной группой, а у больных ФП этот риск был в 1,642 раза выше. Сопутствующие СН, ревматический порок сердца и гипертензия были прогностическими факторами развития приступа ФП у больных с трепетанием предсердий. Степень повышения риска у пациентов с этими сопутствующими заболеваниями составляла соответственно 1,243, 1,464 и 1,333 раза [467].

Трепетание предсердий встречается реже, чем ФП, в качестве самостоятельного заболеваний, поэтому риск развития тромбоэмболий для него не так однозначен, как для ФП. До появления более надежных данных по риску тромбоэмболий при трепетании предсердий рекомендуется пользоваться критериями стратификации риска для ФП.

Стратегии антитромботического лечения для профилактики ишемического инсульта и тромбоэмболий

До 1990 г. антитромботическая терапия для профилактики ишемического инсульта и тромбоэмболий у больных с ФП проводилась лишь пациентам с ревматическими пороками сердца и протезированными клапанами [14]. Антикоагулянтную терапию также рекомендовали проводить больным с последствиями перенесенного ишемического инсульта для профилактики рецидива, однако часто ее откладывали для предотвращения перехода ишемического инсульта в геморрагический. Некоторые эксперты рекомендовали проводить антикоагулянтную терапию у больных с тиреотоксикозом или другими состояниями, при которых развивается кардиомиопатия и ФП. Эффективность антикоагулянтной терапии per os оценивалась в 5 крупных рандомизированных исследованиях, результаты которых были опубликованы между 1989 и 1992 гг., а эффективность аспирина в первичной профилактике тромбоэмболий у пациентов с ФП и интактными клапанами оценивалась в 2 исследованиях [32,456,468,469] (рис. 16 и табл. 20). Шестое исследование касалось вторичной профилактики у пациентов, перенесших инсульт, который не привел к инвалидности, или транзиторную ишемическую атаку [439]. Мета-анализ согласно принципу намерения лечения показал, что антикоагулянты per os в скорригированных дозах высокоэффективны в профилактике ишемического и геморрагического инсультов и снижают риск их развития на 61% (95% доверительный интервал 47-71%) по сравнению с плацебо [460] (рис. 17). Это снижение риска было сходным как при первичной, так и при вторичной профилактике, а также при инсультах, приводящих к инвалидности, и инсультах с частичным восстановлением. При исключении пациентов, которые не получали антикоагулянтов к моменту развития инсульта, профилактическая эффективность антикоагулянтов per os превысила 80%. Четыре из этих исследований были плацебо-контролируемыми; из двух двойных слепых по отношению к антикоагулянтам [469] одно было остановлено раньше в связи с получением убедительных сведений из другого источника об эффективности антикоагулянтов по сравнению с плацебо. В 3 исследованиях доза антикоагулянтов внутрь корригировалась согласно коэффициентам протромбинового времени. В использовалось международное нормализационное отношение с целевыми значениями 2,5-4,0 и 2-3 соответственно. Итог этих исследований подведен в табл.20. Длительность последующего наблюдения в этих исследованиях обычно составляла 1-2 года, наибольший срок - 2,2 года, тогда как в клинической практике необходимость антикоагулянтной терапии у больных с ФП обычно значительно дольше.

Рис. 16. Антитромботическая терапия для профилактики инсульта (ишемического и геморрагического) у больных с ФП без поражения клапанов: варфарин в скорригированной дозе по сравнению с плацебо. Источник: Hart et al. [163,460] Ann Intern Med 1999; 131: 492-501.

Рис. 17. Усредненное увеличение шансов развития ишемического инсульта и внутричерепного кровотечения в зависимости от интенсивности терапии антикоагулянтами по данным рандомизированных исследований антитромботической терапии у больных с ФП. Источник: Hylek et al. [472,475].

Таблица 20. Рандомизированные исследования антитромботической терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий без поражения клапанов сердца

Исследование Номер публикации Год опубликования Количество пациентов Терапия Крупные исследования Копенгагенское Исследование Фибрилляции Предсердий, Аспирина и Антикоагулянтов I (AFASAK I) 468 1989 1007 ПО, А, плацебо Копенгагенское Исследование Фибрилляции Предсердий, Аспирина и Антикоагулянтов II (AFASAK II) 487 1998 677 ПО, А, ПО*+А, ПО* Профилактика Инсульта при Фибрилляции Предсердий I (SPAF I) 32 1991 1330 ПО, А, плацебо Профилактика Инсульта при Фибрилляции Предсердий II (SPAF II) 488 1994 1100 ПО, А Профилактика Инсульта при Фибрилляции Предсердий III (SPAF III) 438 1996 1044 ПО, ПО*+А Исследование Антикоагулянтной Терапии для Профилактики Инсульта Бостонского Региона (BAATAF) 456 1990 420 ПО, контроль Канадское Исследование Антикоагулянтов при Фибрилляции Предсердий (CAFA) 489 1991 378 ПО, плацебо Профилактика Инсульта у Больных с Фибрилляцией Предсердий Неревматической Этиологии (SPINAF) 469 1992 571 ПО, плацебо Европейское Исследование Фибрилляции Предсердий (EAFT) 439 1993 1007 ПО, А, плацебо Итальянское Исследование Фибрилляции Предсердий (SIFA) 490 1997 916 ПО, индобуфен Варфарин в Минимальных Дозах при Фибрилляции Предсердий Неревматической этиологии 491 1998 303 ПО, ПО* Профилактика Артериальных Тромбоэмболий при Фибрилляции Предсердий (PATAF) 461 1999 729 ПО, ПО*, А Небольшие или пилотные исследования Харенберг и сотр. 492 1993 75 НМГ, контроль А, плацебо Аспирин в Низких Дозах, Инсульт, Фибрилляция Предсердий (LASAF) 493 1996 285 НМГ, контроль А, плацебо Подгруппы с ФП в других исследованиях Европейское исследование по профилактике инсульта II (ESPS II) 494 1997 429 А, дипиридамол, плацебо Продолжающиеся или неопубликованные исследования по ФП Французское Совместное Исследование Аспирина и Кумарина ПО, ПО+А Шведское Исследование Фибрилляции Предсердий - Профилактика Инсульта при Фибрилляции Предсердий Пероральным Ингибитором Тромбина (SPORTIF) ПО, ПО+А-ПО, ингибитор тромбина

ПО - пероральные антикоагулянты, ПО* - пероральные антикоагулянты в низких дозах, А - аспирин, НМГ - низкомолекулярные гепарины.
Источник: Hart et al. [163,460] Ann Intern Med 1999; 131: 492-501.

Однако терапия антикоагулянтами увеличивает частоту и тяжесть внечерепных и внутричерепных кровоизлияний, и поэтому из всех этих исследований были исключены пациентами с высоким риском кровотечения. Возраст пациента и доза антикоагулянтов являются наиболее значимыми прогностическими факторами массивного кровотечения [470-473]. Участники исследований (средний возраст 69 лет) были тщательно отобраны и проинструктированы. Поэтому неясно, можно ли применять в клинической практике полученные относительно низкие частоты крупных кровоизлияний к пациентам с ФП, средний возраст которых составляет 75 лет и у которых контроль за антикоагулянтной терапией не столь строг [37,474].

Целевая степень антикоагуляции определяется достижением равновесия между профилактикой ишемического инсульта и недопущением геморрагических осложнений. Наименьшая степень антикоагуляции для уменьшения риска кровотечений является особенно важной у пожилых больных с ФП. Максимальная защита от ишемического инсульта при ФП достигается при значении МНО между 2,0 и 3,0 [438,475,476], в то время как МНО 1,6-2,5 связано с недостаточной эффективностью, в среднем 80% по сравнению с более интенсивным режимом антикоагуляции (рис.17) [475,477]. В двух рандомизированных исследованиях с целевым МНО 1,4-2,8 (в среднем 2,0-2,1) было выявлено наиболее значительное относительное снижение риска ишемического инсульта. В исследовании, в котором больные с ФП с инсультом или ТИА в анамнезе были случайным образом распределены в группы с целевым МНО 2,2-3,5 и 1,5-2,1 была выявлена большая частота крупных кровотечений (кровоизлияний) при большей интенсивности антикоагуляции [478]. У больных с ФП без поражения клапанов эффективно и относительно безопасно достижение МНО 1,6-3,0. Для первичной профилактики у большинства больных с ФП моложе 75 лет и для вторичной профилактики необходимо стремиться к МНО 2,5 (в пределах между 2,0 и 3,0). Целевое МНО 2,0 (от 1,6 до 2,5) рекомендовано для первичной профилактики у пациентов старше 75 лет. В клинических исследованиях чаще встречались МНО ниже целевых значений. Антикоагуляционная терапия низкими дозами препаратов требует особых усилий для максимального уменьшения периода времени, в течение которого МНО остается ниже целевого уровня, т.к. во время этого периода риск развития инсульта значительно повышен.

Время от времени может возникать необходимость прерывания пероральной терапии антикоагулянтами для подготовки к плановых хирургическим вмешательствам. Нефракционированный или низкомолекулярный гепарин у больных с протезированными клапанами обычно следует заменять на другой препарат для профилактики тромбоза [479,480]. У больных с ФП без протезированных клапанов на основании экстраполированных данных ежегодной частоты тромбоэмболий у больных с ФП и интактными клапанами данный консенсус допускает прерывание антикоагулянтной терапии на период до 1 недели для проведения хирургических или диагностических процедур, заключающих в себе риск кровотечения, без замены гепарина. Пациентам с высоким риском или при необходимости прерывания терапии антикоагулянтами на срок более 1 недели (при проведении нескольких процедур) можно назначить нефракционированный или низкомолекулярный гепарин внутривенно или подкожно (соответственно). Применение низкомолекулярных гепаринов вместо нефракционированного у больных с ФП основано в основном на экстраполировании данных, касающихся венозных тромбоэмболий. Низкомолекулярные гепарины имеют несколько преимуществ перед нефракционированным гепарином. Среди них - более длительный период полувыведения, более предсказуемая биодоступность (более 90% после подкожного введения), предсказуемое выведение (что позволяет вводить препарат подкожно 1 или 2 раза в день), а также предсказуемая антитромботическая активность, которая определяется массой тела, что позволяет проводить лечение фиксированными дозами препарата без лабораторного контроля, кроме таких особых случаев, как ожирение, почечная недостаточность или беременность [481]. Лечение низкомолекулярными гепаринами связано с меньшим риском развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении, чем при применении нефракционированного гепарина [482]. Вышеперечисленные благоприятные свойства низкомолекулярных гепаринов упрощают лечение ФП в острых ситуациях и делают излишней необходимость госпитализации для начала антикоагуляционной терапии. Многообещающим и экономичным подходом, наряду с проведением плановой кардиоверсии, является самостоятельное введение пациентами низкомолекулярных гепаринов амбулаторно [483].

Аспирин показал невысокую эффективность в профилактике инсульта у больных с ФП (рис. 18). Мета-анализ данных 5 рандомизированных исследований показал, что снижение риска инсульта при приеме аспирина составляет 19% (95% доверительный интервал 2-34%) [460]. По этим данным, влияние аспирина на профилактику инсульта было менее однозначным, чем эффект пероральных антикоагулянтов [460,484]. На эффективность аспирина повлияли различия в характеристиках пациентов. Например, в исследованиях по первичной профилактике было показано, что аспирин снижает частоту инсультов на 33% (частота инсультов при приеме плацебо в этих исследованиях в среднем составляла 5% в год), а в исследованиях по вторичной профилактике этот показатель составлял всего 11% (частота инсультов при приеме плацебо в этих исследованиях в среднем составляла 14% в год) [460]. Аспирин более эффективен у больных с ФП в сочетании с гипертензией или диабетом [484,485] и для снижения некардиоэмболических (по сравнению с кардиоэмболическими) ишемических инсультов у больных с ФП [119]. По усредненным данным, кардиоэмболические инсульты приводят к большей инвалидизации больных, чем некардиоэмболические [155]. Судя по всему, аспирин более эффективен в профилактике инсультов с меньшей инвалидизацией больных [460]. Таким образом, чем больше риск развития кардиоэмболического инсульта, приводящего к инвалидизации в группе больных с ФП, тем менее эффективен для его профилактики аспирин [155].

Рис. 18. Антитромботическая терапия для профилактики инсульта (ишемического и геморрагического) у больных с ФП без поражения клапанов: варфарин по сравнению с аспирином и аспирин по сравнению с плацебо. Источник: Hart et al. [163,460] Ann Intern Med 1999; 131: 492-501.

Итак, пероральные антикоагулянты в скорригированных дозах более эффективны, чем аспирин, в профилактике инсультов у больных с ФП, что подтверждается снижением риска развития инсульта на 33% (95% доверительный интервал 13-49%) по данным мета-анализа 5 рандомизированных исследований [460]. Рандомизированные исследования с участием пациентов с ФП и риском развития инсульта более чем 6% в год (высоким) показали большую эффективность пероральных антикоагулянтов по сравнению с аспирином (рис.

18), в то время как снижение относительного риска в исследованиях с участием пациентов с более низким риском развития инсульта было менее выраженным. Можно сделать вывод о том, что пероральные антикоагулянты приносят бoльшую пользу больным с ФП с высоким риском развития тромбоэмболий и лишь ненамного превосходят аспирин в плане снижения относительного риска и абсолютного количества инсультов в случаях пациентов с низким риском инсультов. Индивидуальный риск со временем меняется, поэтому необходимость в антикоагуляции у больных с ФП следует оценивать через определенные интервалы времени.

Сочетание низких доз пероральных антикоагулянтов (с поддержанием МНО ниже 1,5) с аспирином не обладает дополнительными преимуществами в профилактике инсульта по сравнению с монотерапией аспирином у больных с ФП [438]. Сочетание аспирина с пероральным антикоагулянтом в дозе, вызывающей более выраженное увеличение МНО, может усилить выраженность внутричерепного кровоизлияния, особенно у пожилых пациентов с ФП [486]. У пациентов с ФП и кардиоэмболическими проявлениями во время антикоагулянтной терапии в низких дозах, дозу препарата следует увеличить до максимального целевого МНО 3-3,5, не добавлять к терапии антитромбоцитарные препараты в плановом порядке.

Одной из новых хирургических методик, пока недостаточно исследованной для широкого применения в клинике, является облитерация ушка ЛП для ликвидации основного источника тромбообразования у больных с ФП с большой вероятностью развития осложнений антикоагулянтной терапии. Помимо прямого хирургического удаления или отсечения части ушка, разрабатываются несколько методик с внутрисосудистой катетеризацией или трансперикардиальным доступом. Показания для вышеуказанных методик, которые пока остаются экспериментальными, пока не определены.

Рекомендации по проведению антитромботической терапии у больных с ФП

Класс I

1. Назначение антитромботической терапии (пероральные антикоагулянты или аспирин) пациентам с любыми формами ФП кроме изолированной для профилактики тромбоэмболий (уровень доказанности А).
2. Индивидуализированный выбор антитромботических препаратов на основе оценки абсолютного риска инсульта и кровотечения и относительного риска и пользы для конкретного пациента (уровень доказанности А)
3. Постоянная терапия антикоагулянтами внутрь в дозе, подобранной таким образом, чтобы достигнуть целевого уровня МНО 2-3 у больных с высоким риском инсульта при отсутствии противопоказаний (уровень доказанности А).
   • Необходимость в антикоагуляционной терапии следует оценивать заново через регулярные промежутки времени;
   • при начале антикоагуляционной терапии МНО следует определять по меньшей мере еженедельно, при достижении стабильного состояния пациента - ежемесячно (уровень доказанности А).
4. Аспирин в дозе 325 мг в день в качестве альтернативного препарата у больных с низким риском инсульта или при наличии противопоказаний к приему антикоагулянтов (уровень доказанности А).
5. Пероральные антикоагулянты больным с ФП и ревматическим пороком митрального клапана или протезированными клапанами (уровень доказанности В)
   • Целевой уровень МНО определяется типом протезированного клапана, однако он не должен быть ниже 2-3 (уровень доказанности В).

Класс IIa

1. Достижение целевого МНО в пределах 2 (от 1,6 до 2,5) для первичной профилактики ишемического инсульта и тромбоэмболий у пациентов старше 75 лет с высоким риском осложнений, связанных с кровотечением, но без четких противопоказаний к терапии пероральными антикоагулянтами (уровень доказанности С).
2. Антитромботическая терапия у пациентов с трепетанием предсердий проводится по тем же принципам, что и при ФП (уровень доказанности С).
3. Выбор антитромботической терапии для любой формы ФП проводится по одним и тем же принципам (уровень доказанности В).

Класс IIb

1. Антикоагуляционную терапию следует прерывать на период до 1 недели для проведения хирургических или диагностических процедур, сопровождающихся риском кровотечения без замены гепарина у больных с ФП без механических протезированных клапанов (уровень доказанности С).
2. Назначение нефракционированного и низкомолекулярного гепарина некоторым пациентам с высоким риском инсульта (внутривенно) или при необходимости прерывания терапии пероральными антикоагулянтами на период времени более 1 недели (подкожно) (уровень доказанности С).
3. Антикоагуляционная терапия пациентов с ИБС (целевой уровень МНО 2-3) основывается на тех же принципах, что и лечение пациентов без ИБС (уровень доказанности С).
   • Помимо антикоагулянтов назначают аспирин в низкой дозе (менее 100 мг в день) или клопидогрель (75 мг в день), однако эта тактика изучена недостаточно и может быть связана с повышенным риском кровотечения (уровень доказанности С).
4. У пациентов моложе 60 лет без заболеваний сердца или факторов риска развития тромбоэмболий с изолированной ФП в качестве первичной профилактики инсульта можно применять аспирин (уровень доказанности С).

Класс III

Длительная терапия антикоагулянтами для профилактики инсульта у больных моложе 60 лет без органических заболеваний сердца (изолированная ФП) и без факторов риска развития тромбоэмболий (уровень доказанности С).

Восстановление синусового ритма и тромбоэмболии

Существует недостаточно рандомизированных исследований антитромботической терапии у пациентов, которым проводится восстановление синусового ритма при ФП или трепетании предсердий, однако в сериях исследований типа "случай-контроль" риск тромбоэмболии составлял 1-5% [292,495]. Риск был близок к нижней границе этого интервала при предварительной терапии антикоагулянтами (для достижения МНО 2-3) [29] в течение 3-4 недель до и после восстановления синусового ритма [100,297]. В настоящее время принято назначать антикоагулянты пациентам с длительностью ФП более 2 дней при подготовке к восстановлению синусового ритма. Мэннинг (Manning) и сотр. [195] предположили, что чреспищеводную эхоКГ можно использовать для выявления пациентов с ФП без тромбов в ушке ЛП, которым не требуется терапия антикоагулянтами, однако последующие исследования [205] и мета-анализ нескольких клинических исследований показали ненадежность этого подхода [496].

Если большинство инсультов, связанных с ФП, развивается вследствие эмболий тромбами, образовавшимися в результате застоя крови в ушке ЛП, то логично предположить, что восстановление и поддержание нормальной сократительной функции предсердий снижает риск тромбоэмболий. Функция может улучшиться после кардиоверсии [497], что снижает риск эмболий и улучшает мозговой кровоток [498]. Не существует убедительных клинических доказательств того, что кардиоверсия с последующим длительным поддержанием синусового ритма надежно снижает количество тромбоэмболий у больных с ФП. Поэтому в настоящее время неясно, оправданы ли попытки восстановления и поддержания синусового ритма с точки зрения профилактики инсультов.

Восстановление синусового ритма приводит к развитию временного нарушения механической функции ЛП и ушка ЛП [459], известному как "оглушенное состояние миокарда", которое может происходить после спонтанного, фармакологического [499,500] или электрического [500-502] восстановления синусового ритма или после радиочастотной катетерной абляции трепетания предсердий [503]. Также "оглушенный миокард" может быть связан со спонтанным эхо-контрастированием [459]. Восстановление механической функции может наблюдаться лишь через несколько недель в какой-то степени зависит от длительности ФП до восстановления синусового ритма [110,504,505]. Это объясняет тот факт, что у некоторых пациентов без явного тромба в ЛП по данным ЧПЭ до кардиоверсии впоследствии развиваются тромбоэмболии [205]. Предполагают, что тромб формируется в период "оглушенности" миокарда и выталкивается в системный кровоток после восстановления механической функции, что объясняет значительное учащение тромбоэмболий в первые 10 дней после восстановления синусового ритма [506].

У пациентов с выявленным при помощи ЧПЭ тромбом ушка ЛП наблюдается высокий риск развития тромбоэмболий после восстановления синусового ритма, и поэтому у них следует проводить антикоагулянтную терапию в течение по меньшей мере 3-4 недель до и после как фармакологической, так и электрической кардиоверсии. В рамках мультицентрового исследования с участием 1222 пациентов с ФП длительностью более 2 дней или трепетанием предсердий и ФП в анамнезе [201], рандомизированных по ЧПЭ и обычной методике, одна группа пациентов получала антикоагулянтное лечение гепарином незадолго до и варфарином в течение 4 недель после кардиоверсии. Кардиоверсию откладывали при выявлении тромба, назначали варфарин на 3 недели, а затем повторяли ЧПЭ. Другая группа получала антикоагулянты в течение 3 недель до и 4 недель после кардиоверсии. Обе тактики были связаны со сравнительно низким риском инсульта (0,81% при контроле с помощью ЧПЭ и 0,5% при стандартном подходе) в течение 8 недель наблюдения, и риск развития значительного кровотечения был примерно одинаков. Различий в количественном соотношении пациентов с восстановлением синусового ритма не наблюдалось, и поэтому клинические преимущества проведения ЧПЭ сводились лишь к уменьшению подготовительного периода перед кардиоверсией.

В отличие от достоверного снижения количества тромбоэмболий у больных с постоянной формой трепетания предсердий, имеются многочисленные сообщения о развитии инсультов или тромбоэмболий во время восстановления синусового ритма [507-509], и поэтому на основании подхода с использованием ЧПЭ или стандартного подхода следует рассмотреть возможность проведения антикоагулянтной терапии. При кардиоверсии при трепетании предсердий под контролем ЧПЭ наблюдается низкая частота тромбоэмболий, особенно при стратификации пациентов по другим факторам риска на основании клинических и/или эхокардиографических признаков [339,340].

У больных с ФП неизвестной продолжительности или длительностью более 48 часов рекомендовано проведение антикоагулянтной терапии в течение 3-4 недель до и после восстановления синусового ритма. Хотя тромбы ЛП и тромбоэмболии могут наблюдаться у больных с ФП и более короткой длительности, необходимость антикоагуляции в данном случае менее очевидна. Когда пароксизм ФП вызывает нестабильность гемодинамики в виде приступа стенокардии, ИМ, шока или отека легких, не следует откладывать кардиоверсию для достижения оптимальной свертываемости крови. В любом случае, до кардиоверсии путем синхронного разряда постоянного тока или внутривенного введения антиаритмического препарата следует начать внутривенное введение обычного и низкомолекулярного гепарина.

Для профилактики поздних тромбоэмболий может потребоваться продолжение антикоагулянтной терапии в течение более длительного периода после проведения процедуры, и длительность приема антикоагулянтов после кардиоверсии зависит как от вероятности рецидива у конкретного пациента, так и от риска развития тромбоэмболий. Причинами поздних тромбоэмболий являются как развитие тромба вследствие "оглушения" миокарда предсердий, так и замедленное восстановление сократительной функции предсердий после кардиоверсии. Бергер (Berger) и Швейцер (Schweitzer) [506] суммировали данные 32 исследований времени развития тромбоэмболических осложнений после кардиоверсии ФП или трепетания предсердий и выявили, что 98% из них происходят в течение первых 10 дней. Эти данные поддерживают использование антикоагулянтной терапии в течение по меньшей мере 2 недель после кардиоверсии, однако они не были подтверждены проспективными рандомизированными исследованиями.

Рекомендации по проведению антитромботической терапии для профилактики ишемического инсульта и тромбоэмболий у пациентов с ФП, подвергающихся кардиоверсии

Класс I

1. Назначение антикоагулянтной терапии вне зависимости от метода восстановления синусового ритма (электрического или фармакологического) (уровень доказанности В).
2. Антикоагуляционная терапия у пациентов с ФП длительностью более 48 часов или неизвестной продолжительности в течение по меньшей мере 3-4 недель до и такого периода после кардиоверсии (целевое МНО 2-3). (уровень доказанности В).
3. Выполнять немедленную кардиоверсию у пациентов с недавно развившимся пароксизмом ФП, сопровождающимся симптомами нестабильности гемодинамики в виде стенокардии, развития ОИМ, шока или отека легких, не стремясь к достижению оптимальной свертываемости крови (уровень доказанности С).
   • При отсутствии противопоказаний одновременно назначить гепарин - вначале внутривенно болюсно, затем продолжительное вливание в дозе, скорригированной таким образом, чтобы увеличить АЧТВ в 1,5-2 раза по сравнению с контрольным значением (уровень доказанности С).
   • Затем следует проводить терапию пероральными антикоагулянтами (целевое МНО 2-3) в течение по меньшей мере 3-4 недель, как и для пациентов, которым предстоит плановая кардиоверсия (уровень доказанности С).
   • Ограниченные данные недавних исследований подтверждают эффективность низкомолекулярных гепаринов в данной ситуации (уровень доказанности С).
4. Альтернативой рутинной предварительной антикоагулянтной терапии больным, которым предстоит кардиоверсия, является ЧПЭ с целью обнаружения тромба в ЛП или ушке ЛП (уровень доказанности В).
   • Больным, у которых тромб не обнаружен, следует проводить антикоагулянтную терапию нефракционированным гепарином путем его внутривенного введения вначале болюсно перед кардиоверсией, а затем продолжительно в дозе, специально подобранной для того, чтобы достичь удлинения АЧТВ в 1,5-2 раза по сравнению с контрольным образцом (уровень доказанности В).
   • Затем следует проводить терапию пероральными антикоагулянтами (целевое МНО 2-3) в течение по меньшей мере 3-4 недель, как и для пациентов, которым предстоит плановая кардиоверсия (уровень доказанности В).
   • Имеются ограниченные данные, подтверждающие эффективность низкомолекулярных гепаринов в данной ситуации (уровень доказанности С).
   • Пациентам с выявленным на ЧПЭ тромбом следует назначить пероральную антикоагулянтную терапию (целевое МНО 2-3) в течение по меньшей мере 3-4 недель до и такого же срока после восстановления синусового ритма (уровень доказанности В).

Класс IIb

1. Кардиоверсия без контроля с помощью ЧПЭ в течение первых 48 часов после начала ФП (уровень доказанности С).
   • В этих случаях антикоагулянтное лечение до и после лечения не является строго обязательным, и его проведение зависит от оценки риска (уровень доказанности С).
2. Больным с трепетанием предсердий, которым предстоит кардиоверсия, назначается терапия антикоагулянтами по той же методике, что и больным с ФП (уровень доказанности С).