Современные сахаросодержащие средства в лечении сахарного диабета 2 типа
К.м.н. А.Ю. Майоров, И.В. Науменкова
Эндокринологический научный центр РАМН, Москва
Количество больных сахарным диабетом 2 типа (СД2) неуклонно возрастает. По
данным Diabetes Atlas 2000,
Исследование показало возможность уменьшения частоты осложнений заболевания при интенсивной тактике лечения. Было продемонстрировано, что снижение уровня гликированного гемоглобина HbA1c на 1% (в результате интенсивного лечения СД с применением различных методов в течение 10 лет) снижает частоту осложнений СД в целом на 21%, микрососудистые осложнения на 35%, инфаркт миокарда на 18%, инсульт на 15%, смертность по диабету на 25%, общую смертность на 17%. С учетом большой опасности хронической (и часто не осознаваемой пациентами и даже врачами) декомпенсации СД в плане развития сосудистых осложнений, в последние годы разработаны более жесткие критерии компенсации (точнее сказать, цели лечения) СД2 (табл. 1) и пересмотрены некоторые терапевтические подходы к данной группе больных. Последний пересмотр этих критериев был проведен в 1998-99 гг. после изучения результатов исследования UKPDS.
Дополнительная цель: прекращение курения или уменьшение, насколько это возможно.
Одной из целей лечения сахарного диабета следует считать и снижение веса при его избытке.
Основными принципами лечения СД2 в настоящее время являются:
– пероральные сахароснижающие препараты
– инсулин
Диетотерапия
Эффективное лечение СД2 невозможно без соблюдения диеты, вне зависимости от того, получает больной дополнительно какиелибо сахароснижающие средства (в том числе инсулин) или нет. Питание больного СД2 должно отвечать ряду требований:
1. Оптимизация массы тела (для 80-90% больных с избытком массы ее снижение).
2. Предотвращение постпрандиальной (после еды) гипергликемии.
3. Профилактика или лечение факторов риска сердечнососудистых заболеваний (дислипидемии, артериальной гипертонии).
4. Соблюдение всех принципов здорового питания, включая правильные соотношения всех необходимых нутриентов, достаточное количество витаминов, минеральных веществ и т.д.
Основную причину нарушения углеводного обмена при СД2 составляет избыточная масса тела. Многочисленными исследованиями уже давно доказано, что у большинства больных снижение массы тела позволяет достичь устойчивой компенсации углеводного обмена, уменьшить инсулинорезистентность, а также получить положительный эффект в отношении часто сопутствующих артериальной гипертонии и дислипидемии. Достигнуть снижения веса можно только путем ограничения калорийности рациона. Физическая нагрузка при СД2 играет, как правило, вспомогательную роль и особенно важна для длительного поддержания полученного эффекта.
Следует помнить, что не имеет смысла рекомендовать больному точный подсчет калоража. Вопервых, это практически невозможно. Человек питается смешанной пищей, а таблицы калорийности содержат информацию лишь о продуктах в чистом виде, что ведет к грубым ошибкам при попытках подсчета калорийности реального питания. Вовторых, взвешивание каждого куска, постоянная сверка с таблицами калорийности, лишают процесс питания гедонической (доставляющей удовольствие) ценности. Собственно говоря, важно не столько само по себе рекомендуемое количество калорий, сколько реальное сокращение калорийности по сравнению с предшествующим питанием, которое и привело к избытку веса. Информация о низкокалорийной диете для больного должна быть простой, ясной и применимой в его повседневной жизни. Исходя из калорийности компонентов пищи (вода 0 ккал, 1 г белка 4 ккал, 1 г углеводов 4 ккал, 1 г жира 9 ккал, 1 г алкоголя 7 ккал), основные принципы низкокалорийной диеты сводятся к следующему: вопервых, необходимо исключить или резко ограничить высококалорийные продукты богатые жирами, алкоголь, сахар и сладости; вовторых, употреблять в меньшем по сравнению с прежним (т.е. привычным для данного больного) количестве продукты средней калорийности белки и крахмалы; втретьих, свободно, без всяких ограничений, употреблять (замещая уменьшившийся за счет перечисленных ограничений объем питания) низкокалорийные продукты овощи, зелень, некалорийные напитки.
Большинству больных СД2 следует рекомендовать дробное питание (56 раз в день малыми порциями). Оно позволяет избежать сильного чувства голода при уменьшении привычного объема питания, а также препятствует как постпрандиальной гипергликемии (порция углеводов в каждом приеме пищи должна быть невелика), так и гипогликемиям у больных на медикаментозной сахароснижающей терапии (частый прием небольших количеств углеводов).
Предотвращение постпрандиальной гипергликемии является вторым принципом диеты для больного СД2. Часто ему придают первостепенное значение, забывая, что патогенетически более важной является нормализация массы тела. Кроме дробного режима питания, снизить постпрандиальную гликемию помогают следующие меры: исключение из диеты легкоусвояемых углеводов в чистом виде (сахара, меда, сладких напитков, фруктовых соков), увеличение количества растительных волокон в пище, минимальная кулинарная обработка.
Диетические рекомендации для больных с нормальной массой тела сводятся, в конечном итоге, только к устранению высокой постпрандиальной гликемии. Сокращения калорийности рациона им, разумеется, не требуется.
Физические нагрузки
Физические упражнения рассматриваются как важный метод в структуре комплексной терапии СД2. Кроме ускорения снижения веса, физическая активность сама по себе улучшает чувствительность к инсулину и, как следствие этого показатели состояния углеводного обмена, а также нормализует липидемию. Считается, что наиболее приемлемой и безопасной (в связи с наличием сопутствующих заболеваний) тактикой физических упражнений являются занятия с начальной продолжительностью 5-10 минут и постепенным увеличением времени до 30-40 минут по крайней мере 2-3 раза в неделю. Если больной получает сахароснижающие препараты, на первый план должна выдвигаться осторожность в связи с возможной гипогликемией.
Пероральные сахароснижающие препараты
Подбор адекватной сахароснижающей терапии и достижение желаемой степени компенсации заболевания у больных СД2 представляют определенные сложности. Это обусловлено значительной гетерогенностью СД2, которая затрудняет поиск патогенетического лечения в каждом конкретном случае.
Назначение пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) при впервые выявленном СД2 рекомендуется,
если правильное соблюдение диеты в сочетании с физическими нагрузками не приводит к компенсации углеводного обмена. К сожалению, зачастую приходится назначать ПССП при сохраняющейся декомпенсации СД на фоне явного несоблюдения диеты. Альтернативой здесь могло бы быть направление в Школу диабета для группового обучения с целью изменения отношения к питанию или привлечение психолога к процессу изменения поведения пациента.На сегодняшний день в клинической практике применяются ПССП следующих классов:
1. Производные сульфонилмочевины
2. Бигуаниды
3. Ингибиторы a-глюкозидаз
4. Прандиальные регуляторы гликемии
5. Тиазолидиндионы
6. Комбинированные препараты.
Механизмы действия этих классов препаратов различны, но в целом направлены на устранение трех основных метаболических нарушений, приводящих к гипергликемии: нарушение секреции инсулина поджелудочной железой, периферическая инсулинорезистентность, избыточная продукция глюкозы печенью. Дополнительный механизм действия замедление всасывания глюкозы в тонком кишечнике и за счет этого уменьшение постпрандиального подъема гликемии.
Производные сульфонилмочевины
Невзирая на факт наличия у больных СД2 гиперинсулинемии (по крайней мере, в начале заболевания), для преодоления имеющейся инсулинорезистентности собственного инсулина оказывается недостаточно и необходимо медикаментозно увеличивать концентрацию гормона в крови. Производные сульфонилмочевины (ПСМ) относятся к группе секретогогов, т.е. их действие основано прежде всего на способности стимулировать секрецию инсулина b-клетками поджелудочной железы, особенно в присутствии глюкозы. Препараты данной группы связываются со специфическими рецепторами на поверхности мембран b-клеток. Это связывание приводит к закрытию АТФзависимых калиевых каналов и деполяризации мембран b-клеток, что, в свою очередь, способствует открытию кальциевых каналов и быстрому поступлению кальция внутрь этих клеток. Указанный процесс приводит к дегрануляции и секреции инсулина. Таким образом, ПСМ активируют тот же естественный механизм, посредством которого глюкоза стимулирует секрецию инсулина. Повышение уровня инсулина в крови обеспечивает утилизацию глюкозы инсулинзависимыми тканями и подавление продукции глюкозы печенью.
ПСМ делятся на препараты первой и второй генерации. Основное отличие препаратов второй генерации от первой заключается в их большей активности. Так, препараты второго поколения оказывают в 50100 раз более выраженный сахароснижающий эффект по сравнению с таковыми первой генерации, в связи с чем применяются в значительно меньших дозах. Соответственно, риск побочных эффектов у препаратов второй генерации ниже, чем у первой. В настоящее время в клинической практике (во всяком случае в России) применяются только ПСМ второй генерации. Все ПСМ имеют в целом сходную структуру, и их фармакологический эффект опосредуется через единый механизм. Но некоторые различия в химической структуре приводят к тому, что каждый из них имеет свои особенности действия, которые позволяют оптимально использовать их в тех или других ситуациях.
Назначают ПСМ с минимальных доз, постепенно (с интервалом в 1-2 недели) оценивая эффект и увеличивая дозу по мере необходимости. В каждом конкретном случае дозу препарата следует подбирать индивидуально, помня о высоком риске гипогликемичеких состояний у лиц старческого возраста.
Глибенкламид остается одним из наиболее широко применяемых в мире ПСМ. Он обладает максимальным сродством к АТФзависимым Кканалам b-клеток, в связи с чем оказывает мощный сахароснижающий эффект, нередко являющийся причиной гипогликемии, обычно в случае нарушения режима питания или показаний к его применению. В настоящее время в России применяются как немикронизированные формы глибенкламида, так и микронизированные.
Биодоступность немикронизированной формы составляет до 70%, а концентрация в крови достигает максимума через 46 ч после приема препарата внутрь.
Период полувыведения составляет от 10 до 12 ч, сахароснижающий эффект сохраняется до 24 ч. Выводится из организма на 50% почками и на 50% с желчью. Суточная доза может варьировать от 2,5 до 20 мг (обычно составляя 10-15 мг) и назначается обычно в 12 приема. Часто применяемое в обычной практике назначение в 3 приема не является обоснованным в отношении увеличения его эффективности. Обычно соотношение утренней и вечерней дозы составляет 1:1 или 2:1. Препарат принимается за 30 мин до еды.Появившиеся в последние годы микронизированные формы (1,75 и 3,5) характеризуются почти полной биодоступностью, особенными фармакокинетикой, фармакодинамикой и большей эффективностью при употреблении в меньшей разовой и суточной дозе. Микронизированная форма глибенкламида обеспечивает полное высвобождение действующего вещества в течение 5 мин после растворения и быстрое всасывание, в связи с чем может быть сокращен интервал между приемом препарата и пищи. Максимальная концентрация микронизированного глибенкламида также наступает раньше, т.е. лучше совпадает с пиком постпрандиальной гликемии. Длительность сахароснижающего эффекта микронизированных форм до 24 ч, а в связи с полной биодоступностью препарата потребность в глибенкламиде оказывается ниже на 30-40%, что в итоге обеспечивает адекватную секрецию инсулина в течение суток и снижает риск гипогликемических состояний. Максимальная доза микронизированного глибенкламида составляет 14 мг/сут.
Глипизид в настоящее время представлен двумя основными формами: традиционной и новой ГИТС (гастроинтестинальная терапевтическая система).
Начальная доза препарата 2,5-5 мг, максимальная суточная 20 мг. Время действия традиционной формы препарата составляет 12-24 ч, поэтому он назначается в основном 2 раза в день перед приемами пищи. Новая форма глипизида ГИТС выпускается под названием ретард. Отличие ее от традиционной формы глипизида заключается в наличии осмотически активного ядра препарата, который окружен полупроницаемой для воды мембраной. Ядро разделено на два слоя: активный, содержащий препарат, и слой, содержащий инертные компоненты, однако обладающие осмолярной активностью. Вода из кишечного тракта поступает в таблетку, увеличивая давление в осмотическом слое, которое выдавливает активную часть препарата из центральной зоны. Это ведет к выходу препарата через мельчайшие, образованные лазером отверстия в наружной мембране таблетки. Таким образом, поступление препарата из таблетки в желудочнокишечный тракт осуществляется постоянно и постепенно, до тех пор, пока не изменяется осмотический градиент. После приема препарата пролонгированного действия концентрация его в плазме повышается постепенно, достигая максимума через 6-12 ч. Терапевтическая концентрация в крови поддерживается в течение 24 часов, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. Это более удобно и повышает приверженность больного лечению. ГИТС форма достаточно безопасна в плане гипогликемических реакций. Это качество препарата особенно ценно для пациентов старше 65 лет риск развития гипогликемий у которых выше.
Гликлазид (Диабетон), помимо сахароснижающего эффекта (более мягкого, чем у глибенкламида), оказывает положительное влияние на микроциркуляцию, систему гемостаза, некоторые гематологические показатели и реологические свойства крови, что является крайне актуальным для больных СД. Также считается, что гликлазид наиболее хорошо стимулирует раннюю фазу секреции инсулина, которая нарушена при СД2. Период полувыведения составляет 12 ч, поэтому чаще всего применяется в 2 приема. Метаболизируется в печени, большая часть выводится почками. Начальная суточная доза 40-80 мг, максимальная 320 мг. Совсем недавно появилась новая форма гликлазида с модифицированным высвобождением Диабетон МВ.
Почти 100% биодоступность позволила снизить дозу гликлазида при использовании такой формы до 30-120 мг в сутки. Длительность действия составляет 24 ч, поэтому препарат принимается 1 раз в сутки перед завтраком, чтобы профиль действия соответствовал нормальному суточному ритму выделения инсулина. Такой режим применения, а также действие гликлазида преимущественно на первую фазу секреции инсулина обеспечивают меньший риск гиперинсулинемии. Результатом такого, более мягкого, действия является низкая частота гипогликемий, отсутствие прибавки веса и относительно более позднее развитие вторичной резистентности к препарату.Гликвидон является единственным сахароснижающим препаратом, назначение которого возможно у лиц с заболеваниями почек: 95% полученной дозы препарата выводится через желудочнокишечный тракт и лишь 5% через почки. В связи с тем, что другие сахароснижающие препараты выводятся в значительной мере через почки, при диабетической нефропатии или сопутствующем поражении почек высок риск их кумуляции с развитием тяжелых гипогликемий. Начальная доза 30 мг, при отсутствии эффекта ее постепенно увеличивают (при необходимости до 120-180 мг). Также следует отметить, что по сравнению с другими препаратами гликвидон является более короткодействующим, поэтому кратность приема может быть увеличена до 3 раз в день.
Глимепирид имеет ряд специфических особенностей. Он отличается от других ПСМ тем, что связывается не с классическим рецептором сульфонилмочевины (с молекулярной массой 177 кД), а с другим белком, сопряженным с АТФзависимыми Кканалами b-клеток и имеющим молекулярную массу 65 кД. В связи с этим препарат в 2,5-3 раза быстрее, чем глибенкламид, вызывает высвобождение инсулина b-клетками. С другой стороны, диссоциация его комплекса со связывающим белком происходит в 8-9 раз быстрее, чем у других ПСМ. Большая продолжительность эффекта (24 часа) делает достаточным прием 1 раз в сутки, что снижает вероятность пропуска приема лекарства. При этом усиление секреции инсулина происходит почти исключительно во время приемов пищи, что значительно снижает риск гипогликемических состояний. Широкий спектр доз таблетированных форм глимепирида (1, 2, 3, 4, 6 мг) облегчает подбор необходимой суточной дозы и его прием пациентами. Максимальная доза 8 мг.
При терапии больных ПСМ в ряде случаев наблюдается резистентность к препаратам данной группы. В том случае, когда отсутствие ожидаемого сахароснижающего эффекта наблюдается с первых дней лечения, несмотря на смену препаратов и увеличение суточной дозы до максимально возможной, принято говорить о первичной резистентности к ПСМ, которая наблюдается у 5% впервые диагносцированных больных. Как правило, первичная резистентность к ПСМ обусловлена снижением остаточной секреции собственного инсулина и диктует необходимость перевода пациентов на инсулинотерапию. Вторичная резистентность к ПСМ обычно развивается через несколько лет от начала лечения. Ежегодно это явление обнаруживается у 510% больных с СД2. У некоторых из этих больных имеет место более медленно прогрессирующий СД1. При лечении таких больных обязательна инсулинотерапия. У другой группы больных снижение остаточной секреции инсулина наблюдается лишь при стимуляции глюкозой, а не аргинином, что указывает на снижение чувствительности глюкорецепторов b-клеток к глюкозе. У части из этих больных назначение инсулинотерапии на небольшой срок восстанавливает чувствительность глюкорецепторов и позволяет вновь вернуться к пероральной сахароснижающей терапии. Вторичная резистентность к ПСМ может быть вызвана обострением сопутствующих заболеваний. После купирования этих состояний эффективность ПСМ может восстановиться. В ряде случаев имеет место не истинная вторичная резистентность к ПСМ, а ухудшение их эффекта вследствие несоблюдения диеты.
Ваш комментарий