Рак толстой кишки - состояние проблемы

К.м.н. И.С. Базин, профессор А.М. Гарин, С.А. Жарков, к.м.н. М.Н. Нариманов
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Статистические аспекты, вопросы канцерогенеза и факторы прогноза

Ежегодно в мире регистрируются 600 тыс. новых больных раком толстой кишки (РТК), половина из них умирает [1].

Отмечается рост заболеваемости в большинстве стран. Заболеваемость РТК в России с 1990 по 2000 год возросла у мужчин при раке ободочной кишки на 18,7%, прямой – 16,2%, а у женщин прирост составил 18,9 и 6,6% соответственно.

В России ежегодно регистрируется более 40 тыс. новых случаев рака толстой кишки (за 2000 год 47530 – первичных больных, умерло 34341 пациентов) [2].

До 6% пациентов от общего числа заболевших имеют наследственную природу болезни. Наследственный РТК включает в себя семейный неполипозный РТК (синдром Линча), а также рак, возникший из наследственных аденоматозных и гамартомных полипов.

Более чем у 90% больных возникает спорадический рак толстой кишки. К самым большим достижениям фундаментальной науки следует отнести идентификацию генетических изменений при спорадическом раке толстой кишки, которая дала возможность приступить к разработке генной терапии этого заболевания.

Впервые модель канцерогенеза РТК была представлена в литературе в 1988 году [3,4]. Ген АРС (аденоматозного полипоза кишки) ответственен за развитие аденом у больных семейным полипозом. Мутация этого гена (потеря аллели в 5–й хромосоме) ведет к гиперпролиферации нормального эпителия. При наследственном РТК потеря аллели в 5–й хромосоме не наблюдается никогда, при спорадическом ненаследственном РТК она отмечается у 30–50% больных.

Образование ранних аденом – второй этап в развитии РТК – связывают с мутированным колоректальным раковым геном ММС (ген, участвующий в передаче сигнальной трансдукции) и метилированием ДНК [5]. Метилирование ДНК необходимо для регуляции экспрессии генов и важно для метаболизма цитозин нуклеотидов. Гипометилирование по современным представлениям дополняет клеточную генетическую нестабильность [6].

Переход ранних аденом в «промежуточные» обусловлен генами ras. Мутации К–ras и N–ras генов обнаруживаются у 45–50% больных РТК. При аденомах размером менее 1 см мутации гена встречаются у 10% больных, при размерах более 1 см – у 50%. Мутации приводят к расстройствам трансдукционных сигналов с клеточной мембраны в ядро клетки [7,8].

Потеря аллели в 18 хромосоме отмечается у 70% больных РТК и 50% больных с поздними аденомами. Потерянная аллель обычно содержит ген DCC (D от слова deleted – потерянный, СС – рак ободочной кишки). DCC – это супрессорный ген, ответственный за процессы клеточной адгезии. Снижение экспрессии гена DCC ведет к метастазированию [9,10]. При развитии РТК важную роль выполняет и ген Р–53. Мутации этого супрессорного гена, тормозящего клеточную прогрессию и трансформацию, приводят к потере контроля над процессом пролиферации [11,12].

Замещение или подавление мутированных генов ras, MMC, P–53 восстановление гена DCC и т.д. – являются вполне достижимыми целями будущего лечения больных РТК.

Возраст – основной фактор риска развития РТК у здорового человека. Так, заболеваемость РТК у 40–летних составляет 8 заболевших, у 60–летних – 150 на 100 тыс. населения.

Доказано, что риск возникновения РТК у лиц, не имеющих предрасполагающих обстоятельств, составляет 1–3%; если у родственников 1–го порядка был РТК, риск повышается до 5%, среди больных язвенным колитом риск развития РТК равен 15–30%; среди пациентов с болезнью Крона – 15%, с неполипозным наследственным колоректальным раком – 15–20%; наследственным семейным полипозом 30–100% [13]. Данные группы риска должны подвергаться обязательным профилактическим осмотрам, что в ряде случаев способствует раннему выявлению РТК. Американское раковое общество рекомендует лицам старше 50 лет пройти тестирование на скрытую кровь и раз в год подвергаться сигмоскопии.

Поскольку РТК часто возникает метахронно, больные, леченные хирургически по поводу РТК, также должны рассматриваться, как группа риска – на предмет возникновения второй опухоли в кишечнике. У 50% таких больных могут возникнуть новые полипы, и в 5% случаев они малигнизируются [14].

Наиболее известный маркер РТК – карциноэмбриональный антиген (СЕА) [15]. Диагностическое и прогностическое значение карциноэмбрионального антигена обсуждается с середины 80–х годов [16,17]. Карциноэмбриональный антиген отнюдь не обязательный маркер – у 40% больных РТК он не выявляется. Этот маркер нельзя назвать и специфическим, поскольку он обнаруживается и при других злокачественных опухолях (раке молочной железы, поджелудочной железы, легкого, яичников и даже саркомах), а также в эмбриональной ткани и незлокачественных заболеваниях (гепатотоксичность, гидронефроз, желчекаменная болезнь) [18].

Высокие цифры СЕА после операции являются признаком нерадикальности последней, возможного рецидива, короткой выживаемости. После радикальных хирургических операций систематическое определение СЕА позволяет выявить в 47% случаев рецидивы, в том числе и бессимптомные [19,20].

Американской гастроэнтерологической ассоциацией в 1989 году сформулирован консенсус по вопросам послеоперационного ведения больных РТК. Его порядок представлен в таблице 1 [21].

Информативным считается уровень СЕА в плазме более 10 ng/ml.

Маркер Са–19–9 имеет прогностическое значение при РТК. Если его уровень превышает 37 ед/мл, риск смерти в течение 3 лет после операции увеличивается в 4 раза по сравнению с теми, у кого этот показатель был отрицательным или более низким [22].

При РТК в 28% случаев экспрессируются цитокератинные антигены (СК 17 и 18). Больные, у которых обнаружена экспрессия этих антигенов, имеют наихудший прогноз выживаемости [23]. Вместе с тем цитокератинные антигены стали мишенью для моноклональных антител. В рандомизированном исследовании радикально оперированные пациенты получали раз в месяц адъювантно мышиные антитела против цитокератинного антигена 17 либо плацебо. Летальность сократилась на 30%, а частота рецидивов на 27% [24].

Муцинозные гликопротеины экспрессируют сиалозил –Тn антиген (Sialosyl–Tn). У 86% больных РТК определяется этот маркер. Те, у кого его нет, выжили 5 лет в 100% случаев, пятилетняя выживаемость больных с положительным сиалозил Тн маркером составила 73% [25].

Самой частой формой РТК является аденокарцинома тубулярной или ворсинчатой структуры – 95%. Другие варианты составляют всего 5% (это перстневидноклеточный рак, плоскоклеточный рак, аденоплоскоклеточный рак, мелкоклеточный рак и недифференцированный рак) [26].

Главным прогностическим фактором является стадия рака толстой кишки в момент первичной диагностики. К другим прогностическим факторам относят: возраст, пол, симптомность, наличие опухолевых осложнений, инвазию нервов и сосудов, число пораженных лимфоузлов, степень дифференцировки, высокие цифры ЛДГ и числа лейкоцитов в крови, плоидность ДНК, холецистэктомию в анамнезе, облучение таза в анамнезе. Остановимся на наиболее важных из них.

Чем моложе пациент,

тем хуже прогноз [27]. У женщин прогноз лучше, чем у мужчин [28]. Наличие симптомов рака толстой кишки при постановке диагноза усугубляет прогноз. Бессимптомные больные (со случайной диагностикой) живут 5 лет в 71% случаев; больные, имевшие симптомы болезни до первичного диагноза, переживают пять лет в 49% случаев [29]. Наличие опухолевых осложнений (перфорации или непроходимости) ухудшает прогноз. Пятилетняя выживаемость в Дании среди имевших эти осложнения РТК (219 больных) составила 23%, а больных без этих осложнений (732 пациента) – 35% [30].

Опухоли толстой кишки получают потенциал метастазирования после прорастания подслизистого слоя кишечника, богатого лимфатическими сосудами [31]. Если опухоль не прорастает все слои кишечника, метастазы в лимфоузлы обнаруживаются лишь в 10%, если пенетрируется серозная оболочка – в 60% [32]. Если в лимфоузлах обнаруживается реактивная гиперплазия – это хороший прогностический признак [33].

При прорастании серозной оболочки, покрывающей частично прямую кишку и большую часть ободочной кишки, возможна диссеминация по брюшине [34].

Метастазы в печени обнаруживаются на секционном материале в 40% случаев, рак толстой кишки после метастазирования в печень может широко диссеминироваться по органам и тканям – легкие, кости и т.д. [35]. Ведение больных РТК представлено в таблице 1.

Лечение рака толстой кишки

Главным методом лечения РТК остается хирургическая операция. Ее принципы не изменились за много лет и состоят: в удалении опухоли с проксимальным и дистальным запасом неизмененной кишки для элиминации подслизистого лимфатического распространения клеток; удалении региональных брыжеечных лимфоузлов; визуальном интраоперационном стадировании болезни; стремлении минимизировать постхирургические функциональные нарушения.

По современным данным, резектабильность рака ободочной кишки составляет 70–80%, послеоперационная летальность до 5%. Общая пятилетняя выживаемость варьирует от 50 до 70% в разных центрах.

Результаты хирургических операций при раке ободочной кишки в первую очередь зависят от вовлеченности в опухолевый процесс лимфоузлов и стадийности по Dukes.

При негативных лимфоузлах и Dukes A 5 лет выживают 90%, когда нет метастазов в лимфоузлах, но когда опухоль прорастает мышцу (Dukes B), выживают этот срок 80%, при Dukes C этот показатель снижается до 60%.

Если во время операции были удалены пораженные раковой опухолью лимфоузлы, пятилетняя выживаемость различается в зависимости от степени инвазии опухолью стенки кишки – 74% (Dukes A), 48% (Dukes B) – 30% (Dukes C) [36].

Результаты хирургического лечения рака прямой кишки также зависят от вовлеченности лимфоузлов и классификации по Dukes. Считается, что выживают 5 лет 50% больных. Локальные рецидивы возникают у 10% (обычно в первые 2 года).

Особое место занимает хирургия диссеминированных больных. На первом месте стоит хирургическое лечение метастазов в печень. После удаления одиночных метастазов в печень, 5–летняя выживаемость составляет 25%. Перспективной технологией является коагуляционная гипертермия метастазов (Radiofrequency, RF). Чрескожно или интраоперационно в центр метастаза вводится электрод, связанный с радиочастотным генератором. Таким методом обычно лечат метастазы, не превышающие 1,5 см в диаметре [37,38].

В практику хирургии РТК вошли эндоскопические операции, сокращающие сроки пребывания пациентов в больнице, уменьшающие частоту некоторых осложнений. Вместе с тем метод ограниченно позволяет ориентироваться в брюшной полости (исключена возможность пальпации).

Операции длительны даже в руках опытных хирургов, нередки случаи неадекватного удаления лимфоузлов [39].

Улучшить результаты хирургического лечения РТК возможно при использовании адъювантной терапии. На 141 больном В и С стадии колоректального рака проведено рандомизированое исследование, в котором сравнивалась пятилетняя выживаемость в контроле, в группе, где больные получали один фторурацил, и в группе, где применялся фторурацил + левамизол. 5 лет прожили в контроле 48% больных, в группе с фторурацилом – 56% и в группе с фторурацилом и левамизолом – 68% [40].

В исследовании, проведенном на 408 больных, было подтверждено, что комбинация левамизола и фторурацила уменьшает частоту рецидивов по сравнению с контролем. Выживаемость достоверно улучшилась лишь при стадии Dukes C [41].

Окончательное мнение среди онкологов по поводу ценности профилактического применения фторурацила и левамизола сложилось после публикации итогов межгруппового международного исследования (Moertel). В группе больных со стадией С летальность сократилась на 33%, а частота рецидивов на 41% по сравнению с контролем [42].

Итак, для адъювантной терапии рака ободочной кишки в стадии С (с вовлечением в опухолевый процесс регионарных лимфоузлов) следующий режим применения фторурацила и левамизола признается стандартным: левамизол 50 мг х 3 раза в день внутрь, 3 дня, каждые 4 недели; фторурацил 450 мг/м² внутривенно 5 дней, затем с 28 дня один раз в неделю. Лечение проводится в течение года после операции [43].

Тем не менее эта комбинация уступает в популярности режиму фторурацил + кальция фолинат. В четырех крупных рандомизированных исследованиях (в Европе, США и Канаде) было доказано преимущество в выживаемости и безрецидивном течении применения фторурацила и кальций фолината. Разница с контролем по выживаемости составила от 5 до 14%, а по безрецидивному течению от 9 до 15%. Во всех исследованиях эта разница была достоверной [44,45,46,47].

Следующая комбинация признана стандартной для адъювантной терапии рака ободочной кишки в В и С стадиях:

– фторурацил 370–425 мг/м² внутривенно 1–5 дни,

– кальций фолинат 300 мг/м² внутривенно 1–5 дни.

Каждые 28 дней, 6 месяцев после операции.

В 1998 г. закончен анализ кооперированного международного сравнения эффективности адъювантной терапии РТК фторурацилом и кальция фолинатом и фторурацилом, кальция фолинатом и левамизолом. Последняя комбинация не улучшила выживаемость. От комбинации фторурацил + кальция фолинат выжило 66%, от комбинации фторурацил + кальция фолинат + левамизол – 67% [48].

В лечении рака прямой кишки, помимо химиотерапии, важная роль отводится лучевой терапии. Гастроинтестинальная исследовательская группа в США осуществила рандомизированное исследование на 277 послеоперационных больных раком прямой кишки в стадиях В и С. Больные были разделены на 4 группы: контроль, облучение таза (40 gy), фторурацил + семустин в течение 18 месяцев, облучение + фторурацил + семустин. После 10 лет наблюдений, статистически достоверной оказалась разница в результатах контроля и группы, где комбинировалось облучение и химиотерапия. Безрецидивное течение было соответственно в 45% и 65%, выживаемость 26% и 45% [49,50].

В исследованиях Северной онкологической группы США (NCCTG) были показаны преимущества комбинации послеоперационного облучения и химиотерапии по сравнению с одним облучением (45 gy). В исследование было включено 240 больных раком прямой кишки в стадиях В и С. Больные наблюдались 7 лет. Безрецидивное течение отмечалось в комбинированной группе в 63%, в чисто лучевой – в 42%, 5 лет прожили соответственно 58% и 47% [51].

Методические модификации применения фторурацила были осуществлены в Гастроинтестинальной исследовательской группе США. 210 больных ректальным раком В и С стадий были разделены на две группы после радикальной операции: 1) облучение (50–54 gy) + фторурацил 500 мг/м² 3 дня во время 1–й и 5–й недель облучения; 2) облучение (50–54 gy) + фторурацил на протяжении облучения 225 мг/м² в сутки,

инфузионно. После 46 месяцев наблюдения и безрецидивное течение, и выживаемость были на 10% выше в группе с продленной инфузией фторурацила, нежели в группе со струйным введением этого препарата (безрецидивное течение 63% и 53%, выживаемость 70% и 60%) [52]. Инфузия фторурацила вместе с послеоперационным облучением считается лучшим методом адъювантной терапии рака прямой кишки.

Крупное Японское контролируемое исследование более чем на 300 больных показало, что 4–х летняя выживаемость на 13% выше в группе, где больные после операции в течение 2 лет получали UFT по 400 мг в сутки, по сравнению с группой пациентов, подвергнутых только операции [53].

Среди еще незаконченных исследований в области адъювантной химиотерапии – сравнение в рамках разных методов введения фторурацила (длительные инфузии или струйные), сравнение эффективности разных сроков адъювантной терапии (начало сразу после операции или отсроченное), продолжительность адъювантной терапии.

В настоящее время идет исследование по сравнению режима De Gramont и этой комбинации + современный противоопухолевый агент из группы кампотоцинов. Исследование не завершено.

Среди новых программ адъювантной терапии при РТК – сравнение раптитрексида и комбинации фторурацил + кальций фолинат после операций по поводу РТК Dukes C стадия.

В США планируется большое кооперированное сравнение эффективности UFT + кальций фолинат и фторурацил + кальций фолинат.

В рамках EORTC организовано сравнительное исследование адъювантной эффективности при опухолях со стадией Dukes C раптитрексида и фторурацила с кальций фолинатом. Современные режимы приема 5–фторурацила с кальций фолинатом представлены в таблице 2.

Лучевая терапия – метод, который чаще используется при ректальном раке, нежели при раке ободочной кишки. При раке прямой кишки метод применяется, как дооперационный, для уменьшения стадийности и улучшения местного контроля. Послеоперационное облучение призвано сократить локальные рецидивы, которые возникают у 25–50% оперированных больных, если первичная опухоль квалифицировалась, как Т₃ или Т₄ и как основной метод неоперабельного местнораспространенного ректального рака [55,56].

Идея послеоперационного облучения возникла в связи с довольно высокой констатацией локальных рецидивов до 30% при Т₃N₀ и 50% при Т₃N₁ [57]. Кооперированное исследование на большом числе больных выявило лишь уменьшение рецидивов от послеоперационного облучения (50 gy за 7 недель) в группе со стадией Dukes C; у больных со стадиями А и В рецидивы встречались одинаково в обеих группах, у 10% были постлучевые осложнения, на отдаленной выживаемости добавление лучевой терапии не сказалось. Лучше были лишь двухгодичные результаты: после облучения – 82%, в хирургической группе – 67% [58]. Подобные результаты получены и в других рандомизированных исследованиях [59].

Разумеется, лучевой метод является основным при неоперабельном местнораспространенном раке прямой кишки. Обычная доза 55 gy. У половины больных достигаются объективный (уменьшение опухоли) и симптоматический эффекты – уменьшение болей у 80% пациентов, прекращение кровотечения в 70%, тенезмов. 5 лет выживают лишь 5% таких больных. Однако, несомненно, улучшается качество жизни, и в небольшом числе случаев удавалось даже выполнить радикальные операции. При рецидивах рака прямой кишки можно помочь 15% больных, медиана их выживаемости < 2 лет.