Клиническое применение Миакальцика при лечении постменопаузального остеопороза

Профессор А.Л. Верткин, профессор Л.А. Алексанян, профессор О.Н.Ткачева
МГМСУ им. Н.А. Семашко

Основные понятия

За последние десятилетия отмечается увеличение продолжительности жизни, что послужило причиной того, что современные женщины проводят одну треть жизни в состоянии постменопаузы. В это время на фоне возрастных изменений инволюционные процессы преобладают в репродуктивной системе. Они характеризуются сначала прекращением детородной функции, а затем и прекращением менструации. В основе этого лежит резкое снижение синтеза половых гормонов, которые оказывают многостороннее влияние на обменные процессы и, соответственно, на функции различных органов и систем. Воздействие половых гормонов осуществляется посредством связывания со специфическими рецепторами, которые локализуются, кроме матки и молочных желез, в клетках мозга, сердца, артерий, костей, уретры, мочевого пузыря, влагалища. На фоне дефицита эстрогенных гормонов в постменопаузе могут возникать патологические состояния в различных органах и тканях организма, в том числе остеопороз – системное метаболическое заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы, нарушением микроархитектоники костной ткани, приводящие к значительному увеличению хрупкости костей и их переломов.

Эстрогены играют важную роль в модуляции процессов резорбции костей. Снижение массы кости наблюдается тогда, когда резорбция превосходит процессы образования кости и развивается дисбаланс так называемых процессов ремоделирования костной ткани, что наблюдается в постменструальный период. Физиологический процесс потери костной ткани, составляющий от 0,5% до 1% ежегодно, начинает играть важную роль в возрасте около 50 лет. Среднее уменьшение массы кости примерно на 3–5% ежегодно может длиться около 10–20 лет у женщин в постменопаузальном периоде [4]. Потеря костной ткани в менопаузе сопровождается, в первую очередь, поражением костей с преобладанием губчатого вещества (тела позвонков, дистальные отделы костей предплечья и пр.).

Дефицит эстрогенов отражается на активности 1a–гидроксилазы, что приводит к снижению синтеза кальцитриола и уменьшению всасывания кальция в кишечнике. Этот процесс развивается постепенно в течение 5–10 лет и сопровождается снижением массы костной ткани, в среднем на 5% в год.

Эстрогены оказывают прямое и опосредованное влияние на скелет. В частности, наиболее важный гормон этой группы – эстрадиол – поддерживает функцию скелетных костей, воздействуя непосредственно на рецепторы эстрогенов в костях, а также опосредованно, способствуя образованию высокоактивных веществ, таких как цитокинины (фактор некроза опухоли, интерлейкины), простагландины и кальцитонин, участвующих в ремоделировании костной ткани, стимулирующих резорбцию кости остеокластами [4].

Особенно опасна потеря костной массы в шейке бедра и позвоночнике. При переломах шейки бедра примерно половина пострадавших не только становятся нетрудоспособными, но и не в состоянии обходиться без посторонней помощи. 15–20% случаев заканчивается гибелью больного из–за эмболии легочных артерий, присоединяющейся инфекции (пневмония, пиелоциститы).

Результаты эпидемиологических исследований, проведенных в Институте ревматологии РАМН, свидетельствуют о том, что в Москве частота остеопоретических переломов костей периферического скелета у женщин старше 50 лет составила 29,9%, а позвоночника (по данным рентгеноморфометрии) – 11,8% [7]. Остеопорозу более подвержены изящные, небольшого роста женщины с хрупким телосложением и светлой кожей, особенно из числа жительниц стран Северной Европы и Азии. Нередко имеет значение позднее менархе (старше 16 лет), периоды аменореи и/или олигоменореи, ановуляционные циклы, отсутствие родов в анамнезе или их частота составляет более 5, длительная лактация (свыше 6 месяцев), преждевременная менопауза (особенно, хирургические кастрации), указания на переломы у матери и/или родственников по прямой линии, плохое питание в детстве. К числу дополнительных факторов риска относятся длительное применение стероидных гормонов (в том числе большими дозами мазей), тиреотоксикоз и гиперпаратиреоидизм. Важное значение имеет стиль жизни и особенности питания, непереносимость молочных продуктов, избыточное потребление мяса, курение, злоупотребление алкоголем и кофеином и др.

Клиническая картина и диагностика

Клинические симптомы постменопаузального остеопороза появляются через 10–15 лет после менопаузы в виде болей в костях, особенно часто в костях поясничного или грудного отделов позвоночника, медленного уменьшения роста с соответствующими изменениями осанки (горб вдовы), прогрессирующего ограничения двигательной активности позвоночника и потери массы тела. Больные нередко в течение длительного времени лечатся без достаточного эффекта по поводу «радикулита», ошибочно диагностированной миеломной болезни, метастазов злокачественной опухоли, множественных травм позвоночника и др.

Переломы являются поздними и наиболее яркими проявлениями остеопороза. Нередко переломы бывают спонтанными или возникают при падении с высоты роста. Наиболее часто отмечаются переломы лучевой кости, позвонков. При переломах позвонков боль связана с их компрессией и обычно возникает остро. Если компрессионной перелом позвонков не сопровождается сдавлением нервных корешков или спинного мозга, то боль начинает уменьшаться в течение первой недели и чаще всего полностью исчезает в течение 3 месяцев. Однако у некоторых пациентов развивается хроническая боль.

При осмотре пациенток следует обращать внимание на изменение осанки, деформацию грудной клетки, снижение роста, нарушение походки, складки на боковой поверхности грудной клетки.

Существуют различные методики оценки плотности костной ткани в скелете, костях конечностей, в губчатом и кортикальном слоях кости. К ним относятся рентгенографическая абсорбциометрия, моно– и биэнергетическая рентгенографическая абсорбциометрия (денситометрия), позвоночная и периферическая количественная компьютерная томография (QCT/pQCT), количественное ультразвуковое исследование (QUS).

Обычное рентгенографическое исследование костей для диагностики начальных форм остеопороза не информативно, так как потеря менее 25–30% костной массы на рентгенограммах не видна. В клинике наиболее широкое распространение получила биэнергетическая рентгенографическая абсорбциометрия или денситометрия, которая используется для измерения минеральной плотности костей осевого скелета (поясничные позвонки, проксимальный отдел бедренной кости) и периферических участков и является практически единственным методом неинвазивной оценки риска костной травмы при остеопорозе. Денситометрия позволяет определить уже 2–3–процентные потери костной массы, контролировать эффективность терапии и прогноз развития болезни. Денситометрия костей показана женщинам с дефицитом эстрогенов в перименопаузе и постменопаузе, для того чтобы на более раннем этапе поставить диагноз снижения костной массы или спрогнозировать риск ее снижения и главное – решить вопрос о терапии.

Количественное ультразвуковое исследование в связи с отсутствием облучения и низкой стоимостью также используется при обследовании женщин в постменопаузе. Объектом исследования служит пяточная кость, так как на фоне дефицита эстрогенов первично у женщин поражаются трабекулярные кости.

В диагностике остеопороза широко используются биохимические маркеры, одни из которых позволяют установить патогенетические механизмы возникновения остеопороза, другие – отражают процессы формирования и резорбции костной ткани и метаболические сдвиги в ней. К первой группе маркеров относятся различные гормоны (эстрогены, паратиреоидный и тиреоидные гормоны, кальцитонин и т.д.), концентрация кальция, фосфора и магния в крови и в утренней моче. Ко второй группе относятся костная ЩФ, остеокальцин, неколлагеновый кальций, пропептиды проколлагена 1 типа (отражают состояние формирования кости), продукты деградации коллагена 1 типа – свободные аминокислоты и пептиды. Использование современных биохимических маркеров костного ремоделирования позволяет оценить состояние метаболизма в костной ткани, установить скорость обменных процессов, происходящих в ней, и, следовательно, темпы потери костной массы, влекущие за собой развитие остеопороза, а также подобрать адекватное лечение и оценить его эффективность [7].

Лечение остеопороза

Терапия остеопороза предполагает следующие задачи: замедление или прекращение потери массы кости, улучшение качества кости и повышение ее прочности, нормализация нарушенных процессов костного ремоделирования, предотвращение переломов костей, улучшение состояния пациента, расширение его двигательной активности, максимальное восстановление трудоспособности при клинически выраженном остеопорозе.

Основной метод лечения – патогенетический, направленный на нормализацию процессов костного ремоделирования. Кроме того, необходимо симптоматическое лечение – применение диеты, сбалансированной по солям кальция, фосфора, белкам, прием препаратов кальция; дозированные физические нагрузки, лечебная физкультура; при выраженном остеопорозе – ортопедическое лечение, обезболивающие средства и мышечные релаксанты.

Современные критерии эффективности лечения остеопороза предполагают оценку минеральной плотности костной ткани по данным костной денситометрии, биохимических маркеров метаболизма костной ткани, а также динамики клинических проявлений.

В связи с тем, что патогенез постменопаузального остеопороза довольно сложен и неоднозначен, лечение данного контингента больных ставит задачей блокаду процессов резорбции костной ткани и одновременно активацию процессов формирования кости. Это достигается антирезорбтивной терапией с использованием гормонов (эстрогены и прогестагены). Механизм действия этих препаратов состоит в увеличении ремоделирования кости до нормальных величин, в частности, за счет снижения активности остеокластов, увеличении образования кальцитонина, модуляции активности ПТГ, усилении всасывания кальция в кишечнике. Снижение резорбции костей при назначении заместительной гормональной терапии (ЗГТ) показано как для трабекулярных, так и, в меньшей степени, для кортикальных костей.

У более молодых пациенток (в пременопаузе) предпочтительно лечение в соответствии с менструальным циклом (12 дней назначается прогестаген), в то время как у пожилых, у которых возобновление менструального кровотечения нежелательно, применяется длительное лечение. По данным T.D. Spector, P.A. Harris et al. рано начатое лечение (минимум в течение 5 лет) может снизить риск возникновения переломов пяточной и лучевой кости на 50%, а переломов тел позвонков более чем на 70% [30]. Кроме того, результатом ЗГТ являются замедление дегенеративных изменений в коже и половых органах, уменьшение проблем с мочевыводящими путями и самое важное – снижение на 50% риска развития сердечно–сосудистых и цереброваскулярных заболеваний [29].

Под влиянием эстрогенов, особенно вводимых в непрерывном режиме, наряду с несомненным положительным влиянием, наблюдается характерный для этих гормонов эффект – гиперплазия эндометрия, что может способствовать в ряде случаев развитию опухолей эндометрия. Назначение женщинам с сохраненной маткой монотерапии эстрогенами в 5–10 раз вызывает риск развития эндометриоза и опухолей эндометрия [20]. Поэтому в этих ситуациях рекомендовано одновременное назначение прогестагена. Более того, некоторые прогестагены оказывают анаболический эффект на кости. Они способствуют образованию IGF–II, необходимого для ремоделирования костей и потенцируют IGF–II–индуцированную пролиферацию остеобластов путем увеличения количества рецепторов и их активности, а также снижения количества IGF–связанных протеинов (GFBP–4). Именно это послужило основанием для введения в состав препаратов для ЗГТ дополнительного компонента – прогестагенного, который вызывает циклическую секреторную трансформацию пролиферирующего эндометрия и обеспечивает его полное отторжение. Прогестаген обычно входит в состав 10–12 таблеток второй части календарных упаковок комбинированных антиклимактерических препаратов. Лечение такими комбинированными препаратами предупреждает развитие гиперплазии эндометрия и, что отмечается многими специалистами, снижает частоту развития рака эндометрия.

Наибольшее распространение получили таблетированные формы комбинированных препаратов, содержащие эстрогены и прогестагены, назначаемые со второй половины каждого лечебного цикла (двухфазные или трехфазные препараты). Наиболее широко применяемым веществом из этой группы является эстрадиол валерат. Применение в сочетании с ципротероном ацетатом (антагонистом андрогенов), наряду с профилактикой остеопороза, способствует устранению признаков андрогенизации (увеличение активности сальных желез, рост волос по мужскому типу, выпадение волос на голове и др.). Препараты, представляющие собой пролонгированную лекарственную форму для парентерального введения, особенно показаны тем женщинам, у которых среди других симптомов преобладают нарушения со стороны мочеполовой системы, инволюционные процессы в области половых органов, дистрофические осложнения климактерического периода. Действующее вещество тибилон обладает эстрогенной, прогестагенной и слабой андрогенной активностью. Комбинация эстрогенов и прогестагенов используется также в депонированной форме для ежемесячных внутримышечных инъекций, местно в виде влагалищных таблеток и суппозиториев или влагалищных кремов с аппликаторами.

Стратегия ЗГТ предусматривает выбор наиболее низкого, но обязательно адекватного дозового режима с учетом настоятельной необходимости предупреждения пролиферативного воздействия на эндометрий и молочные железы путем непременного использования прогестинов в циклическом или непрерывном режиме. Актуально назначение ЗГТ с профилактической целью в перименопаузе женщинам с высоким риском развития остеопороза или сразу после менопаузы (в первые годы). В целях профилактики остеопороза назначение гормональных препаратов показано на период в течение 5–8 лет постменопаузы. При проведении ЗГТ не только прекращается потеря костной ткани, но и возрастает минеральная плотность костной ткани как в позвоночнике, так и в шейке бедра.

Однако широкое применение ЗГТ ограничено рядом противопоказаний, среди которых выделяют следующие: почечная и печеночная недостаточность; склонность к тромбообразованию и тромбофлебитам; наличие гиперпластических процессов в матке, яичниках и молочных железах, маточные кровотечения, тяжелые формы сахарного диабета. В ходе заместительной терапии необходим контроль АД,

онкоцитологическое исследование каждые 3 месяца, проведение 1 раз в год УЗИ малого таза и маммографии.

Также необходимо отметить, что эффективность ЗГТ в отношении снижения частоты переломов предполагается главным образом на основании когортных, а не проспективных контролируемых исследований. Кроме того, снижение риска переломов достигается только после 6–7 лет постоянного приема препаратов и быстро исчезает после их отмены. Не исключается, что снижение частоты переломов в большей степени связано с общим улучшением состояния здоровья женщин, а не со специфическим антиостеопорозным эффектом ЗГТ.

Альтернативой ЗГТ для лечения постменопаузального остеопороза является кальцитонин лосося (Миакальцик®), который угнетает костную резорбцию и стимулирует костеобразование, увеличивает минеральную плотность костной ткани (на 1,5–7,6% по сравнению с исходным уровнем), улучшает ее качество (архитектонику) и как следствие – снижает риск переломов.

Кальцитонин – естественный гормон, секретируемый парафолликулярными С–клетками щитовидной железы и регулирующий метаболизм кальция в организме человека и животных. В клинической практике используются только кальцитонины млекопитающих, свиной и человеческий, и кальцитонины рыб – лосося и угря. В настоящее время убедительно доказано, что синтетические кальцитонины рыб обладают более выраженным биологическим эффектом, чем кальцитонины млекопитающих, а синтетический кальцитонин лосося – Миакальцик – в 20–40 раз активнее кальцитонина человека.

Миакальцик в настоящее время считается одним из самых распространенных и эффективных препаратов для лечения заболеваний костной ткани

. Первичным фармакологическим его эффектом является взаимодействие со специфическими рецепторами на остеокластах, что приводит к уменьшению их активности, подвижности, исчезновению складчатости мембраны клеток. Этим объясняются основные биологические эффекты Миакальцика – угнетение резорбции костной ткани и понижение концентрации кальция и фосфора сыворотки крови. Следует отметить, что Миакальцик не вызывает понижения нормального уровня кальция крови ниже физиологического уровня, способствует минерализации кости. Конечным результатом оказывается сохранение или даже увеличение костной массы без отрицательного влияния на кортикальную кость.

Анализ 14 исследований по применению Миакальцика, проведенных в лаборатории ВОЗ по остеопорозу, подтвердил снижение частоты переломов позвоночника – на 55%, шейки бедра и предплечья – на 66%. Препарат не только способен остановить потерю костной массы, но также может снижать риск переломов как позвоночника, так и периферического скелета, что является конечной целью лечения остеопороза.

Отличительной особенностью Миакальцика является быстрый (на 3–5–й день лечения) и выраженный анальгетический эффект при болях в костях и свежих компрессионных переломах тел позвонков. Анальгетический эффект связан с действием препарата на кость, так как уменьшение болевого синдрома опережает изменение биохимических показателей метаболизма костной ткани. Результаты доклинических исследований свидетельствуют о центральном механизме его анальгетического действия, что объясняется блокадой выброса медиаторов и болевых рецепторов, увеличением образования бета–эндорфинов и прямым действием на рецепторы центральной нервной системы. Центральный анальгетический эффект Миакальцика был подтвержден при регистрации активности нейронов, участвующих в передаче болевых сигналов у грызунов и млекопитающих.