Современные концепции лечения рака мочевого пузыря. Часть I

А. Д. Каприн, кандидат медицинских наук
НИИ диагностики и хирургии МЗ РФ, Москва

Общая характеристика заболеваемости и классификация рака мочевого пузыря

Рак мочевого пузыря составляет 2-4% среди всех злокачественных новообразований человека и достигает 70% среди опухолей мочеполовой системы [8; 13; 47]*. Наиболее частой формой рака мочевого пузыря является переходно-клеточный рак. Он составляет 90% всех опухолей; менее 10% приходится на аденокарциному, плоскоклеточный и железисто-плоскоклеточный рак [29; 47].

Рак мочевого пузыpя ежегодно диагностируется у 50000 жителей США и примерно у 10000 является причиной летального исхода [94].

Рак мочевого пузыря из всех форм рака по частоте возникновения занимает 5-е место у мужчин и 11-е у женщин. Общий показатель заболеваемости составляет 19 на 100 000. Рецидивы опухоли после лечения диагностируют у 75% больных с инвазивными формами опухоли [1].

В России отмечается увеличение заболеваемости раком мочевого пузыря: в 1991 году этот показатель составлял 3,3%, а в 1997 году - 4,57% [36].

Спектр онкологических заболеваний мочевого пузыря по биологической активности весьма разнообразен: от поверхностной папилломы, характеризующейся доброкачественным течением, до высокозлокачественных форм анапластического рака.

Опухоли мочевого пузыря различаются по гистологическому строению, степени дифференциации клеточных элементов, размерам опухоли, степени ее прорастания в близлежащие и отдаленные ткани и органы. Эти характеристики опухолевого процесса чрезвычайно важны для определения тактики лечения.

Тем не менее до настоящего времени систематизированной классификации, объединяющей все параметры, важные для лечения, не существует.

Среди наиболее важных классифицируемых факторов рассматриваются следующие, основанные на степени анаплазии опухолевых клеток: высоко-, умеренно- и низкодифференцированные опухоли - папиллома (степень grade 0), низкодифференцированный рак (grade 1), умеренно дифференцированный рак (grade 2) и высокодифференцированный рак (grade 3) [10; 47; 110]. Гистологические формы эпителиальных опухолей мочевого пузыря приведены в работе Кудрявцева Ю. В. с соавт. [22]. Кроме того, на практике рак мочевого пузыря имеет две формы: поверхностные опухоли низких стадий и высокостадийный инвазивный рак. Рост опухоли бывает папиллярный, сидячий, инфильтративный, узелковый, смешанный, плоский, внутриэпителиальный [47].

Фото- и видеорегистрация во время эндоскопических процедур позволили выделить опухоли с преимущественно экзофитным, смешанным и преимущественно эндофитным ростом [10].

Две трети переходно-клеточных карцином составляют поверхностные (Рtа, рТ1, CIS), одну треть - опухоли, прорастающие в детрузор (рТ2-4) или диссеминированные (N+ or M+) при первоначальном обнаружении [60; 110]. Большинство опухолей мочевого пузыря эпителиальные [29]. К злокачественным опухолям относят атипичную папиллярную эпителиому, папиллярный рак, солидный рак, хорионэпителиому). Менее 1% приходится на долю соединительнотканных опухолей [104].

Неэпителиальные опухоли мочевого пузыря, составляющие 1-5%, по сведениям, приводимым Catalona W. J. [47], представлены нейрофибромой, феохромоцитомой, саркомой, ангиосаркомой, лейомиосаркомой. К неуретелиальным опухолям относят также мелкоклеточную карциному и карциносаркому. Однако не все вышеперечисленные характеристики используются в классификациях рака мочевого пузыря.

Основными критериями в классификации Международного противоракового союза (1963) служат наличие и распространение опухоли, глубина прорастания, поражение лимфатических узлов и выявление метастазов, которые позволили выделить четыре стадии распространения опухолей мочевого пузыря [28; 29].

Современные классификации рака мочевого пузыря приведены в табл. 1 по Catalona W. J. (1998).

Таким образом, опухоли мочевого пузыря характеризуются большим многообразием морфологического строения, характера роста и тканевого происхождения, что определяет темпы распространения и степень злокачественности процесса.

Методы диагностики рака мочевого пузыря

Для выбора тактики лечения важно определение стадии опухоли. Для этого используются различные диагностические методы.

Абдоминальное и трансуретральное ультразвуковое сканирование одобрено для диагностики опухолей мочевого пузыря, но сопряжено со сложностью определения локальной протяженности опухоли [47]. Транскутанное ультразвуковое сканирование может быть дополнено трансректальной или трансвагинальной сонографией с промежностной пункционной биопсией. Анализ результатов ультразвукового сканирования 378 больных с новообразованиями мочевого пузыря показал, что ультразвуковые методы наиболее эффективны в диагностике рака мочевого пузыря при последовательном и комплексном их применении [15]. Точность скринингового неинвазивного трансабдоминального ультразвукового исследования возрастает с увеличением размеров опухолей, составляя 82% при опухолях более 5 мм.

Цистоскопия - основной метод диагностики опухолей мочевого пузыря [10; 29; 47]. Большое значение придается при этом диагностической резекции опухолей, которая дает возможность одновременного послойного морфологического исследования, а методы фульгурации и лазерного разрушения опухолей ограничивают возможности диагностики, так как не позволяют взять все иссекаемые слои и уточнить распространение опухоли [47].

Морфологические методы являются приоритетными в диагностике рака мочевого пузыря [10].

Цитологическая диагностика рака мочевого пузыря основана на морфологических особенностях злокачественных клеток, которым свойственна атипия формы. Однако микроскопическое исследование смыва из пузыря или осадка при опухолях высокой степени злокачественности может быть ошибочным в 20%, так как подобные изменения возможны при тяжелом воспалении, после лучевой или химиотерапии в течение года.

Поточная цитометрия является более специфическим и точным методом [47]. Методы цитологической диагностики опухолей мочевого пузыря подразделяют на “слепые” (свободной мочи или смыва) и способы целенаправленного получения материала во время цистоскопии [26].

Количественный флуоресцентный анализ, компьютерная ДНК-диагностика, иммуногистохимический анализ приобретают все большее значение и служат важными вспомогательными методами не только диагностики, но и изучения реакций опухоли на лечение, а также оценки рецидивирования опухоли [47].

Сведения о Т- и других антигенах, рецепторах эпидермального фактора роста, биохимических маркерах, хромосомных аномалиях, определение ядерной экспрессии р53 и других генов приобретают большое значение на современном этапе [1; 27; 35; 47; 110]. Для уточнения гистологической диагностики рака мочевого пузыря предложено применение методики серебрения биопсийного материала, которая определяет срок возможного развития рецидива [2; 3].

Традиционные рентгеновские исследования выявляют дефект наполнения,

подтверждаемый впоследствии цистоскопией [10; 28; 29]. Экскреторная урография и радиоизотопные методы важны для обследования верхних мочевых путей по поводу уротелиальных опухолей, так как обструкция мочеточников обычно является признаком мышечно-инвазивного рака [47]. По данным Карякина О. Б. и Куликова В. А. [17; 18], на клиническом материале 530 больных подтверждена высокая точность полипозиционной осадочной пневмоцистографии - рентгенологического метода диагностики опухолевого процесса мочевого пузыря. Считают, что ее результаты сопоставимы с результатами цистоскопии.

Компьютерная томография (КТ) является важным неинвазивным методом обследования больных раком мочевого пузыря. Метод дает информацию о состоянии тазовых и парааортальных лимфоузлов, возможных метастазах в печень и надпочечники [47]. Компьютерная томография рекомендована для выявления рецидивов рака даже при бессимптомном течении болезни [109].

Однако в литературе приводятся разноречивые сведения о диагностических возможностях этого метода, так как в 40% случаев компьютерная томография не позволила выявить имеющиеся метастазы [47].

Контрастирование улучшает визуализацию, но без статистической значимости [76]. Некоторые авторы отводят компьютерной томографии ограниченную роль в решении вопроса о выборе метода лечения рака мочевого пузыря в связи с тем, что при специфичности метода стопроцентную чувствительность он показывает лишь в 33% случаев [45].

Таблица 1. Морфологическая классификация рака мочевого пузыря и система TNM

Локализация опухоли	Классификация по Маршаллу	Классификация TNM
Нет опухоли в образце	0	T0
Карцинома in situ	0	Tis
Неинвазивная папиллярная опухоль	0	Ta
Подслизистая инвазия	A	T1
Поверхностная мышечная инвазия	B1	T2
Глубокая мышечная инвазия	B2	T3A
Инвазия в околопузырный жир	C	T3B
Инвазия в прилегающие органы	D1	T4
Метастазы в региональные лимфатические узлы	D1	N(1-3)
Метастазы в смежные лимфатические узлы	D2	N(1-3)
Отдаленные метастазы	D2	M1

Аспирационная биопсия увеличенных лимфатических узлов как самостоятельная процедура под контролем компьютерной томографии может осуществляться для подтверждения существования неоперабельных метастазов в лимфоузлы.

Считают, что тазовая лимфангиография не имеет преимуществ перед компьютерной томографией и определяет метастазы в 50-60% случаев, являясь при этом инвазивным методом [47].

КТ может использоваться совместно и с тонкоигольной аспирационной биопсией тазовых лимфоузлов для определения, но не исключения наличия в них метастазов.

Метод ядерно-магнитного резонансного (ЯМР) сканирования и его современные технические приемы позволяют уточнить стадию заболевания и оценить состояние стенки мочевого пузыря, паравезикального пространства, окружающих органов и систем [11; 47]. По мнению Kim B. и соавт. [76], компьютерная томография и ядерно-магнитный резонанс пригодны для обнаружения опухолей мочевого пузыря, но ошибки в установлении стадии заболевания имеют место в 55% случаев.

Предполагается, что фотодинамическое исследование может стать основой традиционной диагностики рака мочевого пузыря [29; 79]. Этот метод диагностики внутриэпителиального поражения важен для определения наличия или отсутствия предраковых или раковых повреждений слизистой и не дает ложно-положительных результатов [79].

Перечисленный набор методов диагностики необязателен для всех больных раком мочевого пузыря. Исследования должны проводиться индивидуально и углубляться по мере необходимости для уточнения диагностики и оптимизации лечения.

Так, в литературе мы не нашли сведений о необходимости тщательного определения локализации опухоли перед проведением лучевой терапии для ее направленного воздействия.

Кроме того, многие больные перед пластическим замещением мочевого пузыря сегментом кишечника нуждаются в тщательных уродинамических исследованиях для обеспечения адекватного механизма удержания мочи после операции. В определенных случаях необходимо специальное обследование верхних мочевых путей.

Методы лечения рака мочевого пузыря

Консервативное лечение: показания и “виды”. В литературе существует немного сообщений о консервативном лечении рака мочевого пузыря. Консервативное лечение показано при неэпителиальных опухолях мочевого пузыря (нейрофиброма) до тех пор, пока нет выраженной симптоматики. При первичной лимфоме, рабдомиосаркоме может быть проведено облучение и химиотерапия [47].

Сообщалось о фотодинамическом лечении (после внутрипузырного введения фотофрина или фотозана-3 облучение через 48 часов легкой дозой 15-30 /см2 длиной волны 630 мм) как об альтернативном цистэктомии методе лечения при рефрактерном (не прореагировавшем на БЦЖ и химиотерапию) раке мочевого пузыря (многофокусный поверхностный). При этом из 23 пациентов лишь четыре потребовали проведения операции цистэктомии [79].

Описаны различные терапевтические модификации консервативного лечения инвазивного рака мочевого пузыря, и есть мнение, что сохранение пузыря возможно лишь в отдельных случаях. Протоколы о роли химиотерапии и комбинированной химиотерапии считают еще не завершенными, поэтому радикальная цистэктомия является золотым стандартом в лечении инвазивного рака мочевого пузыря [86].

Трансуретральная резекция (ТУР) в лечении рака мочевого пузыря. ТУР возможна у пациентов с небольшими, локализованными опухолями с поверхностной инвазией в мышцы или у больных с противопоказаниями к цистэктомии [12; 47; 84]. ТУР выполняется больным раком мочевого пузыря I - II стадии (Т1 и Т2), а в более поздних стадиях (Т3) с паллиативной целью [31].

Большинство пациентов с поверхностным раком мочевого пузыря адекватно могут лечиться ТУР или фульгурацией (fulguration). Результаты пятилетнего наблюдения показали, что излечиваются 70% таких больных, в то время как примерно 10-15% этих больных нуждаются в более интенсивной терапии.

Случаи последующей мышечной инвазии редки у больных, имеющих первоначально ограниченные слизистые опухоли, и могут возникнуть у 46% пациентов с опухолями, вовлекающими подслизистый слой. Соответственно пациенты с Т1 должны вестись как больные с потенциально агрессивными опухолями, особенно при снижении степени клеточной дифференцировки (G2-3) [47].

Увеличение глубины инвазии опухоли у пациентов с первичным раком мочевого пузыря Т1 (Holmang S., 97) сопряжено с ухудшением долгосрочного прогноза [69]. Поэтому при глубокой инвазии (стадия рТ1b) эффективность только операции ТУР оказывается весьма низкой.

Пациенты с поверхностным раком мочевого пузыря после ТУР должны находиться под динамическим наблюдением с цистоскопией каждые три месяца в течение двух лет и каждые шесть месяцев в последующие два года. Им также необходимо ежегодно проводить экскреторную урографию [29; 47]. Объем эндоскопического вмешательства при ТУР определяется формой роста опухоли и осуществляется “ступенчатой” биопсией [10]. Больных с поверхностным раком мочевого пузыря разделяют по группам риска; исходя из них формируются критерии необходимости внутрипузырного лечения [110]. Рецидив опухоли у больных из низкой или промежуточной группы риска может быть существенно снижен после однократной внутрипузырной монохимиотерапии.

ТУР мочевого пузыря может рассматриваться как диагностическая процедура и одновременно как начальный этап лечения рака мочевого пузыря.

Эндовезикальная биопсия из стенки мочевого пузыря из зоны ТУР имеет огромное диагностическое и прогностическое значение. Она позволяет подтвердить радикальность проведенного эндохирургического вмешательства [4; 10]. При выявлении опухолевой инвазии может предприниматься радикальное хирургическое лечение или, в случае преклонного возраста и крайне тяжелых сопутствующих заболеваний, лучевая терапия. Полифокальная биопсия дает возможность обнаружить клетки, способные к возобновлению роста без дополнительной терапии, включающей лучевые, химиотерапевтические и иммунные методы воздействия. Такой комплексный подход обеспечивает органосохраняющее лечение ряда опухолей мочевого пузыря. Tsukamoto T. с соавт. (1994) считают, что консервативная терапия допустима при опухолях Т1b, так как более половины пациентов успешно излечены ТУР. Принимая в расчет истинное местное рецидивирование из-за неполной резекции области первичного повреждения, авторы указывают на необходимость повторной резекции ре-ТУР [108].

Некоторые авторы определяют ТУР с адьювантной химиотерапией по схеме MVAC как основное и радикальное лечение больных с первичными и рецидивными опухолями мочевого пузыря в стадии рТ2 G1-2 и первичной опухоли рТ3аG1. При более поздних стадиях ТУР является паллиативной операцией. Авторы считают такое лечение возможным при больших по объему новообразованиях, обструкциях устьев мочеточников, нарушении уродинамики верхних мочевых путей и наличии хронического пиелонефрита по опыту проведенных [153] ТУР, с внутрипузырной БЦЖ-терапией [23], адъювантной химиотерапией [32] и лучевой терапией [3]. Пациентам с поверхностным раком мочевого пузыря высокой степени риска (документированная множественная рецидивирующая переходно-клеточная карцинома) необходима агрессивная местная терапия [50]. Несмотря на ее проведение (ТУР+БЦЖ), больные подвергаются высокому риску прогрессирования болезни и смерти от рака мочевого пузыря, развития опухолей верхних мочевых путей. Тем не менее на основании 15-летнего наблюдения можно утверждать, что выживаемость в этом случае составляет 62%, что сопоставимо с лечением цистэктомией.