Мета-анализ ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов)

Корзун А.И.
ВМедА, СПб, 2003

 

Рис. Действие статинов на звенья сердечно-сосудистого континуума (собственный вариант): красным крестиком отмечены пути течение которых доказано могут прерывать (или замедлять) статины.

С целью выявления наиболее изученного статина на текущий момент времени и выявления статина с наиболее доказанной прогностической эффективностью (в исследованиях по твердым конечным точкам: общая и сердечно-сосудистая смертность, инсульт, инфаркт миокарда) нами проведен мета-анализ исследований статинов.

Для мета-анализа нами осуществлен поиск в двух электронных базах данных: PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/) и MedLine (http://www.medscape.com/). Для поиска использовались ключевые слова: “trial” в комбинации с международным (генерическим) названием каждого статина (отдельно) из 8 исследуемых и “meta-analysis” в той же комбинации. Поиск осуществлялся среди всей доступной литературы этих баз данных с 1960 по июнь 2003 года. Все выявленные нами исследования приведены в таблице.

Перечень и описание всех trials по статинам

Симвастатин

4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study, ИБС и умеренная гиперхолестеринемия, 4444 б-х [35 – 69 лет с общим холестерином от 5,5 до 8 ммоль/л после 8 недель диеты], минимум 3 года, в среднем 5,4 лет наблюдения, 1996 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение применения 20 мг/сут (или 40 мг) симвастатина или плацебо, симвастатин снизил общий холестерин на 25%, ЛПНП – на 35%, ЛПВП повысил на 8%, снижение в группе симвастатина: риска общей смерти на 30% (р=0,0003), риска коронарной смерти на 42%, риска больших коронарных событий на 34% (р<0,00001), риска подвергнуться процедуре коронарной реваскуляризации на 37% (р<0,00001), риска больших коронарных событий у больных диабетом (р=0,002), общей стоимости госпитализаций на 32%. Am J Cardiol 1993;71:393-400; Lancet 1994;344:1383-9; Am J Cardiol 1995;76:64C-8C; Lancet 1995;345:1274-5; Arch Intern Med 1996;156:2085-92; PharmacoEconomics 1996;9:101-5; Eur Heart J 1996;17:1001-7

CIS (Coronary Intervention Study, ИБС, 254 б-х [49,8 лет в среднем], в среднем 2,3 года наблюдения, 1997 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение применения 20 мг/сут (или 40 мг) симвастатина или плацебо, допускалось применение ионообменных смол, повторная ангиография была выполнена у 205 б-х, средние изменения минимального диаметра просвета коронарной артерии были 0,02 мм в группе симвастатина и 0,10 мм в группе плацебо (р=0,002), выявлена значимая корреляция между уровнем ЛПНП холестерина и минимумом диаметра просвета сосуда (р=0,003), показан достоверно более медленный прогресс ИБС в группе симвастатина (р=0,02). Eur Heart J 1997;18:226-34

MAAS (Multicentre Anti-Atheroma Study, гиперлипидемия и ИБС, 381 б-х [30 – 67 лет, поражение атероматозом по крайней мере 2 сегментов коронарного русла, подтвержденные ангиографически, уровень холестерина крови 5,5 – 8 ммоль/л, триглицеридов – не более 4 ммоль/л], 4 года наблюдения, 1994 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение применения на фоне диеты 20 мг/сут симвастатина или плацебо, в группе симвастатина снижение общего холестерина на 23%, ЛПНП – на 31%, повышение ЛПВП на 9%, уменьшение в группе плацебо среднего минимального диаметра просвета сосуда и наоборот в группе симвастатина (р=0,006), ангиографический прогресс стеноза встречался менее часто в группе симвастатина (41 против 51), а ангиографический регресс стеноза – более часто (33 против 20) также в группе симвастатина (р=0,02), достоверно меньше новых повреждений и новых тотальных окклюзий в группе симвастатина (48 против 28, 18 против 8, соответственно), в клинических исходах значимых различий применения симвастатина или плацебо

НЕ выявлено. Lancet 1994;344:633-8, Cardiovasc Drugs Ther 1997 May;11 Suppl 1:257-63

TARGET TANGIBLE (TARGET TANGIBLE, ИБС, 2856 б-х [1897 – аторвастатин, 959 – симвастатин, 35 – 75 лет, верифицированная ИБС, холестерин ЛПНП больше или равен 130 мг/дл], 14 недель наблюдения, 1999 г.) – рандомизированное открытое сравнение в параллельных группах применения 10 мг/сут симвастатина или аторвастатина, доза могла увеличиваться каждые 5 недель до 20 и 40 мг/сут, если ЛПНП холестерин оставался менее 100 мг/дл, или понижаться, если ЛПНП холестерин опускался ниже 50 мг/дл, целевой ЛПНП холестерин был достигнут у 67% б-х, принимавших аторвастатин, и у 53% б-х, принимавших симвастатин (р<0,001), уровень ответа был примерно одинаков у группах аторвастатина 20 мг/сут и симвастатина 40 мг/сут, побочные эффекты встречались в 36,3% в группе аторвастатина и в 35,7% в группе симвастатина (р<0,01), менее 5% б-х в каждой группе прекратили прием препарата из-за побочных эффектов. Am J Cardiol 1999;84:7-13

SCAT (Simvastatin/enalapril Coronary Atherosclerosis Trial, ИБС, 460 б-х [61+/-9 лет, по крайней мере 3 визуально подтвержденных атеросклеротических повреждений коронарных артерий, общий холестерин 4,1 – 6,2 ммоль/л, ЛПВП холестерин менее 2,2 ммоль/л, фракция выброса ЛЖ больше 35%], 4 года наблюдения, 2000 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое (два плацебо) сравнение применения 10 – 40 мг/сут симвастатина, титрованного до максимально переносимой дозы или ЛПНП холестерина 1,5 – 1,8 ммоль/л, эналаприла 2,5 – 10 мг дважды в сутки или их обоих, или плацебо, количественная коронарная ангиография показала лучшее действие в группе симвастатина на средний диаметр, минимальный диаметр и максимальный процент диаметра стенозов независимо от основных факторов риска. Can J Cardiol 1997;13:591-9; Eur Heart J 2000;21 Suppl:158

CURVES (Comparative study of HMG-CoA Reductase inhibitor, atorvastatin, Versus Equivalent dose strengths of Statins, гиперхолестеринемия, 534 б-х [18 – 80 лет, ЛПНП холестерин больше или равен 160 мг/дл, триглицериды меньше или равны 400 мг/дл], 8 недель наблюдения, 1998 г.) рандомизированное открытое в параллельных группах сравнение применения 10 – 80 мг/сут аторвастатина, 10 – 40 мг/сут симвастатина, 10 – 40 мг/сут правастатина, 20 – 80 мг/сут ловастатина, 20 – 40 мг/сут флювастатина, аторвастатин вызывает большее снижение общего холестерина и ЛПНП холестерина (р<0,01), чем миллиграмм эквивалентные дозы симвастатина, правастатина, ловастатина и флювастатина. Am J Cardiol 1998;81:582-7

PSCOP (Pravastatin-to-Simvastatin Conversion lipidOptimization Program, гиперхолестеринемия, 1115 б-х [64,2+/-10,1 лет, больным был выписан правастатин, но ЛПНП холестерин не достиг целевого по NCEP программе, 783 б-х переведены на симвастатин фармацевтами, 332 б-х – врачами первой помощи], 48 ч. и 6 – 7 нед. наблюдения, 1999 г.) – открытое исследование безопасности перехода с приема 10 – 60 мг/сут правастатина на прием 5 – 40 мг/сут симвастатина, из принимавших правастатин 78,8% б-х без ИБС, 54,4% б-х без ИБС, но с 2 и более факторами риска, только 32,9% б-х, принимавших правастатин, достигли целевого уровня ЛПНП холестерина. Am J Health Syst Pharm 1999;56:1107-13

HPS [MRC/BHF HPS] (Medical Research Council and British Heart Foundation Heart Protection Study,

ИБС, 20536 б-х [15454 – мужчины, 5082 – женщины, 40 – 80 лет, высокий риск коронарной смерти (ОИМ в анамнезе, окклюзирующее заболевание артерий, диабет, леченная гипертензия), общий холестерин крови больше 3,5 ммоль/л], 5 лет наблюдения, 2001 г.) – рандомизированное плацебоконтролируемое 2 х 2 факторное сравнение применения 40 мг/сут симвастатина или плацебо, и антиоксидантных витаминов (600 мг/сут витамина Е, 250 мг/сут витамина С и 20 мг/сут бета-каротина) или плацебо, снижение общей смертности в группе симвастатина на 12% (р<0,001), снижение в группе симвастатина всех сосудистых причин смерти на 17% (р<0,0002), всех не сосудистых причин смерти на 5%, снижение в группе симвастатина всех сосудистых событий (инсульта, ИБС и реваскуляризации) на 24% (р<0,00001), причем снижение числа сосудистых событий в группе симвастатина было не зависимо от уровня общего и ЛПНП холестерина, возраста, пола, курения и применения или нет других препаратов. В группе витаминов достоверных различий НЕ получено. Eur Heart J 1999;20:725-41; Ann Med Interne (Paris) 2001 Apr;152(3):188-93; Am J Cardiol 2002 Mar 7;89(5A):50C-57C; Int J Clin Pract. 2002 Jan-Feb;56(1):53-6, Lancet 2002 Jul 6;360(9326):7-22, ACP J Club. 2003 Jan-Feb;138(1):2-3, Lancet. 2002 Jul 6;360(9326):2-3, Lancet. 2002 Nov 30;360(9347):1780-4, Lancet. 2003 Apr 12;361(9365):1300, Lancet. 2003 Feb 8;361(9356):528-9, Lancet. 2003 Mar 29;361(9363):1135-6, Med J Aust. 2002 Oct 21;177(8):407-8, Ann Med 2002;34(7-8):514-22, J Am Geriatr Soc 2003 May;51(5):717-8, Expert Opin Investig Drugs 2003 Mar;12(3):509-13

J-LIT (Japan Lipid Intervention Trial, гиперхолестеринемия, 47294 б-х [японцы], 6 лет наблюдения, 2002 г.) – открытое когортное национальное исследование применения 5 – 10 мг/сут симвастатина, общий холестерин снизился на 18,4%, ЛПНП холестерин – на 26,8%, триглицериды – на 16,1%, риск коронарных событий был выше при общем холестерине не меньше 240 мг/дл и ЛПНП холестерине не меньше 160 мг/дл, встречаемость коронарных событий была выше пи триглицеридах не менее 300 мг/дл по сравнению с пациентами у которых уровень триглицеридов был меньше 150 мг/дл, ЛПВП холестерин имел отрицательную корреляцию с риском коронарных событий, онкология была превалирующей причиной смерти, связь общей смертности и уровней общего и ЛПНП холестерина носила вид J-кривой, Circ J 2002 Dec;66(12):1087-100

ASAP (effects of Atorvastatin vs. Simvastatin on Atherosclerosis Progression, семейная гиперхолестеринемия, 325 б-х, 2 года наблюдения, 2001 г.) – рандомизированное двойное слепое проспективное сравнение применения 80 мг/сут аторвастатина или 40 мг/сут симвастатина, толщина интима-медиа сонных артерий через 2 года применения аторвастатина достоверно снизилась (-0,031 мм, р=0,0017), в то время как через 2 года применения симвастатина увеличилась (+0,036 мм, р=0,0003), изменения толщины достоверно отличались между двумя группами, аторвастатин лучше снижал холестерин, чем симвастатин, ЛПВП холестерин повышался примерно одинаково в обеих группах. Lancet 2001 Feb 24;357(9256):577-81, Atherosclerosis 2002 Dec;165(2):361-6

Efficacy and safety of statin therapy in children with familial hypercholesterolemia (гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей, 173 ребенка [98 мальчиков, 75 девочек], 1 год наблюдения, 2002 г.) – рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение применения на фоне диеты 10 мг/сут симвастатина с возможностью увеличения дозы до 20 и 40 мг/сут через 8-недельные интервалы или плацебо, симвастатин снизил ЛПНП холестерин на 41%, общий холестерин – на 31%, аполипопротеин В – на 34%, ЛПОНП холестерин – на 21%, триглицериды – на 9%, повысил ЛПВП холестерин на 3,

3%, аполипопротеин А-I – на 10,4%, симвастатин (в т.ч. в дозе 40 мг/сут) хорошо переносился детьми, никаких побочных эффектов зарегистрировано НЕ было. Circulation 2002 Oct 22;106(17):2231-7

Comparative beneficial effects of simvastatin and pravastatin on cardiac allograft rejection and survival (состояние после пересадки сердца, 50 б-х, 12 месяцев наблюдения, 2002 г.) – рандомизированное открытое проспективное сравнение применения 20 мг/сут симвастатина (26 б-х) или 40 мг/сут правастатина (24 б-х) и группы не получавшей статины (37 б-х), параметры отторжения были одинаковы в обеих группах, ЛПНП холестерин снизился больше в группе симвастатина (23% против 13%, р=0,02), случаев рабдомиолиза и миозитов зарегистрировано НЕ было, выживаемость была одинакова в группах лечения (92% - симвастатин, 91% - правастатин), но достоверно лучше, чем в группе не принимавших статины (80%, р=0,04). J Am Coll Cardiol 2002 Nov 6;40(9):1609-14

Treatment with Simvastatin in Patients with Alzheimer's Disease Lowers Both alpha- and beta-Cleaved Amyloid Precursor Protein

(болезнь Альцгеймера, 19 б-х, 12 недель наблюдения, 2003 г.) – открытое исследование применения 20 мг/сут симвастатина, через 12 недель в цереброспинальной жидкости достоверно снизились первичные параметры эффективности (alpha-sAPP, beta-sAPP, p < 0.001), Abeta(42), tau, phospho-tau – остались без изменений, индекс по когнитивной шкале болезни Альцгеймера (Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognition: ADAS-cog) немного увеличился (p < 0.05). Dement Geriatr Cogn Disord 2003;16(1):25-30

Bezafibrate and simvastatin combination therapy for diabetic dyslipidaemia: efficacy and safety (сахарный диабет 2 типа и дислипидемия, 148 б-х, 21 месяц наблюдения, 2000 г.) – пациенты из одной клиники (n = 48) получали 400 мг/сут безафибрата SR, пациенты другой клиники (n = 100) получали 20 мг/сут симвастатина, через 6 месяцев все больные получали комбинацию 400 мг/сут безафибрата SR и 20 мг/сут симвастатина в течение 1 года, комбинация симвастатина и безафибрата привела к снижению общего холестерина на 23%, ЛПНП холестерина – на 29%, триглицеридов – на 42%, фибриногена – на 10% и повысила ЛПВП холестерин на 25%, уровень сердечно сосудистых событий был в период монотерапии (6 месяцев) – 9,5%, в период последующей комбинированной терапии (1 год) – 2%, побочные эффекты включали развитие миопатии у 2 больных на комбинированной терапии и у 1 больного на терапии статинами, уровень КФК удвоился (но оставался в пределах нормы) у большинства больных на комбинированной терапии и слегка увеличивался при монотерапии. J Intern Med 2000 May;247(5):563-9

Cost-minimization analysis of simvastatin versus atorvastatin for maintenance therapy in patients with coronary or peripheral vascular disease

(анализ стоимости поддерживающей терапии статинами применительно к Европе, 2001 г.) – сравнивались стоимость длительного поддерживающего лечения симвастатином или аторвастатином в дозах понижающих ЛПНП холестерин до рекомендуемых значений по ранее опубликованным рандомизированным клиническим исследованиям у больных ИБС, лечение начиналось с 10 мг/сут симвастатина или аторвастатина и титровалось в течение 12 недель до доз, снижающих ЛПНП холестерин до целевых значений, максимальные дозы: для симвастатина 40 мг/сут, для аторвастатина 80 мг/сут, достоверных различий между группами в проценте больных достигших целевого уровня ЛПНП холестерина НЕ выявлено, при этом стоимость поддерживающего лечения была достоверно ниже в группе симвастатина в 13 странах Европы из 17, в остальных 4 странах лечение симвастатином также было дешевле аторвастатина, но не достоверно. Clin Ther 2001 Feb;23(2):276-83; discussion 274-5

Simvastatin reduces graft vessel disease and mortality after heart transplantation: a four-year randomized trial (состояние после пересадки сердца, 72 б-х [на фоне стандартной тройной иммуносупрессивной терапии], 4, а затем 8 лет наблюдения, 1997, 2003 г.) – сравнение применения симвастатина (n=35) или диеты (n=37) после пересадки сердца, через 4 года в группе симвастатина достоверно больше снижался ЛПНП холестерин, в группе симвастатина была лучше выживаемость (88,6% против 70,3%; р=0,05) и меньше встречалась болезнь пересаженных сосудов при коронарографии (16,6% против 42,3%, р=0,045), отказ пересаженного сердца не отличался между двумя группами, но в группе симвастатина была тенденция к их уменьшению (2,8% против 13,5%, р=0,1), толщина интимы при интракоронарном ультразвуковом исследовании была достоверно меньше в группе симвастатина. Через 8 лет: Kaplan-Meier уровень выживаемости был 88,6% в группе симвастатина и 59,5% в группе контроля (р<0,006, снижение риска на 76%), смерть в группах симвастатина и контроля была из-за васкулопатии (1 против 4), отказа трансплантата (1 против 5), озлокачествления (0 против 3) и других причин (2 против 3), васкулопатия при ангиографии через 8 лет была в группе симвастатина у 24,4% б-х, а в группе контроля у 54,7% б-х (р<0,02), различий в функции пересаженного органа между 2 группами не было, серьезных побочных эффектов в группе симвастатина за 8 лет наблюдения не было. Circulation. 1997 Sep 2;96(5):1398-402, JAMA. 2003 Apr 2;289(13):1681-90, Circulation. 2003 Jan 7;107(1):93-7

A to Z (Aggrastat to Zocor, ОИМ, около 5200 б-х [5200 б-х с острым коронарным синдромом без элевации ST рандомизировать в фазу А, из них около 4500 б-х со стабилизированным ОКС без элевации ST и, отдельно, б-х с ОКС с элевацией ST рандомизировать в фазу Z], продолжительность наблюдения: до получения 970 первичных событий,

НЕ ОКОНЧЕНО) – двухфазное рандомизированное двойное слепое в параллельных группах сравнение. Фаза А: все больные получают тирофибан и аспирин, рандомизировано открыто получают либо эноксапарин или нефракционированный гепарин 48 – 120 часов до стабилизации и наблюдаются 30 дней. Фаза Z: все больные на фоне диеты АНА 1 ступени получают, рандомизировано двойным слепым методом либо щадящую терапию (4 месяца плацебо, затем 20 мг/сут симвастатина), либо агрессивную терапию (40 мг/сутки симвастатина 30 дней, затем 80 мг/сут симвастатина). Am Heart J 2001;142:211-217

IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering, гиперлипидемия и ИБС, около 7600 б-х [до 80 лет, госпитализированных с доказанным ОИМ или имевших ОИМ в анамнезе], около 5,5 лет наблюдения, НЕ ОКОНЧЕНО) – рандомизированное открытое сравнение применения 80 мг/сут аторвастатина или 20 – 40 мг/сут симвастатина. Atherosclerosis 1999;114 Suppl 1:Abstract 71, Cerebrovasc Dis 2003;16 Suppl 3:25-32

FAPS (Felodipine Atherosclerosis Prevention Study, коронарный атеросклероз, 180 б-х [мужчины 40 – 69 лет, женщины 50 – 69 лет, умеренная IIа типа дислипидемия, сердечно-сосудистое заболевание с факторами риска], 2 года наблюдения,

НЕ ОКОНЧЕНО) - рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое сравнение применения 5 мг/сут фелодипина с возможным увеличением дозы до 10 мг/сут через 1 месяц или плацебо на фоне применения 10 мг/сут симвастатина с титрованием дозы до 40 мг/сут для достижения целевого ЛПНП холестерина менее 130 мг/дл или 100 мг/дл у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Am J Cardiol 1995;76:1239-42