Протеолиз

Протеолиз (проте [ины] + lysis разложение, распад) — ферментативный гидролиз белков и пептидов, катализируется протеолитическими ферментами (пептид-гидролазами, протеазами) и играет важную роль в регуляции обмена веществ в организме. С протеолизом связаны такие фундаментальные процессы жизнедеятельности, как внутриклеточный распад белков и регуляция их кругооборота (см. Азотистый обмен), пищеварение, оплодотворение, морфогенез, защитные реакции (см. Иммунитет), адаптационные перестройки обмена. Нарушение П. и его регуляции лежит в основе развития многих патологических состояний.

    Различают два типа протеолиза: приводящий к полному расщеплению белковых молекул до отдельных аминокислот и частичный, так называемый ограниченный протеолиз, при котором избирательно гидролизуется одна или несколько пептидных связей в молекуле белка. Протеолиз первого типа происходит в результате согласованного действия различных протеолитических ферментов, тогда как реакции ограниченного П. катализируются отдельными специфическими протезами. Полный П. осуществляется при внутриклеточном распаде белков под влиянием тканевых протеаз (часто называемых катепсинами). Он протекает во многих случаях внутри лизосом — клеточных органелл, содержащих набор гидролитических ферментов. Путем полного П. происходит удаление из организма аномальных белков, образующихся в результате мутаций и ошибок биосинтеза. Полное расщепление белковых молекул наблюдается также при различных морфогенетических превращениях и адаптационных перестройках обмена. В процессах пищеварения под влиянием протеолитических ферментов желудочно-кишечного тракта пепсина, трипсина, химотрипсина и ряда пептидаз происходит полный П. белков пищи.

    Ограниченный П. белковых молекул имеет первостепенное значение для регуляции обмена веществ в организме. Реакции ограниченного П. участвуют в процессе образования и инактивации практически всех ферментов, гормонов и других биологически активных белков и пептидов и, следовательно, в контроле активности основных биорегуляторов. Например, ограниченный П. происходит при превращении неактивных проферментов пепсиногена, трипсиногена и др. в соответствующие активные протеазы, а также при образовании ферментов, участвующих в свертывании крови, фибринолизе, активации системы комплемента, ренин-ангиотензинной и калликреин-кининовой систем и др. Эти системы организма активируются в результате каскадного процесса, на каждой из стадий которого из неактивного профермента путем ограниченного П. образуется фермент, катализирующий последующую реакцию. Примером роли ограниченного П. в биогенезе гормонов может служить специфический гидролиз ряда пептидных связей в молекуле проопиомеланокортина (см. Регуляторные пептиды), в результате которого из этого полифункционального биосинтетического предшественника образуются АКТГ, b-липотропин, эндорфины, меланоцитостимулирующие гормоны, из проинсулина — инсулин, из проглюкагона — глюкагон. Таким же образом из своих неактивных предшественников образуются факторы роста и другие регуляторные пептиды. При некоторых эндокринных заболеваниях, например наследственной проинсулинемии, нарушен ограниченный П. проинсулина. Основным молекулярным механизмом образования, инактивации и модификации различных нейропептидов также является ограниченный П., который тем самым играет существенную роль в реализации таких нейрофизиологических процессов, как память, боль, поведенческие реакции и др.

    Ограниченный П. представляет собой один из основных механизмов посттрансляционной модификации — процессинга белков, этапа, на котором из вновь синтезированных полипептидных цепей формируются «зрелые» белковые молекулы.

С помощью ограниченного П. образуются функционально активные белки и пептиды не только у высших, но и у простейших организмов. Так, путем ограниченного П. из вирусного полипротеина получаются специфические белки различных вирусов, т.е. ограниченный П. является одним из важнейших механизмов репродукции вирусов и играет большую роль в развитии вирусных инфекций.

    В организме различные белки имеют разную продолжительность жизни: для одних белков она составляет минуты, для других — многие сутки. Продолжительность жизни белков и скорость их кругооборота определяются как скоростью их биосинтеза, так и скоростью протеолиза. Скорость П. белков зависит от ряда факторов, в частности от их взаимодействия с другими веществами: субстратами, коферментами, аллостерическими эффекторами (см. Ферменты), а также от химических модификаций, которым белок может подвергаться в клетке (гликозилирования, фосфорилирования и др.).

    При переходе организма из одного физиологического состояния в другое (например, на определенных стадиях эмбриогенеза), а также при голодании и некоторых стрессорных реакциях наблюдается резкое усиление П. тканевых белков. Локальное усиление П. белков межклеточного матрикса (коллагена, фибронектина, ламинина, протеогликанов и др.) отмечается, например, в процессе разрушения хряща при ревматоидном артрите, базальной мембраны при гломерулонефрите, а также при инвазивном росте и метастазировании опухолей. Повышенный П. этих белков, а также эластина наблюдается в случае разрушения легочной ткани при эмфиземе легкого, туберкулезе легких и др. Рассеянный склероз и ряд других заболеваний нервной системы, сопровождающихся демиелинизацией, связаны с усилением П. основного белка миелина. При мышечной дистрофии отмечают повышенный П. белков миофибрилл. Во всех этих случаях усиленный распад белков обусловлен освобождением внутриклеточных протеаз и нарушением регуляции их активности.

    Изменение П. белков при ряде других заболеваний может быть вызвано синтезом дефектного белка-субстрата. Это наблюдается при некоторых наследственных энзимопатиях,

когда недостаточность фермента может быть о словлена синтезом белка-субстрата, обладающего повышенной чувствительностью к действию протеаз (например, b-галактозидазы при некоторых формах галактосиалидоза), или нарушением ограниченного П. биосинтетического предшественника ферментного белка и образованием вследствие этого аномальной формы фермента (например, аномальный a-субъединицы гексозаминидазы А при некоторых вариантах болезни Тея — Сакса).

    Катализирующие гидролиз белков пептидгидролазы (протеазы, пептидазы) представляют собой большую группу ферментов, различающихся по своим физико-химическим свойствам, структуре и субстратной специфичности. Эти ферменты имеют универсальное распространение и локализованы в различных субклеточных структурах: ядрах, лизосомах, митохондриях, пластинчатом комплексе, микросомной и плазматической мембранах, цитозоле и др. Различают две большие группы протеаз: эндопептидазы, расщепляющие в белках внутренние и пептидные связи, и экзопептидазы, которые гидрализуют связи на N- и С-концевых участках пептидной цепи. По строению активного центра фермента и механизму его действия выделяют 4 семейства эндопептидаз: аспартильные, серниновые, цистеиновые и металлопротеазы, к аспартильным протеазам относятся пепсин, ренин, катепсины D, Е и ряд других; к сериновым ферментам принадлежат трипсин, химотрипсин, эластаза, подавляющее большинство протеаз плазмы крови (факторы свертывания крови, фибринолиза, системы комплемента, кининовой системы), многие внутриклеточные и бактериальные протеазы. К цистеиновым протеазам относятся многие катепсины: В, H, L, ряд бактериальных и растительных ферментов, из которых наиболее хорошо изучен папаин. Представителями металлопротеаз являются коллагеназа, термолизин и др. Экзопептид разделяют на аминопептидазы и карбоксипептидазы, дипептидиламинопептидазы и дипептидилкарбоксипептидазы, которые катализируют отщепление аминокислот или дипептидов от N- и С-конца пептидной цепи соответственно,

и дипептидазы, катализирующие гидролиз дипептидов. Многие экзопептидазы являются металлоферментами.

    Большинство протеаз синтезируется в виде неактивных предшественников — проферментов; их активация происходит в результате ограниченного П., протекающего либо аутокаталитически, либо под действием определенных протеаз. Многие протеазы подвергаются аутолизу (самоперевариванию), при этом часто теряют ферментативную активность. В некоторых случаях (например, у Са²⁺-зависимых нейтральных протеаз) на определенных этапах аутолиза отмечают активацию ферментов. В плазме крови и других биологических жидкостях также в различных клетках и тканях присутствуют белковые ингибиторы, специфически блокирующие активность отдельных протеаз или групп протеаз. С помощью систем таких ингибиторов осуществляются регуляция активности протеаз в физиологических условиях и предохранение белков от их действия. Нарушение баланса между протеазами и соответствующими ингибиторами часто приводит к развитию патологии.

    Для коррекции П. в клинической практике в качестве лекарственных средств используют протеолитические ферменты и их ингибиторы. Так, для нормализации П. пищевых белков при некоторых желудочно-кишечных заболеваниях применяют препараты пепсина, трипсина, химотрипсина для лизиса сгустков фибрина при тромболитической терапии используют плазмин (фибринолизин), стрептокиназу и др.; при лечении гнойных ран, ожогов, пролежней для П. белков некротизированных тканей применяют трипсин, химотрипсин и некоторые другие протеазы. При заболеваниях, сопровождающихся усиленным П. белков (например, при панкреатитах) используют препараты ингибиторов протеаз: трасилол и др.).

 

    Библиогр.: Веремеенко К.Н., Голобородько О.П. и Кизим А.И. Протеолиз в норме и при патологии, Киев, 1988, библиогр.; Мосолов В.В. Протеолитические ферменты, М., 1971, библиогр.; Сыновец А.С. и Левицкий А.П. Ингибиторы протеолитических ферментов в медицине, Киев, 1985, библиогр.; Хорет А. Молекулярные основы патогенеза болезней, пер. с польск., М., 1982.