Ингаляционные глюкокортикостероиды при обструктивных болезнях легких

С.Н. Авдеев, О.Е. Авдеева
НИИ пульмонологии, Минздрава РФ, Москва

Список сокращений

В настоящее время общепризнано, что системные и ингаляционные кортикостероиды (КС) являются наиболее эффективными противовоспалительными препаратами для терапии бронхиальной астмы (БА). Однако по сравнению с оральными стероидами ингаляционные кортикостероиды (ИКС) имеют более безопасный клинический профиль, т.е. при сравнимой эффективности, они обладают значительно меньшим потенциалом вызывать побочные эффекты. По мнению ведущих экспертов в области БА, внедрение в клиническую практику ИКС является революционным событием в терапии БА, и ввиду того, что в настоящее время доказана центральная роль воспалительного процесса слизистой дыхательных путей при БА, ИКС могут рассматриваться как препараты первой линии при хронической БА. Кроме того, в последнее время получены данные об эффективности длительной ингаляционной терапии стероидами при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), что позволяет рекомендовать их более широкое использование при данном заболевании.

Механизм действия ИКС
   ИКС являются высоколипофильными соединениями, они быстро проникают в клетки-мишени, где связываются с цитозольными рецепторами. Комплексы кортикостероид – рецептор быстро транспортируются к ядру, где они связываются КС-специфичными элементами гена, приводя к усилению либо уменьшению транскрипции генов. КС-рецепторы могут также взаимодействовать с факторами транскрипции протеинов в цитоплазме и таким образом влиять на синтез некоторых протеинов независимо от взаимодействия с ДНК в ядре клетки. Прямое подавление транскрипторных факторов, таких как АР-1 и NF-kB, возможно, связано с многими противовоспалительными эффектами ИКС при БА.
Таблица 1. Сравнение активности ИКС [Pedersen, O'Byrne; Allergy 1997; 52 (Suppl.39): S1-S34; Weg JG. In: Pulmonary diagnosis and therapy (ed. Khan MG, Lynch JP), Willams, Wilkins; 1997; 143-175)].

   Глюкокортикоиды обладают прямыми ингибиторными эффектами на вовлеченные в воспалительный процесс многие клетки, такие как: макрофаги, Т-лимфоциты, эозинофилы, эпителиальные клетки (рис. 1). КС могут также уменьшать количество тучных клеток в дыхательных путях, хотя и не оказывают влияния на высвобождение из них медиаторов во время аллергических реакций. Эпителиальные клетки дыхательных путей могут также быть важной мишенью для ИКС, и подавление медиаторов, высвобождаемых из этих поверхностных клеток, позволяет контролировать воспаление в стенке бронха. КС подавляют образование лимфоцитами и макрофагами многих медиаторов, таких как интерлейкины 1, 2, 3, 4, 5, 13, TNFa, RANTES, GM-CFS, что может являться наиболее важным механизмом противовоспалительной активности глюкокортикоидов, так как цитокины играют ключевую роль в развитии и поддержании эозинофильного и нейтрофильного воспаления. КС снижают сосудистую проницаемость вследствие действия воспалительных медиаторов и ведут к разрешению отека дыхательных путей. КС также обладают прямым ингибиторным эффектом на секрецию гликопротеинов слизи из подслизистых желез дыхательных путей, приводя к уменьшению образования бронхиального секрета.
Рис.1. Клеточные эффекты кортикостероидов (P.J.Barnes, S.Godfrey; Asthma Therapy, 1998).

ИКС повышают чувствительность гладкомышечных клеток бронхов к b₂-агонистам и предотвращают либо ведут к обратному развитию тахифилаксии к этим препаратам. На молекулярном уровне КС повышают транскрипцию гена b₂-рецепторов в легких человека.   

Таблица 2.Депозиция ИКС в легких [S. Edsbacker. Drugs 1999; 58 (Suppl.4): 7-16; Barnes P.J., Pedersen S., Busse W. Am J. Respir Crit Care Med 1998; 157: S1-S53]

Таблица 3. Исследование in vitro доставки будесонида при помощи систем небулайзер-компрессор [Smaldone GC. и соавт., 1998]

Ингаляционные глюкокортикостероиды при БА
   Сравнение ингаляционных стероидов
   Проведено большое количество исследований, сравнивавших относительную эффективность и безопасность различных препаратов ИКС. Сравнительная оценка ИКС очень сложна, так как кривая доза-ответ имеет уплощенный профиль, и кроме того, различные препараты ИКС применяются с помощью различных ингаляторов, что также влияет на результаты сравнения. В настоящее время принято считать, что дозы беклометазона, будесонида и флюнизолида сравнимы по своей эффективности и числу развития побочных эффектов. Исключение составляет флютиказон, эффективная доза которого соотносится как 1 : 2 по сравнению с другими ИКС.
   Сравнению эффективности флютиказона с препаратами будесонид и беклометазон в дозах, вдвое больших, чем для флютиказона, был посвящен метанализ N.Barnes и соавт., который показал, что флютиказон в половинных дозах обладает такой же эффективностью или даже более эффективен (по влиянию на функциональные показатели), чем другие ИКС, причем данный положительный эффект достигается при меньшем подавлении функции коры надпочечников (табл. 1), т.е. по сравнению с другими препаратами флютиказон у больных БА обладает лучшим соотношением эффективность/безопасность.
   Влияние устройств доставки на эффективность терапии ИКС
   Эффективность ИКС зависит не только от их химической структуры, но и от устройства доставки аэрозоля в дыхательные пути. Идеальное устройство доставки должно обеспечивать депозицию большой фракции препарата в легких, быть достаточно простым в использовании, надежным, быть доступным для применения в любом возрасте и при тяжелых стадиях заболевания. Доставка препарата в дыхательные пути зависит от множества факторов, важнейшим из которых является размер частиц лекарственного аэрозоля. Для ингаляционной терапии представляют интерес частицы размерами до 5 мкм (респирабельные частицы). Фракция препарата, доставленного в дыхательные пути, зависит больше от комбинации – препарат/устройство доставки, чем собственно от самого устройства. Депозиция ИКС при использовании различных комбинаций препарат/устройство доставки может отличаться на порядок (табл. 2).
Рис.2.Терапия: взрослые и дети старше 5 лет
Предпочтительная терапия выделена жирным шрифтом
* Образование больного необходимо на каждом этапе