Фармакология клиническая

Фармакология клиническая (греч. pharmakon лекарство + logos учение) — раздел фармакологии и клинических дисциплин, изучающий действие лекарств на человека. Как научное направление Ф. к. возникла в 30-х гг. 20 в., но приобрела исключительную важность и выделилась в самостоятельный раздел фармакологии и клинических дисциплин во второй половине 20 в., когда резко возросли темпы создания и внедрения в практику новых лекарственных средств, что потребовало новых подходов к оценке не только их эффективности, но и безопасности и рациональности применения. Большой вклад в развитие Ф. к. внес Б.Е. Вотчал, который создал и внедрил в практику систему клинического исследования основного и побочных действий лекарственных средств, определил значение К. ф. как теоретической основы принципов рациональной фармакотерапии и как способа мышления практического врача у постели больного.

    Известно, что данные, полученные при экспериментальном изучении лекарственных средств на животных, часто не соответствуют результатам, получаемым в клинике, особенно при длительном применении препаратов. Эти расхождения обусловлены главным образом различиями в интенсивности и характере метаболизма, выведения соединений, выраженности их фармакологических эффектов, возможностях регистрации изменений отдельных функций, а также трудностями моделирования многих патологических состояний и процессов у животных. Исследования в рамках Ф. к. осуществляются не на моделях патологии, а в условиях ее естественного возникновения у лиц, различающихся по возрасту, полу, профессии, образу жизни и т.д. и при сочетании разных болезней. Основными в Ф. к. являются исследования фармакодинамики и фармакокинетики у человека, их особенностей у детей и у пожилых лиц, а также зависимых от различных физиологических состояний организма, влияющих на чувствительность рецепторов к лекарственным средствам, биодоступность и выделение лекарств; к важным задачам Ф. к. относится изучение взаимодействия различных препаратов при их совместном использовании, изменений эффективности и переносимости лекарственных средств при их длительном применении, а также побочного действия лекарственных средств. Как и в экспериментальной фармакологии, фармакокинетика и фармакодинамика являются основными самостоятельными разделами Ф. к.

    Фармакокинетика охватывает процессы всасывания, распределения, связывания с белками, метаболизма и выведения лекарственных средств. Развитие фармакокинетики стало возможным благодаря разработке и внедрению высокочувствительных методов определения лекарственных средств в биологических жидкостях — газожидкостной хроматографии, ферментно-химических, радиоиммунных и других методов, также благодаря разработке методов математического моделирования фармакокинетических процессов.

    С помощью фармакокинетических исследований получено много практически ценных данных, например, было показано, что всасывание лекарственных средств при пероральном применении зависит не только от их физико-химических свойств, но и от функционального состояния желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, особенностей питания и др. Так, снижение ярости абсорбции некоторых препаратов отмечается при язвенной болезни желудка, стенозе привратника, инфаркте миокарда и др. Имеется определенная зависимость биодоступности лекарственных средств от времени их приема по отношению к приему пищи. Показано, например, что биодоступность анаприлина, дифенина, карбамазепина увеличивается при их назначении во время или после еды по сравнению с приемом натощак, биодоступность изониазида, леводопы при их одновременном приеме с пищей снижается. Всасывание других препаратов, например дигоксина, может замедляться, но их биодоступность при этом не изменяется.

    Изучение характера метаболизма позволило выделить так называемый эффект первого прохождения через печень, объясняющий низкую биодоступность анаприлина, аминазина и некоторых других препаратов. В результате изучения особенностей биотрансформации ряда лекарственных средств в печени стало возможным выявить причину снижения клинического эффекта при длительном печении бутадионом, мепротаном, фенобарбиталом и другими лекарственными препаратами, обладающими способностью индуцировать микросомальные ферменты печени. Влияние ряда препаратов на активность ферментов печени во многих случаях обусловливает нежелательное взаимодействие лекарственных средств. Так, фенобарбитал усиливает метаболизм многих лекарственных средств, в т.ч., например, бутамида и других антидиабетических препаратов из группы производных сульфонилмочевины, снижая их эффективность, рифампицин, ускоряет биотрансформацию преднизолона, уменьшая его терапевтическое действие, а, например, метилдофа и циметидин, напротив, угнетая ферменты печени, замедляют биотрансформацию других лекарственных препаратов и тем самым способствуют пролонгированию и усилению их эффектов.

    Большое значение имеет изучение характера и степени связывания лекарственных средств с белками плазмы крови человека. Практическую значимость имеет нарушение процессов связывания в основном в тех случаях, когда препарат связывается с белком не менее чем на 85—90%. Конкурируя за связь с белком, одни лекарственные средства могут вытеснять другие соединения, что ведет к повышению концентрации последних в плазме крови и может вызвать развитие побочного действия. Так, например, клофибрат повышает концентрацию дигитоксина, ацетилсалициловая кислота — антикоагулянтов непрямого действия. Степень связывания лекарственных средств с белками изменяется при патологических состояниях, которые характеризуются изменениями количества белков плазмы крови (нефротический синдром, ожоги и др.).

    Изучение характера выведения лекарственных средств позволило обосновать необходимость снижения дозировок ряда препаратов при нарушении функции почек. Конкуренция за пути выведения является причиной повышения концентрации при комбинированном применении ряда лекарственных средств.

Например, за счет задержки выведения увеличивается содержание в организме пенициллинов, цефалоспоринов и аминогликозидов при их одновременном назначении с фуросемидом дигоксина — с хинидином.

    Процессы фармакокинетики динамичны и имеют возрастные колебания. У новорожденных происходит становление и формирование процессов всасывания, метаболизма и выведения лекарственных средств. При старении организма изменяются функции почек, кровоснабжение внутренних органов, замедляются метаболические реакции и выведение лекарственных средств. Наряду с указанными причинами на кинетику лекарственных средств может влиять масса тела.

    Основные показатели фармакокинетики, определяемые в процессе лечения больного, особенно ценны, когда неясны причины неэффективности терапии или плохой переносимости препарата, а также у больных с заболеваниями органов, обеспечивающих биотрансформацию и экскрецию лекарственного вещества. Вещества, имеющие небольшую широту терапевтического действия (например, некоторые цитостатики), могут быть правильно применены только при контроле их концентрации в плазме крови.

    Фармакодинамика характеризует весь спектр биохимических и функциональных эффектов лекарственного средства, а также локализацию и механизм их развития. Ф. к. предусматривает максимально объективный контроль изменений функций организма под влиянием лекарственных веществ. В фармакодинамической фазе лекарственные средства вступают во взаимодействие с рецепторами, в результате чего развиваются определенные эффекты, зависимые от типа и локализации рецепторов, от прочности связи с ними фармакологического агента (обратимая, необратимая), характера действия (агонистического, антагонистического) и ряда других факторов. Большое внимание в Ф. к. уделяется изучению специфического действия препарата, которое является результатом его влияния на определенный тип рецептора. Известно, что наблюдаемые различия клинического проявления такого взаимодействия обусловлены не только наличием какого-либо типа рецепторов в различных органах и системах, но и функциональными изменениями рецепторов при различных патологических состояниях. В связи с этим для фармакотерапии большое значение имеет избирательность действия лекарственных средств, взаимодействующих с определенным рецептором и вызывающих определенный функциональный эффект. Так, салбутамол, взаимодействуя с b₂-адренорецепторами бронхов, вызывает их расслабление в малых концентрациях, при которых его стимулирующее влияние на сердце незначительно. В проявлении эффектов лекарственных средств существенное значение имеют возраст, пол, вес тела, состояние рецепторного аппарата, наличие сопутствующих заболеваний, генетические факторы и взаимодействие препаратов. Под взаимодействием понимают феномен изменений эффекта одного лекарственного вещества под влиянием другого при их совместном поступлении в организм.

Внимание исследователей привлекает возможность направленного изменения фармакодинамики и фармакокинетики лекарственных веществ с целью повышения их эффективности и снижения возможных побочных эффектов. Полученные данные о циркадных ритмах (см. Биологические ритмы) легли в основу развития хронофармакологии. Многообразие эффектов лекарственных средств и их зависимость от различных факторов обусловливают необходимость длительного изучения всех аспектов действия препаратов. В процессе наблюдения за эффектами лекарственных средств у некоторых из них были выявлены новые, весьма ценные свойства, например иммуномодулирующие свойства противоглистного препарата левамизола, способность фенобарбитала вызывать индукцию микросомальных ферментов и др. Самостоятельное значение имеет изучение побочного действия лекарственных средств и анализ его природы. Установлено, что в основе некоторых видов побочного действия лежит генетически обусловленный контроль биохимических и ферментативных процессов. Например, у больных с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы фенацетин, примахин и сульфаниламидные препараты вызывают гемолитические реакции.

    Среди научно-организационных задач, решаемых Ф. к., к наиболее значимым относятся клинические испытания новых и уже существующих лекарственных средств с целью определения среди них наиболее эффективных и безопасных, накопление информации посредством научных исследований и обучение студентов и врачей научно обоснованному их применению, организация информационной службы в помощь различным специалистам и оказание консультативной помощи фармацевтическим организациям в научных исследованиях и в развитии производства.

    Основная цель клинических испытаний — установление эффективности, безопасности, уточнение дозировки и преимуществ данного лекарственного средства перед известными препаратами аналогичного типа действия, а также выяснение возможности и необходимости комбинированного применения нового препарата с другими лекарственными средствами. Семнадцатая Всемирная ассамблея здравоохранения заявила, что для обеспечения максимальной пользы от лекарственных веществ и минимального риска их использования, необходимо международное сотрудничество. В 70—80 гг. научными группами экспертов ВОЗ были сформулированы принципы доклинического испытания безопасности и клинической оценки эффективности лекарственных средств. В 1975 г. была пересмотрена Хельсинкская декларация о «Рекомендациях для врачей по биомедицинским исследованиям на людях», содержащая стандарты, которые должны служить пособием для врача при проведении клинических исследований действия лекарства. В этой декларации изложены согласованные принципы организации фармакологических исследований в клинике и сформулировано положение, в соответствии с которым в исследованиях на человеке интересы науки и общества никогда не должны ставиться выше благополучия испытуемого. В нашей стране организационные основы клинических испытаний являются частью государственной системы контроля лекарственных средств; экспертным органам управления,

ответственным за все вопросы испытания и применения лекарственных, диагностических и профилактических средств, является Фармакологический комитет.

    При клиническим испытаниях нового лекарственного средства клинический фармаколог интегрирует данные, полученные при исследованиях действия препарата у животных и человека. Сопоставление результатов экспериментального и клинического изучения должно осуществляться на основе достаточно большого числа различных показателей. Начальные клинические данные могут выявить новые и неожиданные свойства у фармакологического средства, что может потребовать дальнейшего его изучения на животных и прерывания испытания в клинике до завершения дополнительных экспериментов. Исследованию действия лекарств на человека должно предшествовать не только определение токсичности и диапазона фармакологического действия у различных видов животных, но и определение параметров фармакокинетики. Эти данные необходимы для обоснованного выбора дозировок и схем применения лекарственных средств. Фармакокинетические исследования в процессе клинического испытания нового лекарственного средства устанавливают наличие взаимосвязи между параметрами фармакокинетики и фармакодинамики, диапазон терапевтических концентраций изучаемого препарата, знание которого необходимо для определения минимальной и максимальной терапевтической дозы.

    При исследовании фармакодинамики оценивают как предполагаемое основное действие препарата, так и весь диапазон возможности его влияния на функцию различных органов и систем. В процессе такого изучения определяют зависимость между дозой и эффектом, устанавливают время начала терапевтического действия, его выраженность и продолжительность, влияние характера проявлений заболевания на параметры фармакодинамического действия. Специально исследуют взаимодействие изучаемого препарата с другими лекарственными средствами (см. Несовместимость лекарственных средств).

    Врач, используя знания о фармакодинамике препарата и учитывая изменения субъективных и объективных проявлений заболевания, показания лабораторных и инструментальных методов исследования при его назначении, может индивидуализировать на их основе тактику фармакотерапии у конкретного больного. Такой подход позволяет избежать использования малых и неэффективных либо неоправданно больших дозировок.

    В нашей стране клиническая фармакология выделена в самостоятельную медицинскую специальность. Преподавание Ф. к. включено в учебные планы лечебных, педиатрических и стоматологических факультетов медицинских институтов. Научные проблемы Ф. к. разрабатываются во многих научно-исследовательских учреждениях, медицинских институтах, где созданы соответствующие кафедры, отделы и лаборатории.

 

    Библиогр.: Лакин К.М. и Жмуркин В.П. Развитие клинической фармакологии как научной основы современной фармакотерапии; БМЭ, т. 29, с. 143, 1988.