Cравнительная фармакокинетика препаратов вальпроевой кислоты с контролируемым высвобождением

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 

AUC для вальпроата может быть экстраполирована в бесконечность с достаточной надежностью для всех случаев и таким образом ее можно сравнивать для четырех препаратов у всех 18 добровольцев.

Для оценки эквивалентности препаратов Депакин хроно (standard) производства фирмы Sanofi-Aventis, Конвулекс (test)производства фирмы Gerot Pharmazeutika GmbH, Энкорат хроно (test)производства фирмы Sun Pharmaceutical Industries Ltd и Вальпарин ХР (test)производства фирмы Torrent Pharmaceuticals Ltd. был проведен статистический анализ полученных фармакокинетических данных. В качестве основных переменных при этом были выбраны показатели AUC (площадь под кривой), MRT, C_max (максимальное значение), отношения C_max/AUC соответствующих фармакокинетических кривых. Анализ проводился как для test , так и для standard.

На рисунке 1 представлены графики изменения сывороточных концентраций вальпроата во времени после однократного приема исследуемых препаратов. Как видно из сравнения этих графиков, характер кривых зависимости содержания вальпроата в крови после приема препаратов в одинаковых дозировкахотличается.

Рисунок 1

Динамика концентраций вальпроата в сыворотке крови добровольцев после перорального однократного приема 500 мг изучаемых препаратов (средние значения)

№	0 ч	1,0 ч	2,0 ч	3,0 ч	4,0 ч	6,0 ч	8,0 ч	12,0 ч	24,0 ч	48,0 ч
Депакин хроно	0	7,3	12,3	14,5	17,7	18,4	20,6	20,6	18,4	8
Конвулекс	0	7,9	10,7	20,9	24,6	30,8	27,2	25,08333	12,2	4,8
Энкорат хроно	0	12	19,3	24,6	28,1	34,2	36,8	34,2	19,1	5,3
Вальпарин ХР	0	6,5	13,9	22,3	32,8	37,4	39,5	38,1	24	9

Препарат из исследуемых форм достаточно продолжительное время всасывается в организме. Однако времена достижения максимальной концентрации и сами значения максимальной концентрации довольно значительно различаются. Так, в случае применения препаратов Депакин хроно, Конвулекс, Энкорат хроно и Вальпарин ХР время достижения максимального содержания C_max препаратов в крови и содержание вальпроатов в крови T_max достигает максимального значения 10,

22 ± 1,2; 5,67 ± 1,3; 6,94 ± 1,5 и 7,67 ± 1,8 час. Различаются значительно и сами величины максимальных концентраций C_max(21,83 ± 3,2; 31,62 ± 9,7; 38,82 ± 5,4 и 41,9 ± 8,8 мкг/мл) соответственно. Достоверно различаются также и такие важные фармакокинетические параметры как MRT и AUC. Так, для значений MRT при применении препаратов Депакин хроно, Конвулекс, Энкорат хроно и Вальпарин ХР эти величины составляют: 22,50±0,9; 18,68±1,15; 19,55±0,40 и 20,89±0,50 час соответственно. Значения AUC колеблются в пределах: (751,25±140,74; 697,5±272,1; 957,85±114,85 и 1130,0±232,04) мкг*мл/ч соответственно. В случае применения данных препаратов после достижения максимального значения концентрация вальпроата в крови монотонно убывает и после 48 часов после приема практически не определяется, поэтому период времени наблюдения T был равен 48 часам. Наблюдаемые различия в концентрациях вальпроата в крови добровольцев после приема исследуемых препаратов на одной «биологической» модели могут быть объяснены межиндивидуальной вариабельностью и различием в составах наполнителей лекарственных форм.

Кинетика вальпроата после приема таблеток исследуемых лекарственных форм удовлетворительно описывается однокамерными моделями с внемодельным всасыванием. Полученные различия в величинах основных фармакокинетических параметров дают основание считать, что исследуемые препараты могут обладать различным фармакодинамическим действием, и применять эти препараты по одной и той же схеме без риска получения побочных эффектов нельзя. Этот же вывод подтверждает и сравнение полученных фармакокинетических параметров для решения вопроса о биоэквивалентности сравниваемых лекарственных форм, несмотря на то, что изучаемые препараты не являются дженериками. Мы провели это исследование потому, что во врачебной практике достаточно часто встречаются случаи, когда врачи разрешают замену одного препарата на другой в силу тех или иных причин без дополнительного фармакокинетического исследования. В качестве препарата сравнения был выбран Депакин хроно (standard).

Для статистического оценивания были сделаны предположения о распределении основных параметров: 1) параметр AUC имеет log-нормальное распределение, 2) параметры MRT и VRT - нормальное. Статистический анализ включал в себя следующие процедуры: вычисление базовой и порядковой статистики, дисперсионный анализ, анализ остатков, графические методы, вычисление доверительных интервалов, вычисление и анализ отношений биоэквивалентности и относительной степени всасывания лекарственного вещества, определяемой отношением соответствующих максимальных концентраций, проверка интервальных критериев, критерия знаковых рангов Уилкоксона, построение гистограмм распределения парных геометрических средних отношений биоэквивалентности [9-12].

Для отношений биоэквивалентности и отношений соответствующих максимальных концентраций a-priori были установлены допустимые границы 0,8-1,2. При этом средние значения отношений биоэквивалентности должны быть в пределах 0,9-1,1, а отношения максимальных концентраций в пределах 0,85-1,15 . Кроме того, должны быть недостоверны различия между основными переменными и отношениями C_max /AUC на уровне значимости не менее 95%.

В результате проведенного анализа полученных данных стало ясно, что ни по одному стандартно исследуемому параметру для изучаемых лекарственных форм вальпроата нельзя сделать вывод об эквивалентности исследуемых препаратов.

Средние значения lnAUC в пределах интервала 0-48 часов были оценены как 6,483 ± 0,359, 6,856 ± 0,138 и 7,009 ± 0,217 для препаратов Конвулекс, Энкорат хроно и Вальпарин и 6,603 ± 0,206 для препарата Депакин хроно.

C_max для препаратов Конвулекс, Энкорат хроно и Вальпарин была 31,62±9,7; 38,82±5,4 и 41,9±8,8 мг/мл, а для standard - 21,83±3,2 мкг/мл. Значение парного t-критерия для разности средних значений равно 10,2.

T_max было 5,67±1,3; 6,94±1,5; 7,67±1,8 часов для test и 10,22±1,2 для standard. Значение парного t-критерия для разности средних значений равно -7,62.

Для MRT – средние значения были оценены как 18,68 ± 1,15; 19,55 ± 0,4 и 20,89 ± 0,5 часов для препаратов Конвулекс, Энкорат хроно и Вальпарин ХР и 22,5±0,9 часов для препарата Депакин хроно.

Для параметров сравнения C_max, T_max, MRT, VRT, C_max/AUC нулевая гипотеза о том, что генеральные средние для этих параметров равны между собой, была отвергнута на уровне значимости (p<0,01). Полученные с помощью метода ANOVA 90%-ные доверительные интервалы для разности средних значений этих параметров не содержат точку эквивалентности и существенно смещены.

Из полученных данных видно, что практически все параметры, характеризующие кинетику циркуляции вальпроата, его распределение и элиминацию в организме (С_max, t_max, AUC, MRT), при приеме изучаемых лекарственных форм препаратов Конвулекс, Энкорат хроно, Вальпарин ХР и Депакин хроно различны.

Исходя из отношения значений площадей под кривыми, а также из отношений максимальных концентраций можно рассчитать относительную биодоступность вальпроата при приеме исследуемых препаратов. Так, для отношения AUC_т/AUC_St она составляет 0,924 ± 0,27; 1,330 ± 0,348 и 1,602 ± 0,618 для препаратов Конвулекс, Энкорат хроно и Вальпарин ХР, соответственно. Для отношения Cmax_Т/Cmax_Ст она составляет 1,454 ± 0,40; 1,817 ± 0,375 и 1,986 ± 0,613 для препаратов Конвулекс, Энкорат хроно и Вальпарин ХР, соответственно. Таким образом, несмотря на схожесть аннотаций по медицинскому применению, все исследованные препараты с точки зрения фармакокинетики разные. Иными словами, применять их по одной и той же схеме не рекомендуется. Однако ни в одном справочнике не дается рекомендаций по курсовому приему данных препаратов, их фармакокинетических особенностей. Мы не ставили перед собой цели назвать один препарат «хорошим», а другие – «плохими». Но при этом одну из задач настоящего исследования мы видим в грамотном подходе к оптимизации фармакотерапии пролонгированными препаратами на основе вальпроевой кислоты.

На основании полученных в данном исследовании данных мы составили прогноз разброса концентраций вальпроата у «среднего добровольца» при курсовом приеме исследуемых препаратов в различных дозах. Так, при приеме Депакин хроно в дозе 500 мг с интервалом дозирования t = 12 ч. C_min составит 74,6 мкг/мл, а C_max – 84,6 мкг/мл соответственно. Таким образом, разница (∆ = C_max- C_min) составляет 10 мкг/мл. В случае приема препарата Конвулекс при той же дозировке и с тем же интервалом C_min составит 57,8 мкг/мл, а C_max – 75,4 мкг/мл и ∆ = 17,6 мкг/мл. При приеме препаратов Энкорат хроно и Вальпарин ХР в тех же условиях C_min составит 74,6 и 100 мкг/мл соответственно, C_max – 90,1 и 119 мкг/мл, а ∆ = 15,5 и 19,0 мкг/мл. Похожая картина будет наблюдаться и в случае приема этих препаратов тем же пациентом в других дозировках – 2*750 мг и 2*1000 мг (табл. 3).

Таблица 3

Прогноз величин C_min и C_max при приеме «средним» пациентом 750 и 1000 мг вальпроата различных ЛФ с интервалом 12 часов (мкг/мл)

Далее мы попытались составить прогноз для величин доз и интервалов дозирования при ожидаемой одинаковой разнице C_max- C_min, которую было бы желательно сохранить при вынужденном переводе пациента с одного препарата на другой. При этом было бы желательно, чтобы разброс между C_min и C_max остался таким же. За основу мы приняли данные прогноза уровня концентраций после приема 500 мг препарата Депакин хроно с интервалом 12 часов, т.е. мы старались сохранить C_min = 74,6 мкг/мл, а C_max = 84,6 мкг/мл. Результаты этого прогноза представлены в таблице 4.

Таблица 4

Прогноз изменения дозы препарата и интервала дозирования при вынужденной замене препаратов

Как видно из приведенных в таблицах 3 и 4 данных, при замене одного препарата на другой, с учетом полученных фармакокинетических параметров, приходится не только изменять дозы заменяемых препаратов, но и существенно изменять интервалы дозирования. В графическом виде этот прогноз изображен на рисунке 2. На рисунке 3 показан прогноз разброса уровня C_min и C_max при приеме «средним» пациентом препаратов в различных дозах.

Рисунок 2

Прогноз изменения величины дозы и интервала дозирования при вынужденной замене одного препарата на другой

Препарат	Доза, мг	Интервал, ч
Депакин хроно	500	12
Конвулекс	410	8,23
Энкорат хроно	382	9,63
Вальпарин ХР	302	10

Рисунок 3

Изменение флуктуаций (C_min - C_max) при приеме исследованных препаратов «средним» пациентом в различных дозах с интервалом 12 часов

	Депакин хроно	Конвулекс	Энкорат хроно	Вальпарин ХР
500*2	10	17,6	15,5	19
750*2	15	26,2	23	28
1000*2	20	35	31	38

Выводы

Результаты проведенного нами независимого исследования не позволяют сделать вывод о хорошем совпадении основных фармакокинетических параметров вальпроата и о биоэквивалентности исследуемых лекарственных форм. Можно предположить, что препарат Депакин хронообладает лучшими фармакокинетическими характеристиками для препарата пролонгированного действия, позволяющими более надежно достичь стационарного уровня концентрации вальпроата в плазме крови (явно выраженное плато на фармакокинетической кривой). Препараты Конвулекс, Энкорат хроно и Вальпарин ХР значительно быстрее всасываются из лекарственной формы, уровень максимальной концентрации вальпроата в крови существенно выше, чем при применении препарата Депакин хроно и, соответственно, быстрее выводятся из организма. Т.о., применять данные препарат по схеме, применяемой при лечении препаратом Депакин хроно(суточные дозы, разовые дозировки, режимы дозирования), не представляется возможным. Для того чтобы получить сравнимые уровни вальпроата в крови, одинаковую эффективность и отсутствие возможных побочных эффектов при применении препаратов Конвулекс, Энкорат хроно, Вальпарин ХР, их необходимо назначать по различным схемам (изменять величину дозировки и интервалы дозирования), что в любом случае требует проведения тщательного терапевтического лекарственного мониторинга данных препаратов. Для проверки данного вывода, по-видимому, следует провести дополнительные фармакокинетические исследования в условиях клиники у больных с эпилепсией.

Журнал "Ремедиум" Страницы: 1 2