Гормональная регуляция обмена веществ
Балаболкин М.И. Эндокринология
Издание второе переработанное и дополненное.
Рекомендован Управлением научных и образовательных медицинских учреждений Министерства здравоохранения Российской Федерации в качестве учебника для системы последипломного и дополнительного профессионального образования
Москва
“Универсум паблишинг“
1998
|
Рецензенты: |
А.П. Калинин, член-корр. РАМН, профессор кафедры эндокринологии ФУВ МОНИКИ, руководитель отделения хирургической эндокринологии;
Н.Т. Старкова, профессор, зав. курсом эндокринологии Московского медицинского стоматологического института |
Углеводный обмен. Глюкоза наряду с жирами и белками является источником энергии в организме. Запасы энергии в организме в виде гликогена (углеводы) невелики по сравнению с запасом энергии, представленной в виде жиров. Так, количество гликогена в организме человека весом 70 кг составляет 480 г (400 г – гликоген мышц и 80 г – гликоген печени), что эквивалентно 1920 ккал (320 ккал-гликоген печени и 1600 – гликоген мышц). Количество циркулирующей глюкозы в крови составляет всего 20 г (80 ккал).
В организме человека и животных глюкоза, абсорбированная в желудочно-кишечном тракте, поступает по системе воротной вены в печень. Транспорт глюкозы через слизистую оболочку кишечника осуществляется с помощью белкового натрий-глюкозного транспортера или симпортера, который имеет молекулярную массу 55 кДа, включает в себя 664 аминокислоты и ген, кодирующий этот белок-транспортер, локализуется на 22-й хромосоме. Связывание ионов натрия и глюкозы уравновешивается соответствующими конформационными изменениями внутренней поверхности мембраны, где количество связанных ионов натрия небольшое, и глюкоза высвобождается за счет уменьшения аффинности белков к глюкозе даже в том случае, если ее концентрация в межклеточной жидкости относительно высокая. Поступившая из кишечника глюкоза далее превращается в гликоген-полимер глюкозы, молекулярная масса которого исчисляется несколькими сотнями тысяч, тогда как молекулярная масса глюкоза равна 180 кДа.
Гликоген мышц представляет собой скопления, состоящие из отдельных частичек с молекулярной массой 2.107. В печени содержатся как отдельные, так и агрегированные частицы гликогена, их общая масса более 109, в отдельных частицах на 1 г полисахарида приходится 1,1 г воды. Кроме того, в них определяются ферменты, необходимые для синтеза и распада гликогена. Гликоген выявляется почти во всех тканях, но в основном он сохраняется, как указано выше, в качестве депо энергии в печени и мышцах. Количество его в печени подвержено большим колебаниям и зависит от диеты, а содержание гликогена в мышцах находится в прямой зависимости от физической активности индивидуума. В печени человека содержится около 400 ммоль (65 г) глюкозы на 1 кг ткани, в скелетных мышцах-85 ммоль (14 г) на 1 кг массы мышц. Это количество практически не изменяется при голодании, ночью или после приема пищи, богатой углеводами, но снижается до 1 ммоль на 1 кг после работы в течение 1-2 часов. Несмотря на то, что мышцы содержат меньше гликогена на 1кг массы ткани по сравнению с печенью, основное депо гликогена в организме находится в мышцах. У мужчины массой тела 70 кг на долю мышц приходится 28 кг, печени – всего 1,6 кг, следовательно, в печени содержится 0,6 моль, а в мышцах – 2,4 моль глюкозы.
Содержащаяся в этих двух депо глюкоза является основным и почти единственным источником питания инсулиннезависимых тканей. Так, головной мозг массой 1400 г при интенсивности кровоснабжения 60 мл/100 г в минуту потребляет 80 мг/мин глюкозы, т.е. около 115 г за 24 часа. Печень способна генерировать глюкозу со скоростью 130 мг/мин. Таким образом, более 60% глюкозы, образующейся в печени, идет на обеспечение нормальной активности центральной нервной системы, причем это количество остается неизменным не только при гипергликемии, но даже при диабетической коме. Потребление глюкозы ЦНС уменьшается лишь после того, как ее уровень в крови становится ниже 1,65 ммоль/л (30 мг%).
В синтезе одной молекулы гликогена участвуют от 2000 до 20 000 молекул глюкозы. Образование гликогена из глюкозы начинается с процесса фосфорилирования ее с помощью ферментов глюкокиназы (в печени) и гексокиназы (в других тканях) с образованием глюкозо-6-фосфата (Г-6-Ф), последующей его конверсией под влиянием фосфоглюкомутазы в глюкозо-1-фосфат (Г-1-Ф) и затем в уридиндифосфоглюкозу (УДФГ). УДФГ является донатором остатков глюкозы, которые под влиянием гликогенсинтетазы присоединяются к концевым остаткам гликогена; далее с помощью ферментов полимеризации образуются длинные цепочечные “ветвистые” (имеющие боковые цепи) структуры гликогена. Конверсия Г-6-Ф в Г-1-Ф и обратная реакция контролируются фосфоглюкомутазой. Образование УДФГ происходит при участии УДФГ-пирофосфорилазы, гликогена в присутствии гликогенсинтетазы (УДФГ-трансферазы), а ветвистой структуры гликогена – под влиянием фермента, действующего на боковые цепи гликогена (a-1, 4 гликан; a-1, 4 гликан-6-гликозилтрансфераза или a-гликангликозил-4, 6-трансфераза). Гликозил-4, 6-трансфераза катализирует процесс перемещения сегмента амилазы, состоящего из 7 или 11 остатков, от одной боковой цепи к другой. Вновь образовавшаяся боковая цепь гликогена обычно состоит из 7 остатков глюкозы; 1, 6-гликозиды содержат энергию, равную 4800 Дж/моль (1 ккал=4, 3 кДж). Процесс синтеза гликогена носит название гликогеногенеза. Концентрация гликогена в печени быстро повышается после приема большого количества пищи.
Распад гликогена носит название гликогенолиза. При этом высвобождаются глюкоза в виде Г-1-Ф и одна молекула глюкозы из каждой 1, 6 боковой цепи. Первичной является реакция фосфорилирования 1, 4 мостиков каждой боковой цепи с участием основного фермента – фосфорилазы, в результате чего происходит укорочение цепи на один остаток глюкозы, отщепляющийся в виде Г-1-Ф. Эта реакция обратима, однако для последующего распада гликогена требуется участие второго фермента – амило-1, 6-гликозидазы, в составе которого имеется глизил-4, 4-трансферазная активность, способствующая отщеплению 3 остатков и создающая условия для последующего действия фосфорилазы в области связывания 1, 4 остатков глюкозы. Наряду с этим амило-1,6-гликозидаза катализирует вторую реакцию гликогена, действуя на область связывания 1, 6 с высвобождением свободной глюкозы.
Таким образом, фосфорилаза является основным ферментом, осуществляющим контроль скорости высвобождения глюкозы. Активирование фосфорилазы довольно сложный процесс (схема 4). Активированная фосфорилаза А высвобождает из гликогена Г-1-Ф, который под действием фосфоглюкомутазы превращается в Г-6-Ф. Оба монофосфата после дефосфорилирования (соответственно ферментами глюкозо-1-фосфатазой и глюкозо-6-фосфатазой) трансформируются в глюкозу. Кроме того, глюкоза, как было указано выше, образуется непосредственно из гликогена с помощью ферментов, отщепляющих боковые цепи гликогена (амило-1,6-гликозидазы).
Окисление Г-6-Ф осуществляется гликолитическим путем (цикл Эмбдена-Меергофа) в анаэробных условиях (схема 5). Гликолитический цикл обмена глюкозы заканчивается образованием пировиноградной кислоты, которая затем конвертируется в молочную кислоту. В присутствии кислорода в митохондриях пируват декарбоксилируется в ацетил-КоА. Это превращение контролируется ферментом пируватдегидрогеназой, активность которого угнетается ацетил-КоА (конкурентно с КоА). Таким образом, в регуляции активности пируватдегидрогеназы большое значение имеет количественное содержание жирных кислот и кетоновых тел,
при окислении которых количественное соотношение ацетил-КоА и КоА изменяется в пользу первого.
1 – фосфорилаза; 2 – гексокиназа; 3 – фосфоглюкомутаза; 4 – гексофосфатизомераза; 5 – фосфофруктокиназа; 6 – альдолаза; 7 – трифосфат изомераза; 8 – глицеральдегидфосфатдегидрогеназа; 9 – фосфоглицераткиназа; 10 – фосфоглицеромутаза; 11 – енолаза; 12 – пируваткиназа; 13 – лактатдегидрогеназа; 14 – гексокиназа; 15 – кетогексокиназа; 16 – кетозо-1-фосфатальдолаза.
Обмен фруктозы также осуществляется гликолитическим путем. Часть фруктозы превращается в глюкозу, другая часть под влиянием кетогексокиназы превращается во фруктозо-1-фосфат и далее в дигидроксиацетонфосфат, дальнейшие изменения которого происходят в гликолитическом цикле.
Образовавшийся в результате гликолиза в цикле Эмбдена-Меергофа ацетил-КоА (продукт окислительного декарбоксилирования пирувата) окисляется до воды и углекислого газа в цикле Кребса (лимоннокислый цикл). Этот процесс осуществляется последовательными ферментативными реакциями, в результате которых высвобождается энергия (схема 6). Полный распад одной молекулы глюкозы дает 38 молекул АТФ, причем 24 из них образуются в цикле Кребса. Ферменты этого цикла локализуются в матриксе митохондрий (в стенке внутренней мембраны). Поступивший в цикл Кребса ацетил-КоА является конечным продуктом катаболизма не только углеводов, но также липидов и таких аминокислот, как фенилаланин, тирозин, лейцин и изолейцин.
Кроме того, существует прямой путь окисления глюкозы – гексозомонофосфатный (пентозный) цикл, который преобладает в эритроцитах половых железах, коре надпочечников, печени. Хотя окисление в гексозомонофосфатном цикле составляет всего 2% от обмена углеводов (при сахарном диабете может увеличиваться до 6%), для организма значение этого цикла очень велико. Особенность этого процесса – образование пентоз, накопление NADPH (2)-кофермента дегидрогеназ, участвующих в синтезе нуклеиновых кислот, холестерина, жирных кислот, активировании фолиевой кислоты и образовании АТФ. Гексозомонофосфатный цикл обеспечивает также процессы гидроксилирования, необходимые для синтеза биогенных аминов (катехоламины, серотонин) и стероидных гормонов коры надпочечников. Последовательная цепь реакций пентозного цикла (схема 7) приводит к образованию рибулозо-5-фосфата, который идет на построение нуклеотидов или серией обратных реакций преобразуется в гексозофосфаты с использованием их в гликолитическом цикле.
1 – глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа; 2 – глюконолактоназа; 3 – фосфоглюконатдегидрогеназа.
По мере расходования запасов гликогена глюкоза может ресинтезироваться из молочной кислоты (лактата), аминокислот и других соединений. Этот процесс носит название глюконеогенеза. Образование глюкозы из лактата осуществляется в печени (цикл Кори). При этом из лактата образуется пируват, далее Г-6-Ф, который превращается затем в гликоген или глюкозу в зависимости от состояния обмена веществ в организме (схема 8). Превращение лактата в глюкозу может происходить и в волокнах белых мышц, но при этом необходима высокая концентрация лактата и высокое соотношение концентраций АТФ и АДФ.
Глюконеогенез в незначительной степени происходит и в почках при более низкой концентрации лактата. Образование глюкозы из лактата – энергоемкий процесс, требующий достаточного количества АТФ. В печени соотношение АТФ и АДФ составляет около 10, в других тканях оно ниже. В цикле Кори из лактата образуется пируват, далее – Г-6-Ф, который превращается в глюкозу, поступающую в кровоток и в мышцах преобразующуюся в гликоген.
1 – пируваткарбоксилаза; 2 – фосфоенолпируваткарбоксилаза; 3 – фруктозо-1,6-дифосфатаза; 4 – глюкозо- 6-фосфатаза.
Важную роль в процессах глюконеогенеза играет так называемый цикл аланина, который происходит в мышечной ткани. При голодании вследствие катаболизма белков высвобождаются аминокислоты, более 50% количества которых составляет аланин. Поступая в печень, он используется там не для синтеза белка, а для образования Г-6-Ф через стадию пирувата. Некоторое количество аланина также через стадию пирувата превращается в Г-6-Ф непосредственно в мышечной ткани. В мышцах аланин образуется из пировиноградной кислоты. Основными донаторами группы NH(2) при этом являются такие аминокислоты, как лейцин, изолейцин, валин.
Таким образом, количество глюкозы в крови, оттекающей от печени, зависит в основном от двух взаимосвязанных процессов: гликолиза и глюконеогенеза, которые в свою очередь регулируются ключевыми ферментами фосфофруктокиназой и фруктозо-1, 6-бисфосфатазой соответственно. Активность этих ферментов адаптирована к пищевому и гормональному состоянию организма. Как отмечалось выше, фосфофруктокиназа является ключевым ферментом гликолиза и ее активность контролируется рядом метаболитов. За последние 10 лет многочисленными исследованиями показано, что основным таким регулятором является фруктозо-2, 6-бисфосфат – активатор фосфофруктокиназы. Прием глюкозы увеличивает количество в печени фруктозо-2, 6-бисфосфата, а глюкагон снижает его количество. Фруктозо-2, 6-бисфосфат синтезируется из фруктозо-6-фосфата и АТФ под воздействием 6-фосфофрукто-2-киназы. Этот же белок обладает также фруктозо-2, 6-бисфосфатазной активностью, которая расщепляет фруктозо-2, 6-бисфосфат на фруктозо-6-фосфат и неорганический фосфор. Таким образом, этот фермент является как бы многофункциональным и его фосфорилирование цАМФ-зависимой протеинкиназой снижает киназную и увеличивает фосфатазную активности, что приводит к уменьшению фруктозо-2, 6-бисфосфата.
Аффинность печеночной фосфофруктокиназы к фруктозо-2, 6-фосфату в 100 раз выше, чем к фруктозо-1, 6-бисфосфату и более чем в 1000 раз выше, чем к глюкозо-1, 6-бисфосфату. Помимо активирования фосфофруктокиназы фруктозо-2, 6-бисфосфат угнетает фруктозо-1, 6-бисфосфатазу, а уменьшение его количества снижает конверсию фруктозо-6-фосфата в фруктозо-1, 6-бисфосфат и повышает конверсию фруктозо-1, 6-фосфата в фруктозо-6-фосфат, что усиливает процесс глюконеогенеза.
Таким образом, метаболизм глюкозы и контроль синтеза и распада гликогена отражает баланс между инсулином и глюкагоном на определенный отрезок времени. Глюкагон, активируя цАМФ-зависимую протеинкиназу, способствует фосфорилированию фосфорилазы киназы, фосфорилазы и гликогенсинтазы, которые увеличивают процессы глюконеогенеза. Одновременное угнетение гликолиза, наблюдаемое при этом, является следствием активирования пируваткиназы, фруктозо-1, 6-бисфосфатазы и 6-фосфофрукто-2-киназы/фруктозо-2, 6-бисфосфатазы, что уменьшает количество фруктозо-2, 6-бисфосфата с ингибированием гликолиза и активированием глюконеогенеза. Инсулин же, наоборот, способствует дефосфорилированию этих ферментов, что активирует синтез гликогена и гликолиз.
Источниками ресинтеза глюкозы также служат глицерин,
образующийся при обмене липидов, и некоторые промежуточные продукты цикла Кребса – лимонная, кетоглутаровая, но в большей степени щавелевоуксусная кислоты.Обмен глюкозы частично осуществляется и через образование глюкуроната (глюкуронатный цикл), который посредством промежуточных стадий ксилулозо-5-фосфата взаимосвязан с гексозомонофосфатным циклом. Глюкуронатный цикл у всех млекопитающих, кроме человека и морской свинки, является местом эндогенного образования аскорбиновой кислоты (витамин С). Глюкуронаты образуются в толстой кишке в процессе бактериального расщепления полисахаридов, поступают в печень, где и включаются в глюкуронатный цикл.
Необходимо отметить, что частично обмен глюкозы в организме осуществляется через образование полиолов (полиоловый путь). Последние относятся к спиртам и образуются посредством отщепления карбоксильной группы альдоз и кетоз при участии альдозоредуктазы либо полиолдегидрогеназы. Этим путем глицеральдегид превращается в глицерин, глюкоза – в сорбитол, галактоза – в галактитол (дульцитол), ксилоза – в ксилит, арабиноза – в арабитол. В качестве кофермента при образовании полиолов используется NADPH. Этот обмен глюкозы происходит, в частности, в периферических нервах, где концентрация сорбитола выше, чем в других органах. Затем сорбитол при участии фермента сорбитолгидрогеназы может окисляться с образованием фруктозы. В хрусталике глаза глюкоза может непосредственно преобразоваться во фруктозу. Оба соединения (сорбитол и фруктоза) способствуют накоплению воды в тканях вследствие гиперосмолярности, что имеет патогенетическое значение в развитии поздних осложнений сахарного диабета.
Наряду с глюкозой большое значение в обеспечении организма энергией имеют жиры. При голодании энергетические расходы в основном покрываются за счет жиров, тогда как глюкоза сохраняется для снабжения энергией мозга. Жирные кислоты угнетают поглощение глюкозы мышцами. При гипогликемии происходит мобилизация жирных кислот и увеличение окисления их в мышцах при одновременном снижении утилизации глюкозы, а прием углеводов и повышение уровня глюкозы в крови приводят к снижению липолиза и усилению липогенеза. Цикл глюкоза – свободные жирные кислоты (цикл Рэндла) является одним из механизмов, обеспечивающих гомеостаз глюкозы. Концентрация кетоновых тел также имеет прямое отношение к регуляции содержания глюкозы в крови.
Ацетил-КоА, являясь конечным продуктом гликолитического цикла, может использоваться как источник энергии (в цикле Кребса), а также участвовать в синтезе триглицеридов, холестерина, стероидов и образовании кетоновых тел (схема 9).
Основное место в гормональной регуляции гомеостаза глюкозы в организме отводится инсулину, под влиянием которого активируются ферменты фосфорилирования глюкозы (глюкокиназа в печени и гексокиназы в мышечной, жировой и других тканях), катализирующие образование Г-6-Ф. При увеличении его количества повышается активность процессов, для которых он является исходным продуктом (гексозомонофосфатный цикл и анаэробный гликолиз). Инсулин увеличивает долю участия глюкозы в процессах образования энергии при неизменном общем уровне энергопродукции. Активация Г-6-Ф, инсулином гликогенсинтетазы и гликогенветвящего фермента способствует увеличению синтеза гликогена. Наряду с этим инсулин оказывает ингибирующее влияние на глюкозо-6-фосфатазу печени и тормозит таким образом выход свободной глюкозы в кровь. Конечным результатом действия инсулина (при его избытке) является гипогликемия, стимулирующая секрецию гормонов-антагонистов инсулина, к которым относятся адреналин, норадреналин, глюкагон, CТГ, глюкокортикоидные и тироидные гормоны.
Ваш комментарий