Противомалярийные средства

Противомалярийные средства — химиотерапевтические средства, применяемые для лечения и химиопрофилактики малярии. В соответствии с рекомендациями ВОЗ различают П. с. для купирования клинических признаков малярии, а также для радикального и предварительного лечения болезни.

    Противомалярийные средства имеют неодинаковую активность в отношении разных форм плазмодиев и могут оказывать шизотропное (шизонтоцидное) действие на бесполые формы этих возбудителей и гамотропное (гамонтоцидное) действие на половые формы в период их развития в организме человека. В связи с этим среди П. с. выделяют шизотропные и гамотропные препараты.

    Шизотропные П. с. различаются по активности в отношении бесполых эритроцитных и внеэритроцитных форм возбудителей малярии, поэтому препараты данной подгруппы делят на гистошизотропные (тканевые шизонтоциды) и гематошизотропные (кровяные шизонтоциды). Гистошизотропные П. с. вызывают гибель внеэритроцитных форм: ранних преэритроцитных форм, развиваюшихся в печени, и форм, которые сохраняются в организме вне эритроцитов в латентном состоянии на протяжении периода, предшествующего отдаленным проявлениям малярии, вызываемой Plasmodium vivax и Plasmodium ovale. Гематошизотропные П. с. активны в отношении бесполых эритроцитных форм и прекращают их развитие в эритроцитах или препятствуют ему. Гамотропные П. с., воздействуя на половые формы плазмодиев, находящиеся в крови зараженных ими лиц, вызывают гибель этих форм (гамонтоцидное действие) или повреждают их (гамостатическое действие).

    По химическому строению среди П. с. различают: производные 4-аминохинолина (хлорохин, гидроксихлорохин и др.); производные диаминопиримидина (пириметамин, триметоприм); производные бигуанида (прогуанил); производные 9-аминоакридина (акрихин); производные 8-аминохинолина (примахин); сульфаниламиды (сульфазин, сульфадиметоксин, сульфапиридазин, сульфален); сульфоны (диафенилсульфон). В качестве П. с. используют также препараты хинина. По типу действия хлорохин, гидроксихлорохин, акрихин, сульфаниламиды, диафенилсульфон и препараты хинина относятся к гематошизотропным препаратам. Пириметамин, триметоприм и прогуанил являются гистошизотропными и активны в отношении ранних преэритроцитных тканеваых форм, развивающихся в печени. Эти производные обладают также гематошизотропным действием. Примахин представляет собой гистошизотропный препарат, активный в отношении длительно существующих внеэритроцитных форм. Свойствами гамотропных П. с. обладают пириметамин, примахин и прогуанил.

    Механизмы действия на возбудителей малярии П. с. разного химического строения не одинаковы. Например, производные 4-аминохинолина нарушают процессы внутриклеточного обмена у эритроцитных форм плазмодиев, вызывая дефицит аминокислот и образование цитолизосом. Хинин взаимодействует с ДНК плазмодиев. Производные 8-аминохинолина угнетают функции митохондрий внеэритроцитных форм плазмодиев.

    Пириметамин и сульфаниламиды нарушают биосинтез фолиевой кислоты.

    Для купирования клинических признаков болезни путем прекращения размножения возбудителя в эритроцитах при острых проявлениях малярии и паразитоносительстве применяют гематошизотропные П. с. — хлорамин, лифлохин, хинин и др. При этом препараты или их комбинации выбирают с учетом лекарственной чувствительности возбудителя, а схему назначения — с учетом тяжести течения болезни, иммунологического состояния организма больного.

    В зонах, где нет лекарственно-устойчивых возбудителей, для лечения назначают обычно один из гематошизотропных препаратов (хлорохин, гидроксихлорохин, хинин). При тяжелом течении тропической малярии вместо производных 4-аминохинолина иногда применяют хинин. В эндемичных зонах распространения лекарственно-устойчивой тропической малярии для лечения используют комбинации гематошизотропных П. с., например хинин в сочетании с пириметамином и сульфаниламидами длительного действия.

    Для радикального лечения (полного подавления возбудителя в организме больного) при трехдневной малярии, а также при малярии, вызываемой  Plasmodium ovale, кроме гематошизотропных П. с. (хлорохина, мефлохина и др.) необходимо дополнительно назначать гистошизотропный препарат примахин, активный в отношении длительно сохраняющихся в организме внеэритроцитных форм возбудителя. При тропической малярии радикальной является правильно проведенная терапия острых проявлений болезни или паразитоносительства.

    Предварительное лечение (применение П. с. при подозрении на малярию) проводят до установления диагноза одним из гематошизотропных препаратов, например хлорохином или хинином.

    Различают три типа химиопрофилактики малярии — личную, общественную и межсезонную. Личная химиопрофилактика направлена на полное предупреждение развития возбудителя или предотвращение приступов болезни у лиц, подвергающихся опасности заражения. Различают две формы этого типа химиопрофилактики — радикальную (каузальную) и клиническую (паллиативную).

    С целью радикальной химиопрофилактики тропической малярии можно применять П. с., действующие на преэритроцитные формы плазмодиев, например пириметамин, прогуанил. Клиническую химиопрофилактику проводят главным образом хлорохином или пириметамином.

Препараты назначают в течение всего периода возможного заражения, а в высокоэндемичных тропических зонах, где передача малярии может происходить беспрерывно, — в течение всего года.

    Общественная химиопрофилактика малярии направлена на предотвращение или ограничение возможной передачи заболевания через комаров путем уничтожения или повреждения половых форм возбудителей в крови зараженных лиц. Применяют гамонтоцидные (примахин) или гамостатические (пириметамин, прогуанил) П. с. Выбор препарата определяется чувствительностью к нему местных штаммов возбудителя. Для межсезонной химиопрофилактики трехдневной малярии используют примахин, действующий на длительно существующие внеэритроцитные формы возбудителя. При непереносимости примахина (например, у лиц с генетически обусловленным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах) вместо межсезонной химиопрофилактики в период возможных проявлений малярии назначают гематошизотропные препараты по схеме личной химиопрофилактики.

    Большинство П. с. отличается хорошей переносимостью и при непродолжительном приеме в терапевтических дозах обычно не вызывает серьезных побочных эффектов. Последние чаще возникают при длительном применении противомалярийных средств.

    Характер побочного действия П. с., относящихся к разным классам химических соединений, различен. Так, при приеме хлорохина и других производных 4-аминохинолина могут наблюдаться тошнота и рвота. При длительном непрерывном применении (в течение многих месяцев) препараты этой группы могут вызывать нарушения зрения и вестибулярные расстройства, депигментацию волос, поражения печени и дистрофические изменения в миокарде. При быстром внутривенном введении хлорохина возможно развитие коллаптоидных реакций.

    При кратковременном применении пириметамина иногда отмечаются головная боль, головокружение и диспептические расстройства. Наиболее тяжелыми проявлениями побочного действия  пириметамина при длительном использовании могут быть мегалобластическая анемия, лейкопения и тератогенный эффект, что обусловлено антифолиевыми свойствами препарата.

    При применении прогуанила у некоторых больных наблюдается преходящее повышение числа нейтрофилов в крови и лейкемоидные реакции. Длительный прием прогуанила  натощак сопровождается потерей аппетита, возможно, вследствие угнетения желудочной секреции.

    Примахин в качестве побочных эффектов может вызывать диспептические расстройства, боли в груди, цианоз. Проявлением побочного действия примахина может быть также внутрисосудистый гемолиз, который развивается у лиц с врожденной недостаточностью фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогенгазы в эритроцитах.

    Препараты хинина отличаются более высокой токсичностью по сравнению с другими П. с. Побочное действие хинина проявляется шумом в ушах, головокружением, тошнотой, рвотой, бесоницей, маточными кровотечениями. При передозировке хинин может вызывать снижение зрения и слуха, резкую головную боль и другие нарушения со стороны ц.н.с., а также коллаптоидные реакции. У лиц с недостаточностью глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы под влиянием хинина развивается гемоглобинурийная лихорадка.

    Основные П. с., их дозы, способы применения, формы выпуска приводятся ниже.

    Акрихин (атебрин, мепакрина гидрохлорид и др.) — таблетки по 50 и 100 мг; порошок. Назначают внутрь в курсовой дозе 1,5 г; в первый день по 300 мг 2 раза через 6 ч; со 2 по 4 дни по 300 мг в сут. При тяжелом течении заболевания лечение продолжают до 7 дней. Противопоказания: психические заболевания.

    Гидроксихлорохин (плаквенил) — таблетки по 200 мг. Назначают внутрь по схеме: в 1-й день на первый прием 800 мг, через 6—8 ч — 400 мг; во 2—3 дни по 400 мг в сут. на 1 прием. Противопоказания аналогичны хлорохину.

    Диафенилсульфон — см. Противолепрозные средства.

    Мефлоквин (лариам) — таблетки по 250 мг. Курсовая доза для взрослых и детей с массой тела более 45 кг 1,25—1,5 г (в зависимости от наличия иммунитета); для детей массой тела менее 45 кг назначают в дозе 25 мг/кг. Противопоказания: беременность, выраженные нарушения функции печени и почек.

    Пириметамин (дараприм, тиндурин, хлоридин) — таблетки по 25 мг. Назначают внутрь в профилактических целях взрослым по 25 мг, детям 5—10 лет по 12,5 мг 1 раз в нед. В лечебных целях взрослым и детям старше 14 лет назначают 50—75 мг препарата в комбинации с 1—1,5 г сульфалена на 1 прием. Детям в возрасте 9—14 лет назначают 50 мг, 4—8 лет — 25 мг, младше 4 лет — 12,5 мг пириметамина в комбинации с 1; 0,5 и 0,25 г сульфалена соответственно. Противопоказания: нарушения эритропоэза с анемией,

беременность.

    Пириметамин + сульфаметапиразин (метакельфин) — таблетки, содержащие 500 и 25 мг действующих веществ соответственно. Для лечения малярии назначают однократно взрослым с массой тела 50—70 кг 2 таблетки, с массой тела более 70 кг — 3 таблетки. Детям в возрасте 5—9 лет назначают по ¹/₂ — 1 таблетке, 10—14 лет по 1—2 таблетке. В профилактических целях назначают по ¹/₂ терапевтической дозе 1 раз в нед. Возможное побочное действие: тошнота, рвота; тромбоцито-, лейко-, нейтропения; редко — агранулоцитоз. Противопоказания: выраженные нарушения функции печени и почек, патологические изменения картины периферичесекой крови, ранний детский возраст (первые 2 нед. жизни), последние 2 нед. беременности.

    Примахин (авлон) — таблетки по 3 и 9 мг. Назначают внутрь взрослым и детям старше 15 лет в суточной дозе 27 мг в течение 14 дней. Суточные дозы для детей: до 1 года — 2,25 мг, до 2 лет — 4,5 мг, до 4 лет — 6,75 мг, до 7 лет — 9 мг, до 12 лет — 13,5 мг, до 15 лет — 18 мг. Противопоказания: острые инфекционные заболевания, ревматизм в стадии обострения, заболевания крови и кроветворных органов, заболевания почек, стенокардия.

    Хинин — порошок; таблетки по 250 и 500 мг; 50% раствор для инъекций в ампулах по 1 мл. Назначают внутрь взрослым и детям старше 15 лет в суточной дозе 1—1,2 г на 2—3 приема в течение 5—7 дней; детям до 1 года назначают из расчета 10 мг на 1 мес. жизни, 1—10 лет — 100 мг на 1 год жизни, 11—15 лет — по 1 г. Раствор вводят подкожно или внутривенно в той же дозе. Противопоказания: дефицит фермента глюкозо-6-форсфатдегидрогеназы, гемоглобинурийная лихорадка, заболевания среднего и внутреннего уха, декомпенсация сердечной деятельности, III триместр беременности.

    Хлорохин (делагил, хингамин) — таблетки по 250 мг; раствор для инъекций по 250 мг в ампулах. Лечение препаратов проводят по следующей схеме: 1-й день однократно 1 г, через 6—8 ч еще 500 мг, 2—3-й дни по 750 мг ежедневно однократно. Препарат назначают внутрь, при необходимости вводят внутривенно капельно. Детям дозы препарата уменьшают в соответствии с возрастом.