Золотой стандарт нестероидных противовоспалительных препаратов

Яблучанский Н.И.
главный редактор "Medicus Amicus"

Остеоартроз, остеохондроз, спондилоартроз, ревматоидный артрит, бурсит, тендинит, подагра, системная красная волчанка, васкулит, ювенильный хронический артрит, многообразие других заболеваний соединительной ткани, менструальные спастические реакции, мигрень, зубная и головная боль, воспалительные заболевания глаза, миалгии, невралгии, послеоперационные боли, почечная и печеночная колика, посттравматическое воспаление мягких тканей, осложнения химиотерапии злокачественных новообразований … Все эти названные и неназванные состояния - отнюдь не детская считалка, и объединяет их успешное использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Они - наиболее распространенные лекарственные средства в клинической практике, лишь в стационаре их назначают 20% больных с заболеваниями внутренних органов. На НПВП приходится около 5% всех выписываемых рецептов.

Золотой стандарт
Первые НПВП - фенилбутазон и индометацин - введены в клиническую практику с середины прошлого века. Вслед за ними последовало лавинообразное открытие новых НПВП - производных арилпропионовой (1969), арилуксусной (1971) и эноликовой (1980) кислот. Эти препараты в отличие от двух первых не только обладают высокой эффективностью, но и, оказалось, имеют намного лучшую переносимость. Модификации в перечисленных классах кислот завершились синтезом других НПВП. Поиск новых препаратов на этом не остановился и неуклонно расширяется. Однако только диклофенак натрия, открытый в 1971 году, стал золотым стандартом, с которым сравниваются все новые НПВП. Причина простая - среди наиболее эффективных НПВП он лучший по клинической эффективности: влиянию на качество жизни пациентов, болеутоляющему и противовоспалительному действию, переносимости, частоте побочных реакций и стоимости.

Боль как она есть
Боль приобретена человеком в ходе эволюции. Она возникает при воздействии болевых раздражителей, вызывающих функциональные и/или органические нарушения в организме, и представляет собой его психофизиологическое состояние, реализуемое на уровнях от простого ощущения и вегетативных реакций до сложных поведенческих актов, таких как восприятие, мотивация и память.
Боль мобилизует. Проблемы, связанные с нею, становятся первоочередными, а все остальные приобретают подчиненный характер. Например, большинство пациентов, в лечении которых препараты первой линии - НПВП, впервые обращаются к врачу за помощью именно в связи с болью.
Болевые импульсы формируются в болевых нервных окончаниях (ноцицепторах), распроложенных в коже, подлежащих тканях, мышцах, суставах и большинстве внутренних органов, при интенсивности действия раздражителей, превышающей порог болевой чувствительности. Болевые ощущения возникают при действии на нервные окончания медиаторов воспаления (гистамин, серотонин, брадикинин, провоспалительные цитокины, простагландины, субстанция Р, др.), высвобождаемых местно тканями в ответ на экзогенные раздражители или протекающие в них патологические процессы, наиболее часто воспалительной природы, с которых и началась наша считалка.
Болевые импульсы передаются в спинной мозг чувствительными аксонами через клетки ганглиев его задних корешков. Перекрестные спино-спинальные и межсегментарные волокна способствуют быстрой обработке информации с передачей на вышележащие мозговые структуры. От упомянутых ганглиев начинаются спиноталамические пути, по которым информация передается на нейроны специфических ядер ствола мозга и зрительных бугров. С ядер зрительных бугров она посылается на первичную соматочувствительную область коры головного мозга, но в восприятии боли участвуют разные отделы как подкорковых образований, так и коры мозга.
Спиноретикулоталамическая система опосредует вегетативные реакции на боль, а спиноталамическая - через кору дает осознание боли. Эмоциональное окрашивание и включение боли в память обеспечивает лимбическая система. Восходящие болевые пути дополняются нисходящими, которые выполняют функции подавления болевой чувствительности. Получается, выделяемая в ревматологии ноцицептивная, невропатическая и психогенная боль - не более чем модальности боли. Боль делят на острую и хроническую. Хроническая боль утрачивает приспособительное биологическое значение и играет важную роль в прогрессировании заболевания.
Боль - проблема пациента и врача, и первые помощники здесь НПВП.

Воспаление на примере остеоартроза
Остеоартроз - одно из наиболее распространенных воспалительных заболеваний костно-мышечной системы, называемое на Западе, о чем в "МА" упоминалось (N3, 2002), остеоартритом. Поэтому я выбрал его для рассмотрения в качестве примера воспаления. При остеоартрозе разными путями нарушается состояние образующих сустав тканей с преобладанием деструктивных процессов над восстановительными и, как результат, происходит повреждение хряща. Деградация неклеточного матрикса хряща стимулируется освобождаемыми мононуклеарами синовиальной жидкости провоспалительными металлопротеиназами,

цитокинами (интерлейкины-1, 6, фактор некроза опухоли-альфа), циклооксигеназой (ЦОГ) и др. структурами. Мигрирующие в места повреждений мононуклеары становятся основой воспалительных инфильтратов с развитием хондрита и являются "поставщиками" провоспалительных цитокинов, хотя последние могут секретироваться и самими хондроцитами. В воспалительный процесс вовлекаются синовиальная оболочка и субхондральные кости. Воспаление становится хроническим, и у него уже нет ни конца, ни начала. Хрящ не иннервируется, и боль при остеоартрозе - это результат и свидетельство распространения процесса на периартикулярные ткани. С развитием воспаления в хряще начинаются необратимые изменения, и задача врача - насколько возможно замедлить процесс.

Первые лекарственные средства здесь - НПВП.
Perpetuum mobile
В 1775 году Французская академия наук приняла решение о запрете на рассмотрение любого проекта "вечного двигателя". Если "вечным двигателем" является всякий с точки зрения науки схоластический проект, то его образец в медицине - гипотеза о ключевой в боли и воспалении роли ЦОГ.
В 1971 г. J. Vane обнаружил, что противоболевое и противовоспалительное действие ацетилсалициловой кислоты и индометацина сопровождается подавлением активности ЦОГ. Вскоре этот факт был положен в основу ЦОГ-модели фармакодинамики НПВП. После того как были выделены изоформы ЦОГ-1 и ЦОГ-2, представленные повсеместно, но неодинаково распределенные в различных органах и тканях, причем ЦОГ-1 были приписаны конституциональные свойства, до защиты слизистой желудочно-кишечного тракта включительно, а ЦОГ-2 напрямую связали, кроме всего, с регуляцией воспаления и болью, гипотезу положили в основу классификации НПВП, что дало импульс поиску новых их классов со все более селективным подавлением активности ЦОГ-2. НПВП стали делить на неселективные, селективные и специфические. В медицинском мире завитала идея абсолютной предпочтительности специфических ингибиторов ЦОГ-2.
Результат - разработаны и в практику внедрены сначала селективные, а за ними и специфические ингибиторы ЦОГ-2. Однако, с одной стороны, они лишь потеснили, но не вытеснили неселективные НПВП. С другой, оказалось, платой за селективность стало понижение их противоболевой и противовоспалительной активности. Причем при увеличении доз этих препаратов свойства селективности все более утрачиваются. С третьей - опыт клинического внедрения одного из специфических ингибиторов ЦОГ-2 рофекоксиба вообще оказался неудачным.
Причина всему - утопичность ЦОГ-модели, этого perpetuum mobile противоболевого и противовоспалительного действия НПВП. Сегодня мы определенно знаем, чего следовало ожидать. Указанные действия НПВП не ограничиваются ингибированием активности ЦОГ и оказываются гораздо более разносторонними и сложными. В их числе, например, блокада ноцицептивных рецепторов по нескольким каналам, изменение конформации G-белка, повышение содержания серотонина, угнетение синтеза нейрокининов, глютамата. Предполагаемыми мишенями для НПВП в центральной нервной системе оказываются нейромедиаторы возбуждения, в частности глутамат, G-белки, серотонинергические и опиатные пути, а также полиамины. И это только начало пути - не зря я подробно остановился на воспалении и патофизиологии боли на примере остеоартроза. Пересмотр представлений о фармакодинамике привел к пересмотру стратегий клинического использования НПВП, и возврат интереса к неселективным объясняется теперь не одними экономическими мотивами. Могу сослаться на включенную в список рекомендованной литературы работу В.А.Насоновой, в которой она прямо пишет: "Сравнительное исследование диклофенака натрия в суточной дозе 150 мг и целекоксиба в дозе 200 мг показало, что клиническая эффективность, улучшение функционального состояния суставов у больных остеоартрозом были одинаковыми для этих препаратов". В этой же статье автор подтверждает значение диклофенака как "золотого стандарта" НПВП и в нашем, теперь уже XXI веке.

Осторожности
В назначении НПВП нужно проявлять осторожность в отношении факторов, с которыми возрастает риск развития побочных эффектов их применения: возраст старше 65 лет, женский пол, язвенная болезнь в анамнезе, прием повышающей желудочную секрецию пищи, большие дозы или одновременный прием нескольких препаратов, их комбинация с глюкокортикоидами, курение, алкоголь, Н. pylory-инфекция.
Среди врачей бытует ошибочное мнение о безопасности парентеральных, мазевых и ректальных в сравнении с таблетированными формами НПВП в отношении возможности развития желудочно-кишечных осложнений. Ошибочное потому, что, во-первых, все эффекты НПВП независимо от способа приема - системные, во-вторых, если учитывать перечисленные факторы и в группах риска эти препараты назначать на фоне блокаторов ионов водородной помпы, риск указанных осложнений минимальный. В группах повышенного риска возможных осложнений, одинаковых для большинства НПВП, лечение желательно начинать с наименьшей рекомендуемой дозы, когда суточная доза в эквиваленте диклофенака натрия не превышает 100 мг. Сами препараты нужно принимать после еды. Рекомендуется воздерживаться от употребления алкоголя, а при артериальной гипертензии контролировать уровень давления, при бронхиальной астме учитывать возможность ее обострения. При хронических заболеваниях печени и почек, как и при любой фармакотерапии, дозы НПВП уменьшают, контролируя уровень печеночных ферментов. Следует помнить об индивидуальных реакциях на конкретный НПВП. Полезное замечание - противоболевой эффект, в отличие от противовоспалительного, достигается меньшей дозой НПВП.

Прогноз
В бывшем СССР диклофенак натрия появился в 1974 году, всего спустя 3 года после своего открытия. В ушедшем году Украина с другими странами СНГ отметила тридцатилетний юбилей его использования.
Со времени своего открытия диклофенак натрия не просто самый назначаемый, но и, смею повторить в который раз, золотой стандарт НПВП по всей совокупности клинических эффектов.
Новые лекарственные формы, самая уникальная и перспективная среди которых - двухслойные таблетки с модифицированным высвобождением быстрого и медленного диклофенака натрия, обеспечивают препарату уверенное будущее. В двухслойных таблетках эффективная концентрация, а потому все многообразные клинические эффекты проявляются достаточно быстро и сохраняются на протяжении суток. Именно потому двухслойные таблетки с модифицированным высвобождением быстрого и медленного диклофенака натрия означают стабильный противоболевой эффект и контроль воспаления на протяжении суток всего при однократном приеме препарата в удобное для пациента время.
И хотя говорят, что прогноз - дело неблагонадежное, замечание это можно отнести к чему угодно, только не к диклофенаку натрия.

Рекомендуемая литература
1. Дзяк Г.В. Нестероидные противовоспалительные препараты. Киев, Морион, (1999), 111 с.
2. Коваленко. В.Н. (ред.) Ревматоидный артрит. Диагностика и лечение. Киев, Морион, (2001), 272 с.
3. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты. Перспективы применения в медицине. Москва, Анко, (2000), 143 с.
4. Насонова В.А. Рациональное применение НПВП в ревматологии. РМЖ, (2002), т.10, №6, с. 302-306.

Medicus Amicus #2, 2005