Хроническая почечная недостаточность, ч. 2

Оптимальным для хранения вакцины является температурный интервал от 2 до 8˚ С, в то время как замораживание ее инактивирует. Играет роль и место инъекции: ягодица и подлопаточная область в меньшей степени пригодны, чем дельтовидная мышца.

Поскольку большинство медработников начинают свою работу в лечебных учреждениях, в том числе в центрах гемодиализа, будучи восприимчивыми к HBV (инфицирование HBV наиболее интенсивно в первые годы их работы в этих учреждениях), необходимо проводить вакцинацию против ГВ перед окончанием учебы и началом профессиональной деятельности (студенты выпускных курсов медучилищ и институтов).

Выраженный иммунодефицит наблюдают у всех больных с ХПН. В связи с этим до и во время лечения диализом используют единый протокол вакцинации. Общепринятым считается проведение 1-й вакцинации за 1 год до поступления на программную заместительную терапию, т.е. при уровне креатинина плазмы 500-700 мкмоль/л. Больных отделений гемодиализа, не имеющих в крови HBsAg и HBsAb, вакцинируют двойными дозами вакцины (по 2 мл генно-инженерной вакцины, содержащей 40 мкг HBsAg) по схеме 0—1— 2—6 мес.

Вакцина Engerix В, несмотря на увеличение дозы и кратности иммунизации, обеспечивает протективный титр HBsAb лишь у 76,5 % привитых через 1 мес после завершения курса иммунизации, а через 1 год только у 53,3 % сохранился достаточный титр антител. Нестойкостью поствакцинального иммунитета у пациентов отделений гемодиализа можно объяснить низкую эффективность вакцинации.

Подавляющее большинство больных — лица старше 50 лет, которым при слабой (HBsAb менее 10-100 МЕ/л) или отрицательной (HBsAb менее 10 МЕ/л) иммунной реакции необходимо через 1 год дополнительно ввести вакцину. Учитывая нарушения иммунного статуса, перспективным может оказаться одновременное введение вакцины и иммуномодуляторов.

Вакцины против ГВ слабореактогенны и безопасны для применения; поствакцинальных осложнений не зарегистрировано.

У медработников, у которых кровь попала на слизистую оболочку или поврежденные кожные покровы при манипуляциях, проводимых с больными ОВГ, ХВГ и носителями HBsAg, рекомендуется комбинированная пассивно-активная иммунизация. В связи с тем что пассивное введение HBsAb не нарушает иммунного ответа к HBsAb, введение специфического иммуноглобулина и вакцины против ГВ проводят одновременно, но в разные мышцы.

Аналогичные меры принимают при внеплановом поступлении больного на диализ и экстренном переводе медработника на работу в отделение диализа.

Среди вакцинированных больных в первые месяцы после вакцинации возможно появление инфицированных лиц, заражение которых пришлось на период слабого антительного ответа, однако в большинстве случаев иммунизация ограничивает репликацию вируса и предотвращает носительство HBsAg. Повторная иммунизация хронических носителей HBsAg с целью его элиминации не оказала желаемого эффекта.

Активная и пассивная иммунизация способны значительно снизить заболеваемость гепатитом В, но даже в тех странах, где вакцинацию персонала и больных диализных отделений проводят в обязательном порядке на протяжении 10 лет и более, проблема диализного гепатита не исчезла. В этиологической структуре заметное место стало принадлежать гепатиту С.

Перенесенные гепатиты В, С и D значительно ухудшают прогноз реципиентов почечного трансплантата, что требует жесткого соблюдения мер профилактики и своевременного выявления больных этими инфекциями.

Приобретенная кистозная болезнь почек

Приобретенная кистозная болезнь почек (ПКБП), впервые описанная M.Dunmll и соавт. (1977), представляет собой одно из осложнений хронической уремии, которое независимо от первичного заболевания почек нередко встречается у больных с предтерминальной ХПН, но особенно часто во время лечения гемодиализом. По данным O.Miskisch и соавт. (1984), ее выявляют у 35 % больных перед началом гемодиализа, а через 8 лет лечения — практически в 100 % случаев.

Согласно данным I.Ishikawa (1980), размер почек у больных в течение первых 3 лет лечения гемодиализом уменьшается, а затем у большинства из них начинает увеличиваться вследствие кистозной трансформации, которую авторы с помощью компьютерной томографии (КТ) обнаружили у 86 из 96 больных после 3 лет лечения гемодиализом.

При кистозной трансформации у больных с ХПН вследствие гломерулонефрита, пиелонефрита и других заболеваний в почках преимущественно в корковом веществе начинают обнаруживать многочисленные кисты, заполненные серозной или геморрагической жидкостью, рН которой обычно несколько ниже рН плазмы, имеющие в отличие от наследственного поликистоза сравнительно небольшие размеры (от 0,5 до 3 см).

Как показали микродиссекционные и микроскопические исследования, кисты развиваются из дилатированных мешкообразно расширенных канальцев и окружены утолщенной базальной мембраной, коллагеновыми и эластическими волокнами. Изнутри кисты выстланы кубическим или цилиндрическим эпителием с явлениями папиллярной или аденоматозной пролиферации, и в ряде случаев вместо жидкости они содержат органический ШИК-положительный материал, имеющий фибриллярную структуру.

Тщательные исследования, выполненные с помощью сканирующей и трансмиссивной электронной микроскопии, показали, что кубический эпителий, выстилающий кисты, аналогичен эпителию проксимальных канальцев, а цилиндрический — эпителию дистальных канальцев и собирательных трубочек. Нередко эпителиальные структуры встречаются в необычных местах. Например, тубулярный эпителий вместе с базальной мембраной выявляют в венулах, венах и почечных нервах, а в некоторых канальцах он замещен клетками, напоминающими метанефрий с картинами митоза.

Причины кистозной трансформации почек у больных уремией не известны. У больных, не лечившихся гемодиализом, определенное значение в развитии кист имеют ишемия почечной ткани и обструкция канальцев кристаллами различных солей, главным образом оксалатов, амилоидными конкрециями, а также развитие фиброза в окружающем канальцы интерстиции.

У крыс ПКБП развивается под воздействием дифениламина и дифенилтиазола, нордигидрогваретовой кислоты, цисплатина. Не исключено, что почки больных таким образом реагируют на пока не идентифицированные метаболиты, задерживающиеся в крови при уремии. У больных, находящихся на лечении гемодиализом, наряду с этими факторами в индукции ПКБП, по-видимому, участвуют вещества, высвобождающиеся из диализной аппаратуры. Во всяком случае длительное вскармливание крыс эфирами фталата, содержащимися в гемодиализаторах, способствует образованию множественных кист и нарушению функции почек [Crocker et al., 1984]. В то же время кистозная трансформация почек описана также у больных, которым проводили перитонеальный диализ [Narasimhan N. et al., 1984; Katz A. et al., 1987].

У мужчин ПКБП возникает чаще, чем у женщин. I.Ishikawa и соавт. (1985) считают, что эндогенные гормональные субстанции имеют значение в происхождении ПКБП у человека.

В последнее время широкую известность приобрела гипотеза, объясняющая развитие ПКБП и злокачественных новообразований единым патогенетическим механизмом. Согласно этой гипотезе, потеря критической массы нефронов приводит к усилению продукции ренотропного фактора (РФ), вызывающего гиперплазию функционирующих клубочков, канальцев и собирательных трубочек. Длительная стимуляция почечных структур РФ вызывает их изменение, образование кист, а в ряде случаев — злокачественных опухолей. Очевидно, лечение гемодиализом и перитонеальным диализом не элиминирует РФ, в то время как после успешной трансплантации почки уменьшается размер собственных почек реципиента и кист.

Кистозная трансформация почек сопровождается рядом осложнений, основными из которых являются гематурия, ретроперитонеальные кровотечения и, как упоминалось, злокачественные новообразования.

В целом, несмотря на иммунодепрессивное влияние уремии, что является важнейшим предрасполагающим фактором злокачественного роста, злокачественные новообразования в различных органах, за исключением почек, образуются у больных с ХПН не чаще, чем у лиц соответствующего возраста в общей популяции. В то же время ПКБП создает определенные предпосылки для развития злокачественных опухолей почек.

Согласно данным I.Ishikawa (1986), аденокарциномы встречаются в кистозно-измененных почках у 1,5 % больных, находящихся на лечении гемодиализом, что существенно превышает частоту возникновения опухолей почек в популяции.

Мы также наблюдали развитие злокачественных новообразований на фоне ПКБП у 2 пациентов из числа всех больных, лечившихся в течение последних нескольких лет в нашем центре гемодиализа. Интересно, что у обоих больных основным клиническим признаком опухоли являлась паранеопластическая миопатия и у 1 больного — лихорадка.

Диагноз ПКБП и опухолей почки устанавливают на основании ультразвукового исследования и КТ почек, однако опухоли небольших размеров не всегда можно выявить с помощью этих методов.

Имеется ряд особенностей лечения больных с ПКБП. В случае ретроперитонеального кровотечения при неэффективности гемостатической терапии прибегают к эмболизации почечных артерий или нефрэктомии. Больным, находящимся на лечении гемодиализом более 3 лет, необходимо ежегодно проводить компьютерное или ультразвуковое исследование почек. Опухоли почек диаметром менее 3 см редко метастазируют, поэтому при обнаружении небольшой опухоли (диаметром менее 3 см) рекомендуется повторять эти исследования каждые полгода или чаще.

При увеличении размеров опухоли проводят нефрэктомию. При выявлении опухоли почки у предполагаемого реципиента почечного трансплантата показана срочная бинефрэктомия независимо от ее размера.

У больных с ПКБП с большими размерами кист, как и при наследственном поликистозе, фиксируют более высокие значения гемоглобина и гематокрита.

Проблема биосовместимости

В 1968 г. L.Kaplow и J.Goffmet впервые зарегистрировали факт снижения количества лейкоцитов в периферической крови у больных с уремией через 10-15 мин после начала гемодиализа с восстановлением исходного уровня к концу процедуры.

Позднее установили, что транзиторная лейкопения, сопровождающаяся у 10-15 % больных болями в пояснице, грудной клетке, обусловлена секвестрацией в легких в основном нейтрофилов и патогенетически связана с недостаточной биосовместимостью крови и диализного оборудования, главным образом диализных мембран.

В настоящее время проблеме биосовместимости, определяемой как сумма специфических и неспецифических реакций между кровью и биоматериалами, уделяется большое внимание, поскольку с ее решением связано предупреждение таких развивающихся во время гемодиализа осложнений, как гипоксемия, уменьшение мышечной массы, остеопения и т.д.

В отличие от обычной регенерированная целлюлоза, из которой производят диализные мембраны, содержит на своей поверхности ОН-радикалы, вызывающие при контакте с кровью активацию комплемента по альтернативному пути с образованием биологически активных соединений СЗа и С5а. Активация комплемента достигает пика как раз через 15 мин после начала гемодиализа, и в течение 90 мин эти анафилактоидные субстанции путем потери аргининовых остатков переводятся в менее активные СЗа desArg и С5а desArg, концентрация которых в крови больных после гемодиализа в 5 раз выше преддиализного уровня. Комплемент активирует нейтрофилы, из которых высвобождаются лизосомальные гранулы, содержащие лактоферрин, миелопероксидазу, эластазу и другие ферменты, а моноциты, несущие рецепторы к С5а, высвобождают после контакта с С5а ИЛ-1 — вещество, осуществляющее реакции защиты организма.

Многократно повторяющаяся дегрануляция снижает продолжительность жизни нейтрофилов, уменьшает их способность к хемотаксису и фагоцитозу, с чем в определенной степени связывают сниженную резистентность к инфекции больных, находящихся на лечении гемодиализом.

ИЛ-1, продуцируемый моноцитами также в ответ на микробные эндотоксины и ацетат диализирующего раствора, являясь компонентом острофазовой реакции, вызывает протеолиз в мышечной ткани, увеличивает синтез белка в печени, индуцирует бластогенез Т- и В-клеток, высвобождение ПГИ₂ из эндотелия сосудов с вазодилатацией и пролиферацией фибробластов. У больных, которым проводят гемодиализ, он ответствен за лихорадочные реакции, истощение, остеопению и т.д. У больных, находящихся на перитонеальном диализе, с высвобождением ИЛ-1 из перитонеальных макрофагов связывают развитие склерозирующего перитонита и снижение ультрафильтрационной способности перитонеальной мембраны.

Мурамилдипептидазы, высвобождающиеся из гликопротеина бактериальной стенки под влиянием лизоцима сыворотки, в 10 раз активнее эндотоксина.

Купрофан и другие диализные мембраны, содержащие целлюлозу, обладают наибольшей способностью индуцировать лейкопению во время гемодиализа, в то время как бионесовместимость не содержащих целлюлозу мембран (полиакрилнитриловой, полиметилметакрилатной и полисульфоновой) менее выражена. Согласно данным И.С.Ярмолинского и соавт. (1987), D.Chenoweth и соавт. (1983), R.Hakim и соавт. (1984), при использовании этих мембран практически не происходит снижения числа лейкоцитов в крови во время гемодиализа и их способности к фагоцитозу, хемотаксису и т.д.

Степень биосовместимости уменьшается также при повторном использовании гемодиализаторов (resp. диализных мембран). При этом снижается число связанных с бионесовместимостью побочных реакций и срок пребывания больных в стационаре (в 3 раза). Это объясняется тем, что во время первой процедуры гемодиализа СЗb ковалентно связывается с тиоэтилэстеровыми участками целлюлозных диализных мембран и при повторных процедурах не происходит активации комплемента [Pangburn М., Müller H., 1980].

Другой возможностью улучшить биосовместимость является уменьшение площади диализных мембран, а также очищение диализирующего раствора или покрытие мембран биосовместимым полимером, не влияющим на их клиренсовые характеристики.

Значение феномена бионесовместимости в происхождении гипотонии, гипоксемии и других осложнений, развивающихся во время гемодиализа, признают далеко не все.

В известной работе V.Bonomini и соавт. (1994) в течение 5 лет 53 больным гемодиализы проводили на купрофане ацетатцеллюлозе, а у 43 пациентов использовали синтетические мембраны — полисульфон, AN69, Eval, полиметилметакрилат. Пятилетняя выживаемость у больных обеих групп значимо не различалась (34 и 37 %), а сердечно-сосудистые осложнения чаще регистрировали во второй (50 % против 22 %). Хотя элиминация ß₂-MГ за процедуру у первых составляла 2-3 %, а у вторых — 34-56 %, его уровень в сыворотке был одинаковым, а операции по поводу карпального синдрома чаще подвергались больные второй группы (23,8 % против 13,2 %). Авторы считают, что с отсутствием явных преимуществ и высокой стоимости синтетические мембраны должны применять только у ограниченного контингента больных (пожилой возраст, нестабильная гемодинамика и т.д.).

В то же время ряд синтетических мембран с хорошей биосовместимостью, не приводящих к лейкопении и активации комплемента, способен вызывать другие нежелательные явления. Например, полиакрилнитриловая мембрана AN69 в силу отрицательного заряда индуцирует активацию калликреин-кининовой системы, что у больных, получающих ингибиторы АПФ, может вызвать тяжелую анафилактоидную реакцию. Эта же мембрана приводит к значительно большей экспрессии мРНК фактора некроза опухоли α на мононуклеарах, чем мембраны из полисульфона и полиэтилена [Kushihota S. et al., 1998].

Выживаемость больных зависит от возраста, причины поражения почек и вида гемодиализной терапии. Выживаемость максимальна у молодых больных, не имеющих системных болезней, которых лечат на дому (5- и 10-летняя выживаемость составляет 90 %), минимальна — у больных диабетической нефропатией (5-летняя выживаемость 20 %). Эти больные входят в группу повышенного риска; 6-12 % больных умирают в первые 3 мес после начала лечения гемодиализом и их в ряде стран не включают в официальную диализную статистику.

Как показали исследования J.De Lima и соавт. (1998), умрет ли больной в ближайшие месяцы после начала лечения или станет диализным долгожителем (10 лет и более), зависит в решающей степени от ряда исходных параметров. Заметно хуже шансы стать долгожителями у больных пожилого возраста со сравнительно невысокими значениями креатинина сыворотки, высоким отношением мочевина/ креатинин в крови (> 18,0) и низким уровнем альбумина сыворотки. Три последние показателя характеризуют нутритивный статус и интенсивность катаболизма. Низкое содержание альбумина сыворотки предопределяет неблагоприятный прогноз и у больных на перитонеальном диализе.