Хроническая почечная недостаточность, ч. 2

В зависимости от иммунного ответа возможны те или иные варианты поражения печени: от "здорового" носительства HBV, когда в печени обнаруживают большое количество HBsAg в отсутствие некроза гепатоцитов (при наличии HBV-Ab), до острого течения, выраженность которого варьирует от безжелтушного до фульминантного варианта гепатита.

В классическом варианте заболевание начинается постепенно с преджелтушного (продромального) периода, который продолжается 2-4 нед. Желтуха нарастает постепенно, однако тяжесть заболевания часто не соответствует выраженности желтухи. Длительность желтушного периода колеблется от 2-4 нед до 2 мес. В периоде выздоровления желтуха постепенно регрессирует, нормализуются размеры печени, селезенки, кал и моча приобретают нормальную окраску (последнее соответствует понятию о кризисе болезни). Выздоровление может затягиваться и иметь волнообразный характер, но в большинстве случаев полную нормализацию клинических и лабораторных показателей отмечают не позднее 6 мес от начала заболевания.

Свойственное больным с уремией нарушение иммунитета, усугубляющееся на фоне HBV-инфекции, приводит к отсроченной эволюции серологических маркеров. Так, временной интервал в 6 мес, обычно достаточный для констатации выздоровления или хронизации заболевания, увеличивается у диализных больных до 12 мес. Лишь по истечении этого срока можно говорить у них об исходе ОГВ.

Для диализных больных характерно преобладание легких безжелтушных форм ОГВ. Продромальный период прослеживается только в половине случаев и характеризуется усугублением слабости, усилением кожного зуда, ухудшением аппетита, т.е. жалоб, в большей или меньшей степени свойственных этим пациентам. Период разгара ОГВ длится от 3 до 40 нед и сопровождается диспепсией, склонностью к кровоточивости, гипотонии. Печень увеличена у 50 % больных, значения аминотрансфераз в среднем не превышают 2-3 нормы. В то же время сравнительно нечастые желтушные варианты могут протекать тяжело, с развитием печеночной недостаточности и энцефалопатии.

Из внепеченочных проявлений ОГВ у диализных больных описаны перикардит, миокардит, плеврит, асцит, усугубление полинейропатии и острой миелополирадикулоневрит (синдром Гийена - Барре).

Имеются данные, что диализные больные с хроническим вирусным гепатитом подвержены более частым и тяжело протекающим инфекциям, включая сепсис.

Риск хронического носительства, определяемый в общей популяции 1,5-2 % от числа инфицированных, возрастает у больных с уремией до 30 %. Фактически около половины больных, инфицированных в диализных центрах, становятся бессимптомными носителями HBsAg без биохимических сдвигов, характерных для гепатита. Мужчины более склонны к развитию носительства, что связано с их генетической предрасположенностью (гены, ответственные за образование антител, локализуются в Х-хромосоме, у женщин больше вариаций для образования антител).

У 10-15 % больных в общей популяции с персистирующей HBV-инфекцией происходит спонтанная сероконверсия с первоначальным исчезновением из циркуляции ДНК-HBV, HBeAg и появлением анти-НВе. Распространяется ли эта закономерность на пациентов отделений диализа, подлежит дальнейшему уточнению.

У реципиентов почечного трансплантата способность к продукции HBsAb, имеющая основное значение для элиминации вируса, практически отсутствует (наличие антител определяется у 2 на 1000 больных) и ОГВ у них почти в 100 % случаев трансформируется в хронический.

Инфицирование HCV также может вызвать желтушные и безжелтушные формы гепатитов. Для желтушных форм ОГС в отличие от ОГВ нехарактерно тяжелое течение (среднетяжелые формы ОГС встречаются в 2 раза чаще).

Инкубационный период у больных с желтушной формой ОГС длится в среднем 45,8 дня, а у пациентов, у которых известна дата гемотрансфузии, — 37,9±2,9 дня. Основные симптомы продромального периода: слабость, анорексия, кожный зуд, артралгии, тошнота, рвота, дискомфорт в животе. Длительность продро-мы составляет 10,7 дня (от 1 до 32 дней), но последняя может и отсутствовать. Желтушный период характеризуется волнообразным течением (волнообразный характер гипераминотрансфераземии, гипербилирубинемии, которые не коррелируют с клиникой).

HCVAb появляются в интервале 1-6 мес от начала желтушного периода, при безжелтушной форме ОГС к концу 1-го месяца от начала гипераминотрансфераземии, но в 4 раза реже, чем при желтушной форме. При длительности биохимических сдвигов более 1 года можно говорить о хронизации процесса.

В развитых странах в 90 % случаев посттрансфузионные гепатиты вызваны HCV, из них более 50 % приводят к хроническим заболеваниям печени и у 20 % больных с ХГС развивается цирроз печени.

Хроническая HBV-инфекция может сопровождаться репликацией вируса с наличием соответствующих серологических маркеров (HBsAg, HBeAg, HBV-DNA, ДНК-полимераза, HBcAb-IgM) или протекать без репликации, когда вирус интегрирован в геном гепатоцита. В последнем случае в сыворотке определяют HBsAg и НВсАb.

Вирусологический статус не имеет прямого отношения к степени поражения печени и серологические маркеры не коррелируют с гистологическими изменениями печеночной ткани и, следовательно, не могут служить прогностическими ориентирами.

В соответствии с международной классификацией у носителей HBsAg без нарушения функции почек чаще всего выявляют ХГВ, который подразделяют на персистирующий и активный с циррозом или без него, однако у диализных больных различие между хроническим персистирующим и активным гепатитом — условно, поскольку воспалительный процесс не имеет четкого отграничения и некроз гепатоцитов обычно отсутствует или мало выражен. Поэтому у данной группы больных различают функционально-неповрежденную печеночную ткань и наличие ХГВ с циррозом или без него.

В целом частота носительства вируса и хронических заболеваний печени у диализных больных достигает 60 %, однако печеночная недостаточность редко является причиной их смерти, а летальность больных с HBsAg и без него от других причин значимо не различается.

Исходя из приведенных сведений, можно сформулировать несколько правил, которые целесообразно соблюдать в отношении данных больных для выявления у них признаков вирусных гепатитов.

• У всех больных, вновь поступающих на диализ, необходимо определять наличие в крови HBsAg, HBcAb-IgM и IgG (любой из этих маркеров считается подтверждением HBV-инфекции), HCV-Ab.

• У всех больных на программном диализе целесообразно ежемесячное мониторирование активности аминотрансфераз и повторное исследование на наличие HBsAg и HCV-Ab 1 раз в 2 мес.

• Всем больным, у которых характерные биохимические сдвиги фиксируют на протяжении 12 мес и более, показана биопсия печени для определения степени и характера ее поражения.

Вирусный гепатит и трансплантация почки. Длительное время существовала гипотеза о лучшей выживаемости почечного трансплантата у лиц с HBsAg-емией, основанная на том, что персистирование HBsAg отражает дефект иммунного ответа и, следовательно, должно сочетаться с меньшей выраженностью иммунных реакций против аллотрансплантата.

Анализ наблюдений, посвященных этой проблеме, проведенных в последние 5 лет, не подтвердил эту гипотезу: выживаемость почечного трансплантата у HBsAg позитивных и негативных реципиентов оказалась одинаковой. В то же время смертность в послетрансплантационном периоде у HBsAg позитивных больных в 3-5 раз превышает таковую в группе HBsAg негативных пациентов. Основной причиной повышения смертности является острая или хроническая печеночная недостаточность. При этом определяющим фактором служит наличие гистологических изменений в печени: среди HBsAg позитивных больных с гистологическими признаками хронического гепатита примерно 50 % впоследствии умирают от печеночной недостаточности, которая развивается в сроки до 5-7 лет после пересадки почки. Такие же исходы наблюдают у HBsAg позитивных больных с повышенным в течение 1 года до трансплантации уровнем трансаминаз. У больных без морфологических изменений в печени прогноз более благоприятный.

Таким образом, иммуносупрессия, проводимая в послеоперационном периоде для предотвращения и лечения реакции отторжения, потенцирует репликацию HBV. Признаки репликации вируса (по серологическим маркерам) выявляют почти в 100 % случаев у реципиентов почки, у которых до пересадки определяли HBs-антигенемию. Риск развития гепатоцеллюлярной карциномы у реципиентов почечного трансплантата также заметно выше, чем у больных, находящихся на хроническом гемодиализе.

Обнаружение у предполагаемого реципиента HBsAg не является абсолютным противопоказанием к пересадке почки, но следует иметь в виду возрастающий риск тяжелого заболевания печени и информировать об этом больного.

Лечение гепатитов В и С. Диализным больным с ВГ традиционно показаны диета, близкая к диете № 5, и щадящий двигательный режим. Питание должно быть полноценным высококалорийным, но при ухудшении функции печени ограничивают прием белков. Потребление жидкости увеличивают только тем больным, у которых имеется остаточный диурез и нарастание массы тела в междиализный период не превышает 1-1,5 кг.

Гиперкатаболизм, сопровождающий инфекционное заболевание, требует увеличения диализного времени для поддержания показателя KT/V ≥ 1,0. Возможны перевод больных на гемодиафильтрацию или гемофильтрацию или замена гемодиализов этими процедурами. Этиотропная терапия вирусных гепатитов не разработана. Четких данных об эффективности ацикловира нет.

Для подавления репликации вируса у больных с ОГВ, ОГС среднетяжелого и тяжелого течения и с ХАГ используют интерферон. Наиболее перспективен рекомбинантный α-интерферон (интрон), который вводят внутривенно, внутримышечно, в свечах. При острых гепатитах назначают по 1-2 млн МЕ/сут 5-7 дней, в дальнейшем 2 раза в неделю до 1 мес. При хронических гепатитах его применяют длительными курсами, например 3-5 млн МЕ/сут ежедневно или через день 4 мес.

На фоне применения интерферона репликация вирусов, в частности HCV, подавляется на длительный срок у 25 %, а у остальных после прекращения лечения в сыворотке вновь повышается активность АлАТ и в циркуляции с помощью ПЦР обнаруживают вирусную РНК. Заметно лучших результатов длительной инги-биции (47 %) достигают при сочетанном использовании α-интерферона с рибавирином — нуклеозидным аналогом с противовирусной активностью. У реципиентов почечного трансплантата с реактивацией вирусной инфекции обнадеживающий результат получен при применении ганцикловира [Aningen M. et al., 1998].

Уменьшает прогрессирование фиброза печени противовирусный препарат ламивудин в дозе 100 мг/сут, испытания которого недавно завершены в ряде стран Азии, в которых преобладает вертикальная передача вируса, и в США, где доминирует половой путь заражения [Zarkin V., 1998].

Профилактика гепатитов ВиC в центрах гемодиализа. Основными принципами предотвращения распространения HBV и HCV в центре гемодиализа являются:

• своевременная идентификация и немедленное удаление из неинфицированного центра зараженного больного. При невозможности перевода в специализированный центр — изоляция инфицированного больного в отдельном диализном зале с индивидуальным аппаратом "искусственная почка";

• исключение возможности заражения вирусами ГВ и ГС больных через аппаратуру; рациональное ее использование, качественная предстерилизационная очистка и дезинфекция;

• использование крови для гемотрансфузий только после ее тестирования на HBsAg и HCV-Ab методом ИФА, медицинского и лабораторного инструментария одноразового пользования;

• строгое соблюдение правил общей гигиены в отделении — пользование резиновыми перчатками, масками, очками при манипуляциях с фистулой и кровопроводящими магистралями, недопустимость курения и приема пищи в диализных залах и помещениях, смежных с ними;

• обязательная маркировка крови и другого материала для анализов с целью предупреждения работников лаборатории, информирование о наличии HBV и HCV инфекции у больного всех медработников больницы, которые привлекаются к его лечению и обследованию (рентгенологов, хирургов, стоматологов и др.);

• динамическое обследование на маркеры ГВ и ГС больных центров гемодиализа;

• регулярное обследование медперсонала на HBsAg и HCV-Ab при поступлении на работу, а далее не реже 1 раза в год.

Реализация перечисленных правил позволила эффективно снизить заболеваемость в отделениях гемодиализа Великобритании и Швеции, в которых она еще до программы иммунизации была во много раз ниже, чем в других странах Европы.

Пассивную иммунизацию против ГВ осуществляют с помощью специфического иммуноглобулина (ИГ), выделенного из пула сывороток, содержащих в высоком титре HBsAg. Стандартный ИГ, несмотря на низкое содержание HBsAg, также дает частичный эффект и его можно применять при отсутствии специфического ИГ.

Пассивную иммунизацию можно использовать как постконтактную защиту (после переливания инфицированной крови, попадания вируса на слизистые оболочки и т.д.) и как регулярную превентивную меру в условиях повышенного риска заболевания. Профилактическое введение ИГ проводят обычно не позднее 48 ч после контакта с инфекцией. Инъекцию (3 мл с содержанием 200 МЕ/мл HBsAb) повторяют через 30 дней, поскольку титр антител постепенно падает. Наилучшая защита достигается при интервале между инъекциями не более 2 мес. При 3- и 6-месячных интервалах риск заражения заметно возрастает. Для медперсонала разработан следующий режим пассивной иммунизации: повторные инъекции каждые 5 нед в течение первых 4 мес работы в диализном отделении и каждые 8 нед в последующее время.

Пассивная иммунизация достаточно эффективна, но имеет ряд серьезных недостатков: частые болезненные инъекции, реакции гиперчувствительности, требующие прекращения иммунизации, недостаток доноров с высоким титром HBsAb, дороговизна препарата.

Активная иммунизация против ГВ основана на продукции специфических антител в ответ на введение очищенных частиц поверхностного антигена вируса. В связи с невозможностью культивирования HBV in vitro первые вакцины были приготовлены из плазмы хронических носителей HBsAg. Плазма, содержащая HBsAg и полные вибрионы, при нагревании до 98 °С в течение 1 мин теряет инфекционные, но сохраняет иммуногенные свойства. К настоящему времени в разных странах создано 12 плазменных вакцин, но лицензированы из них только 3: Heptovax В (Merck, Sharp & Douhme, США), HEVAC В (Пастеровский институт, Франция), CLB (Служба переливания крови Красного Креста, Голландия). Отсутствие у этих вакцин способности вызывать ГВ широко проверено на шимпанзе (единственных животных, пригодных для проверки концентрации и безопасности HBV-вакцин). С 1982 г. было введено более 4 млн доз этих вакцин человеку без каких-либо серьезных осложнений. Они также безопасны и по вирусу СПИД.

По мере возрастания числа вакцинаций стали выявлять недостатки вакцин первого поколения: дефицит стартового материала, дороговизна производства, особенно проверочных испытаний на шимпанзе. На смену им пришли вакцины второго поколения (генно-инженерные, продуцируемые in vitro синтетические полипептиды, созданные по рекомбинантной ДНК-технологии). В России лицензированы и разрешены к применению Re-combivax (Merck, Sharp & Douhme, США), Engerix (Smith-Kline, Бельгия) и Эбербиовак (Куба), иммуногенность которых не уступает вакцинам первого поколения.

Медработникам, не имевшим при предварительном обследовании маркеров ГВ (HBsAg и HBsAb), 1 дозу вакцины (20 мкг) вводят в дельтовидную мышцу плеча с интервалом 0—1—6 мес. Трехкратное введение вакцины вызывает появление HBsAb в протективных титрах (10 МЕ/л и выше) у 90-95 % иммунизированных лиц, не имевших перед вакцинацией антител. Около 5 % здоровых лиц не реагируют на стандартный режим введения вакцин, в связи с чем им показаны повторный курс или дополнительные дозы вакцины через 12 и 18 мес. Иммунный ответ у носителей HLA DR7 и DR3 антигенов также слабый.