Рак предстательной железы (доклад)2001 г.

Эпидемиология. Рак предстательной железы (РПЖ) - одна из ведущих причин смерти мужчин пожилого возраста от злокачественных опухолей в мире. В странах Европейского cообщества ежегодно выделяются более 85 000 новых случаев заболевания, которое становится причиной примерно 9% всех смертей мужчин от рака. В 2001 году в США было диагностировано 198 000 новых случаев заболеваний, в Канаде - 20 000. В Северной Америке смертность от РПЖ находится на втором месте среди всех онкологических заболеваний, уступая только раку легкого. Каждые 17 минут в США от РПЖ умирает один мужчина. В 2001 году это заболевание стало основной причиной смерти примерно 31 500 человек. Смертность от РПЖ в Канаде составляет примерно 25 на 100 000 мужского населения.

Считается, что в США у каждого шестого мужчины РПЖ будет выявлен в течение последующей жизни. Вероятность возникновения РПЖ у чернокожего населения США более чем в 2 раза превышает аналогичный характер для белых. Расчетный риск возникновения РПЖ для американских мужчин в возрасте 50 лет составляет: 40% для микроскопических форм; 9,5% - для клинических форм; 3% - для рака простаты с летальным исходом. В Европе этот же самый риск был оценен как 33%; 4% и 1,25% соответственно (Scardino).

Частота выявления РПЖ зависит от возраста: 75% всех случаев РПЖ обнаруживается у мужчин старше 65 лет. В то же время РПЖ является относительно медленно прогрессирующим заболеванием. Согласно расчетным показателям для случаев РПЖ, диагностированных в 1985 - 1989 годах в 9 странах Европы, в течение первого года выживают более 80% всех больных, а в течение 5 лет - около 60% (42-69%).

Эпидемиология РПЖ в России. В 1999 году в структуре заболеваемости России РПЖ находился на 4 ранговом месте после рака легкого, желудка и кожи, составляя 5%. Анализ статистики РПЖ с 1990 по 1999 год свидетельствует, что за указанный период произошло практически двукратное увеличение общего числа наблюдаемых больных как в абсолютных показателях (с 16 883 до 33 880), так и на 100 000 населения (с 11,4 до 23,3). Стандартизированный показатель заболеваемости РПЖ за 10 лет вырос с 8,3 до 12,9, т.е. на 55,4%, заняв по величине прироста 2-е место. В то же время в нашей стране еще не произошло ожидаемого перелома в состоянии оказания медицинской помощи этой категории больных (Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., 2001). В отличие от развитых стран Запада, 5 лет и более наблюдаются менее трети пациентов: 26,9% в 1990 и 28,3 в 1999 годах. За рассматриваемые 10 лет отмечено лишь незначительное снижение общего показателя летальности с 23,6 до 18,9%. Летальность на первом году наблюдения составляла 30,4 и 26,0% в 1990 и 1999 годах соответственно.

В общей структуре смертности мужчин эта локализация составляет 3,2%, а среди злокачественных новообразований - 5,6%. Смертность от РПЖ, как и заболеваемость, связана с возрастом. Если у мужчин 40 - 44 лет смертность от этого злокачественного новообразования на 100 000 населения в 1999 году составляла лишь 0,29, то у лиц старше 75 лет - уже 129,2. В указанном году общий показатель смертности был равен 7,7 при среднем возрасте умерших 70,7 лет. За период с 1980 по 1999 год смертность от РПЖ увеличилась на 54%, а за 1990 - 1999 годы - на 18,5%, заняв по величине прироста 3-е место. В то же время в России РПЖ относят к заболеваниям с относительно хорошим прогнозом (соотношение смертность/заболеваемость 0,3 - 0,5).

Высокие показатели смертности, вероятно, объясняются низким качеством диагностики РПЖ. Лишь 4,5% новых случаев в 1999 году были выявлены при профосмотрах. Необходимо отметить, что, несмотря на возрастающие темпы внедрения в клинику теста на определение уровня ПСА и ультразвуковых методов, в 1999 году число выявленных локализованных форм РПЖ не только не увеличилось, но даже несколько уменьшилось с 34,5% до 32,7% по сравнению с 1990 годом.

Вопреки ожиданиям ситуация с РПЖ в 1999 году в обеих столицах немногим отличалась от положения в стране в целом. Злокачественные поражения простаты занимали в структуре заболеваемости в Москве третье место (8,5%), в Санкт-Петербурге - четвертое. В то же время максимальный прирост стандартизированных показателей онкозаболеваемости за 1992 - 1999 годы в Москве пришелся именно на РПЖ (75,0%). Всего в 1999 году в Москве наблюдалось 3 785 больных РПЖ, а в городе на Неве - 1 953, что составило 43,4 и 41,9 на 100 000 населения соответственно. Локализованные формы (I-II ст) в Москве занимали 43,9%, а в Санкт-Петербурге - 38,2% среди всех вновь выявленных случаев, причем летальность в течение первого года составила 15,6% и 24,1% соответственно. После 5 лет под наблюдением в Москве осталось всего 22,4% больных, а в Северной столице - 35,9%. В 1992 - 1999 годах смертность от РПЖ в Москве и Санкт-Петербурге практически не изменилась. Стандартизированный показатель смертности в первом случае равнялся 11,2 и 11,3 (+0,9%), а во втором - 11,1 и 10,7 (-3,6%) соответственно.

Таким образом, РПЖ в России является широко распространенным заболеванием с высокими показателями смертности, темпами роста заболеваемости и смертности.

Генетические и молекулярно-биологические факторы. Считается, что примерно 10% всех случаев РПЖ и до 40% случаев, возникающих в относительно молодом возрасте обусловлены генетической предрасположенностью (Carter et al., 1992). Риск заболевания увеличивается в 8 раз у мужчин, прямые родственники которых страдали раком простаты. В ряде эпидемиологических исследований показано существование семейного РПЖ. В то время специфических генетических дефектов, характерных для этого вида опухоли, на ранних стадиях не описано. При клинически определяемых признаках болезни отмечена потеря гетерозиготности на участке генома 8р22 (Трапезников и др., 2001). Повреждения супрессорного опухолевого гена р53 выявляются в 38% при наличии метастазов и только в 5% на ранних стадиях процесса. Утеря функции этого гена, вероятно, связано с высоким метастатическим потенциалом опухоли и развитием гормональной резистентности. К другим молекулярным факторам, которые могут влиять на прогрессию этого заболевания, относят: факторы роста (TGF, bFGF, IGF, NGF, VEGF и PDGF), онкогены (ras, myc, bcl-2) и опухолевые супрессорные гены (ретинобластомы, nm-23).

В последнее время большое внимание приковано к изучению роли ангиогенеза в развитии и прогрессировании РПЖ. Плотность микрососудов, которая отражает развитие (образование) новых кровеносных сосудов, значительно больше в предстательной железе, пораженной раком, чем в здоровой. Адекватное кровоснабжение является необходимым для обеспечения растущей опухоли питательными веществами. При этом сосудистый эндотелий выделяет нескольких активных веществ, которые ведут себя как паракринные нейромедиаторы роста и прогрессирования рака.

Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) является одним из самых важных стимуляторов ангиогенеза в тканях здоровой и пораженной раком предстательной железы. Его экспрессия регулируется гипоксией. Выявлено повышение экспресии VEGF в эпителии при локализованном раке и в клеточных линиях, полученных из метастазов. Использование анти-VEGF антител подавляет рост первичной опухоли и задерживает метастатическую диссеминацию. Считается, что VEGF участвует в росте РПЖ, контролируя ангиогенез и стимулируя рост опухоли.

Другая группа эндотелиальных факторов роста (PDGF) и их рецепторы в здоровой предстательной железе и ткани ДГПЖ отсутствуют или представлены в ограниченном количестве. Этот фактор при воздействии на рецепторы клетки может вызывать разнообразные клеточные реакции: пролиферацию, трансформацию, хемотаксис. Содержание PDGF оказалось более значительным в низкодифференцированных опухолях, чем при раке с высокой дифференцировкой. Возможно, PDGF влияет на развитие низкодифференцированного РПЖ. Недавно было проведено исследование, в котором использовали ингибатор PDGF рецептора в группе пациентов, страдающих метастатическим раком, не поддававшимся гормональному лечению. В результате у 26% пациентов стабилизировались повышающиеся значения ПСА и была достигнута стабилизация метастатического процесса. На блокирование факторов роста, в том числе сосудистых и эндотелиальных факторов, могут быть направлены новые лечебные стратегии.

Морфология. РПЖ - это заболевание с вариабельным клиническим поведением, которое нередко заставляет специалистов говорить о его непредсказуемости. Последние генетические исследования демонстрируют, что в большинстве случаев РПЖ является мультифокальным и мультицентрическим процессом. Среднестатистический пациент имеет в предстательной железе, как минимум, два удаленных очага поражения. При этом различные очаги могут находиться на разной степени дифференцировки по Gleason. Обнаружение участка низкой дифференцировки у пациента с преобладанием высокодифференцированного рака может создать впечатление о быстром прогрессировании опухоли, хотя на самом деле это не всегда так. Необходимо помнить, что и низко- и высокодифференцированные опухоли способны к распространению и метастазированию.

Сегодня признается, что РПЖ развивается и прогрессирует непрерывно. Серией работ было показано, что анеуплоидность ДНК в большинстве случаев ассоциируется с большим объемом опухоли. В то же время и пенетрирующие капсулу ,и локализованные формы могут быть как диплоидными, так и анеуплоидными. Изучение потери гетерозиготности при простатической интраэпителиальной неоплазии (ПИН) и РПЖ выявило, что некоторые случаи неоплазии сопровождаются более выраженными генетическими нарушениями, нежели сопутствующий им РПЖ. В то же время эти данные подтверждают, что ПИН является облигатным предраком РПЖ. Определение нарушений плоидности ДНК при пункционной биопсии сопряжено с определенными техническими сложностями.

Ранее считалось, что РПЖ объемом менее 4 см3 практически не метастазирует. В последующем Miller установил, что прорастание капсулы является совсем необязательным условием для возникновения метастазов, а лимфо-васкулярная инвазия может наблюдаться при объеме опухоли < 0,5 см3. Более того, известно, что примерно у 20% пациентов с локализованным РПЖ в крови методом ПЦР выявляются циркулирующие опухолевые клетки. Расчеты свидетельствуют, что с момента появления раковой клетки в предстательной железе до развития клинически определяемого РПЖ требуется не менее 16 лет. Эти же данные указывают на то, что процессы, приводящие к метастазированию, могут начинаться еще на доклинической стадии заболевания.

Классификация. В официальных рекомендациях Европейской Ассоциации Урологов в качестве основной признана классификация TNM издания 1997 года.

Скрининг. До настоящего времени не завершен спор между сторонниками и противниками скрининга РПЖ. По мнению Национального скринингового комитета Великобритании, оглашенного в 1998 году, в настоящее время отсутствуют убедительные данные в пользу поддержки национальной скрининговой программы по раку простаты и не рекомендуется определение уровня ПСА у лиц с отсутствием каких-либо симптомов болезни. В США, наоборот, рекомендовано ежегодное определение ПСА, а этот тест входит в перечень обязательных исследований по программе страховой медицины.

Не вызывает сомнений тот факт, что скрининг на основе ПСА позволяет выявить рак простаты у лиц с бессимптомным течением болезни. Определение уровня ПСА позволило увеличить вдвое количество диагностируемых случаев РПЖ в США: при этом удвоилось число ранних случаев заболевания и снизилось количество местнораспростаненных и метастатических форм. Одновременно, статистические данные США свидетельствуют о падении уровня смертности от РПЖ. При этом изменении уровня ПСА существенно опережает появление симптомов. С другой стороны, результаты нескольких Североамериканских и Европейских исследований показали, что у 12-15% мужчин в возрасте от 50 до 70 лет отмечается повышенный уровень ПСА, но только у 1/3 из них при биопсии простаты выявляется РПЖ. В то же время примерно 40% мужчин среднего и пожилого возраста имеют микроскопический рак простаты, однако скрининговое обследование позволяет обнаружить болезнь только у 3% из них. Таким образом, остается не до конца ясным:

• Способно ли раннее выявление рака простаты снизить летальность?
• Не приводит ли скрининг к гипердиагностике РПЖ и обнаружению т.н. "клинически незначимых" случаев заболевания?
• С каким интервалом должны проводиться повторные обследования у пациентов с нормальными уровнями ПСА?
• Какова экономическая целесообразность широкомасштабного скрининга РПЖ?

Несмотря на то, что пока не существует убедительных данных о снижении смертности от рака простаты при проведении скрининговых программ, однако, это вовсе не означает, что целесообразность скрининга не будет доказана при долгосрочном наблюдении за пациентами. Анализ иностранной медицинской литературы последних лет свидетельствует о возрождении интереса к разработке и проведению широкомасштабных скрининг-программ, направленных на раннюю диагностику РПЖ. Это связано с инициацией и завершением ряда исследований, призванных доказать, что итогом планомерного осуществления скрининга станет снижение смертности от этой патологии не менее чем на 20%. Только в Европейское рандомизированное исследование по скринингу РПЖ, проводимое в семи странах, включены 122 000 человек.

По данным Roberts et al. (1998), в результате скрининга РПЖ с 1980 по 1995 г., было достигнуто снижение смертности от этого заболевания на 62% (с 38,5 до 14,5 на 100 000). В исследовании для Образовательного совета по проблеме РПЖ США DeAntony и Crawford (1997) показали, что при последовательном проведении скрининга в течение нескольких лет значительно возрастает выявление ранних стадий, тогда как местно-распространенный и метастатический рак через 2 года уже не обнаруживаются. Другое исследование, выполненное под патронажем Национального института здоровья США, свидетельствовало, что скрининг РПЖ является экономически оправданным и ведет к значительному уменьшению смертности от этого заболевания (Jacobsen et al., 1998). После длительного перерыва, в последнее время, вновь стали появляться отечественные публикации, посвященные скринингу РПЖ, с использованием современных методик (Матвеев Б.П. и др., 1998).

По итогом скрининговой программы, проведенной университетом Лаваль (Квебек, Канада) в 1988 - 1998 годах, Labrie et al. (1999) продемонстрировал, что использование теста на ПСА при верхней границе нормы 3 нг/мл и пальцевого ректального исследования, а также трансректальной эхографии в качестве диагностируемого метода второй линии РПЖ при первичном скрининге удается выявить в 2,85% случаев, тогда как при повторных визитах - только в 0,46%, т.е. в 6,2 раза ниже. Авторы показали, что для выявления одного больного РПЖ необходимо обследовать пальцевым методом 334 мужчин при первичном скрининге (0,3%) или выполнить 1 919 повторных исследований (0,05%) в ходе ежегодного динамического наблюдения. Эти же показатели для теста ПСА оказались равны 36 (2,78%) и 141 (0,71%) соответственно. В целом ПСА оказался в 10 раз более эффективным, нежели пальцевое исследование при диагностике локализованного и потенциально излечиваемого рака. Только 1% РПЖ, выявленный при повторных визитах был метастатическим, по сравнению с 6,7% при первичном обследовании. Этот же автор (Labrie et al., 2000) позднее показал, что проведение скрининга существенно (на 68%) и достоверно (р< 0,01) снижает смертность от РПЖ.

По расчетам Schroder et al. (1998, 2001), стоимость выявления одного случая РПЖ при первичном обследовании с использованием ПСА составляет 2 418,75 долларов США, тогда как при повторных ежегодных обследованиях - уже 7 105,00. В связи с этим актуальным остается вопрос: "Какова должна быть оптимальная частота исследования простатического антигена у пожилых мужчин?" Изучение динамики роста ПСА продемонстрировало, что только у 1,9% мужчин с исходным значением ПСА 0-0,99 нг/мл через 3 года регистрируется повышение его уровня более 4 нг/мл. При исходных значениях ПСА 1-1,99 нг/мл, 2-2,99 нг/мл и 3-3,99 нг/мл вероятность повышения ПСА < 4 нг/мл через 3 года составляет 4,5%, 23,6% и 66% соответственно (Crawford et al., 2001). Таким образом, мужчины с исходным уровнем ПСА более 2 нг/мл нуждаются в ежегодном определении ПСА, тогда как при ПСА менее 2,0 нг/мл ежегодный скрининг теряет смысл и должен проводиться реже: раз в 2-3 года. При увеличении интервалов до 5 лет и более риск обнаружения уже диссеминированного рака резко возрастает до 32% (Lu-Yao et al. 2000). С другой стороны, результаты гистологических исследований Hoedemaeker et al. (2001) свидетельствуют, что 36% РПЖ, выявленных при первичном обследовании, имели индекс Gleason 7 и более, тогда как среди опухолей, обнаруженных через 4 года - только 16%.

Весомым контраргументом скринингу РПЖ является тезис о гипердиагностике "клинически незначимых" случаев болезни. Какие же из выявляемых при скрининге случаев рака простаты считать клинически значимыми? Анализируя результаты определения уровня ПСА и данные биопсий, Carter с соавт. предложили критерии клинически значимого РПЖ, куда вошли уровень ПСА, дифференцировка по Глисону, количество проведенных биопсий, процент положительных биопсий. При анализе результатов обследования 336 пациентов состояние 77% из них было расценено как "клинически значимое", а 23% - как "клинически незначимое". Однако после простатэктомии у 37% пациентов второй группы был обнаружен "клинически значимый" РПЖ. В настоящее время можно считать, что большинство выявляемых при скрининге случаев рака предстательной железы являются клинически значимыми.

Одно из последних исследований, продемонстрировавших успех масштабной популяционной скрининг-программы, было проведено в провинции Тироль (Австрия) в 1993-1999 годах. В этом альпийском регионе в 1993 году проживали 331 410 жителей, из которых мужчин в возрасте от 45 до 75 лет было 65 123. В течение первых 5 лет исследования у 68% этих мужчин хотя бы один раз был определен уровень ПСА. В результате программы было достигнуто существенное увеличение числа локализованных и потенциально курабельных форм РПЖ, а главное, смертности от рака на 32% в 1997 году и на 42% и 33% в 1998 и 1999 годах соответственно (Bartsch et al., 2001). Эти данные увеличивают шансы сторонников скрининга РПЖ в споре с его противниками. Проблема раннего выявления РПЖ остается актуальной и практически значимой. При этом, выявление даже относительно небольшого числа случаев заболевания на ранней стадии при обследовании значительных групп населения рассматривается как успех скрининговой программы и считается экономически оправданным.

Уровень ПСА, пальцевое исследование и биопсия предстательной железы являются ведущими методами диагностики РПЖ. Установлено, что при наличии изменений по данным хотя бы одного из этих исследований удается выявить рак при биопсии у 6-25% больных. Если патологические находки одновременно регистрируются двумя методами, то риск обнаружения РПЖ увеличивается до 18-60%, а тремя - уже до 56-72% (Ellis et al., 1994; Gustafsson et al., 1992). В то же время, широкомасштабное исследование Vis et al. (2001) показало, что при ПСА (0-3,9 нг/мл) до 90% пальцевых исследований малоинформативно с точки зрения выявления "клинически значимого рака" и проводится зря. В другом исследовании (Makinen et al., 2001) была продемонстрирована неэффективность пальпации предстательной железы у мужчин с ПСА 3,0-3,9 нг/мл. Исходя из сказанного, авторы сходятся во мнении, что при низких уровнях ПСА возможен отказ от рутинного выполнения пальцевого исследования у пациентов без жалоб и замена его только ПСА тестом.

Сегодня признанным методом выбора при диагностике РПЖ является трансректальная мультифокальная пункционная биопсия предстательной железы под ультрозвуковым наведением. Очевидные преимущества трансректального доступа вытесняют из клинической практики трансперинеальную биопсию. Биопсия предстательной железы должна выполняться в медицинских учреждениях, имеющих необходимое техническое оснащение и квалифицированную патологоанатомическую службу. Сегодня проведение биопсии без ультразвукового контроля, из недостаточного числа точек или аспирационным методом не может считаться оправданным. В то же время следует помнить, что и правильно выполненная биопсия не всегда позволяет выявить злокачественную опухоль предстательной железы. С одной стороны - нормальный уровень ПСА не исключает РПЖ, с другой, отрицательный результат биопсии при нормальном уровне ПСА не исключает наличия рака простаты.