Лечим рак молочной железы

Думанский Ю.В., Смирнов В.Н.
Донецкий медицинский университет, Донецкий противоопухолевый центр

1. Принципы химиотерапии
В лечении рака молочной железы широкое применение нашла химиотерапия, преимущества которой заключаются в местном и общем воздействии на опухолевые клетки.
Варианты химиотерапии
В зависимости от тактического назначения принято различать неоадъювантную, адъювантную, паллиативную и симптоматическую химиотерапию рака молочной железы (РМЖ). Неоадъювантная химиотерапия (НАХТ) предшествует операции или лучевому лечению и может сочетаться с эндокринным. Этот вариант химиотерапии используется при позднем обращении, когда опухоль технически неудалима без нарушения абластики, но при этом отсутствуют признаки отдаленного метастазирования. Цель ее - регрессия опухоли с одновременной профилактикой или лечением вероятных субклинических микрометастазов и последующим выполнением оперативного вмешательства, а также прогноз целесообразности возможной последующей адъювантной химиотерапии (АХТ). Адъювантная химиотерапия (АХТ) применяется в любой стадии заболевания после хирургического вмешательства (с учетом прогностических факторов). Она обеспечивает системное воздействие на организм и предназначена для предупреждения развития гематогенных и лимфогенных метастазов. Ключевыми признаками АХТ являются обязательная многократность, использование нескольких, разных по механизму противоопухолевого воздействия, препаратов с их возможной заменой. Паллиативная химиотерапия (ПЛХТ) проводится тогда, когда выявлены отдаленные метастазы как при первичном обращении, так и в ходе динамического наблюдения за пациенткой. Через приостановку прогрессирования опухолевого процесса в жизненно важных органах она способствует продлению жизни и повышению ее качества. Симптоматическая химиотерапия (СХТ) - понятие спорное, но оправдывает себя в случае единственно возможного метода с реально ожидаемым эффектом, например, при экссудативном плеврите метастатического характера с развитием дыхательной недостаточности. Внутриплевральное введение препарата хотя и оказывает токсическое действие на ослабленный организм, но способствует разрешению плеврита.

Планирование химиотерапии
В химиотерапии РМЖ предполагается сочетание различных по механизму и интенсивности противоопухолевого действия методов. При этом важно учитывать все множество имеющих практическое значение прогностических факторов. Наиболее важными являются размер опухоли, наличие метастазов в регионарные лимфатические узлы, гистологический тип и дифференцировка опухоли.

Даже в США, где опухоли в доклинической стадии диагностируются наиболее часто, среди впервые выявленных больных в 40% случаев обнаруживают метастазы в регионарные лимфоузлы. Частота метастазирования пропорциональна размерам опухоли. При опухоли размером до 1 см вероятность появления метастазов в лимфоузлах составляет 18 - 21% . Если она в максимальном размере превышает 5 см, частота метастазирования приближается к 60%. При прочих равных условиях предполагается, что отсутствие метастазов обеспечивает 10-летнее выживание у 70% больных, при поражении 1-3 лимфоузлов оно снижается до 50% , а 10-ти и более - падает ниже 20%. Медуллярный, тубулярный, слизистый, угревидный типы РМЖ имеют более благоприятный прогноз, чем внутрипротоковый инвазивный. При III степени злокачественности железистого рака (с учетом дифференцировки) 5-летняя выживаемость на 40% ниже, чем при I - II. В отличие от классических опухолевых маркеров сыворотки крови, являющихся важным инструментом диагностики некоторых типов опухолей и мониторинга за эффективностью лечения и раннего выявления рецидивов, клеточные или тканевые маркеры определяются непосредственно в опухолевой ткани. Большинство из них характеризуют особенности опухоли, её "поведение" и регуляцию, например, гормональную чувствительность или способность к метастазированию. Практическая ценность клеточных маркеров состоит в возможности прогнозировании исхода заболевания и индивидуализации тактики лечения. Определение любого такого маркера может иметь, по крайней мере, три практических результата:

• выявление пациенток с ранними стадиями РМЖ, не подлежащих адъювантной терапии по другим клиническим и лабораторным показаниям;
• определение "группы риска", требующей дополнительного лечения или более тщательного наблюдения;
• оценка при распространенном процессе чувствительности к определенным видам терапии (для планированиия индивидуализированных схем лечения).

Рецепторы стероидных гормонов
Данные о рецепторах стероидных гормонов важны для планирования и оценки эффективности эндокринной терапии. Иммуногистохимические методы позволяют не только охарактеризовать рецепторы количественно, но и определить их принадлежность к опухолевым клеткам. Выявление рецепторов эстрогенов (РЭ) и прогестерона (РП) является показанием для назначения эндокринной терапии. Она эффективна в 10% при РЭ-отрицательных опухолях, в 50% - при РЭ-положительных и в 75% - при содержащих одновременно РЭ и РП опухолях.

Факторы роста и другие молекулярные маркеры
Факторами роста определяется способность опухоли к саморегулируемому росту. Рецепторы эпидермального фактора роста (ЭФР), особенно в отсутствие рецепторов стероидных гормонов, свидетельствуют о ее резистентности к эндокринной терапии и неблагоприятном прогнозе даже на ранних стадиях развития. Рецепторы инсулиноподобного фактора роста (ИФР) и соматостатина, напротив, указывают на более благоприятный прогноз.

Мишень для специфической терапии - уникальный представитель семейства трансмембранных тирозинкиназ НЕR - 2/new. Не имея собственного лиганда и не взаимодействуя ни с одним из факторов роста, активизирующих родственные рецепторы, он является ключевым звеном передачи митогенных сигналов всех ЭФР-подобных факторов роста. Пациенткам с такими опухолями показаны более интенсивные режимы химиотерапии.

О метастатическом потенциале РМЖ свидетельствует также состояние системы активации плазминогена. В многоступенчатой цепочке этой системы ключевую позицию занимают активатор плазминогена урокиназного типа (иРА) и активатор тканевого типа (тРА). Их активность подавляется белковыми ингибиторами из семейства серпинов - РА1-1 и РА1-2. Оба активатора являются факторами неблагоприятного прогноза. Если их уровень превышает пороговые значения, риск рецидивирования или метастазирования даже на ранних стадиях заболевания увеличивается в 3 раза. По этим признакам отбирают пациенток для интенсивной химиотерапии.

Неотъемлемое условие роста опухоли - образование новых сосудов. Поэтому в диагностике неоангиогенеза РМЖ ключевую роль играет фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС). Экспрессия этого фактора влияет на чувствительность опухоли к гормональному и другим видам лекарственного лечения. В настоящее время создаются новые препараты с антиангиогенными свойствами и оценка активности ФРЭС-зависимого ангиогенеза может стать основой их целенаправленного применения.

Среди других молекулярных маркеров существенное значение для прогноза РМЖ представляют супрессорные белки - продукты гена р53. Будучи основными компонентами жизненно важных процессов в клетках, например, контролируемой клеточной гибели - апоптоза, они являются и потенциальными мишенями биотерапии. На настоящее время в практике врача-онколога используются далеко не все молекулярные маркеры. Определение наиболее значимых, дополняющих друг друга, обеспечивающих при минимальной стоимости обследования максимальную эффективность лечения РМЖ, - задача ближайшего будущего.

1. Принципы химиотерапии
Противоопухолевые препараты
Это средства, способные уничтожать опухолевые клетки (цитотоксический эффект) или угнетать их пролиферативную активность (цитостатический эффект). Синтетические противоопухолевые препараты - алкилирующие агенты и антиметаболиты, природные - антибиотики, алкалоиды, ферменты, гормоны.

Алкилирующие агенты (циклофосфамид и др.) воздействуют на ДНК, замещая атом водорода на алкильную группу. Некоторые из них (производные нитрозомочевины, дакарбазин) проникают через гематоэнцефалический барьер и воздействуют на метастазы, расположенные в мозге. Для лечения метастатических форм РМЖ используют также препараты платины (цисплатин, карбоплатин).

Антиметаболиты (метатрексат, флуороурацил) блокируют на конкурентной основе биохимические процессы и останавливают рост клеток. Используются в качестве базовых. Противоопухолевые антибиотики, действующие на уровне ДНК-матрицы, применяются не только для лечения распространенных и метастатических форм РМЖ, но и для адъювантной и неоадъювантной химиотерапии. Препараты последнего поколения (митоксантрон, митомицин) повысили эффективность лечения РМЖ до 30-40%. Наиболее часто они используются при прогрессирующих формах рака.

Алкалоиды (винбластин, винкристин) денатурируют тубулин - белок микротрубочек двойной спирали ДНК и тем самым приводят к остановке митоза. Используются на всех этапах лечения РМЖ.

В современном арсенале терапии РМЖ важное место занимают препараты, нейтрализующие побочное действие противоопухолевых средств (ленограстим, молграмостим, тетракозактид и др.).

Адъювантная химиотерапия
Предполагает своевременное воздействие на относительно небольшое число опухолевых клеток, когда вероятность резистентности к лекарственным препаратам еще минимальная. Раннее использование адъювантной химиотерапии дает больше шансов на уничтожение злокачественных клеток, а задержка лечения повышает вероятность развития устойчивых клонов. Сокращать количество курсов химиотерапии (например, до 2-3) или уменьшать дозу при относительно благоприятном прогнозе считается ошибочным, поскольку это противоречит современным фундаментальным положениям канцерогенеза и химиотерапии. Интенсивность дозы (суммарная доза цитостатика, введенная за определенное время) чаще всего определяется величиной мг/м² /неделя независимо от способа введения. Суммарная (кумулятивная) доза - общее количество препарата, полученного больной за курс лечения. Интервал между циклами, составляющими курс лечения, определяется временем от начала предыдущего цикла до начала последующего. Неправильное толкование данного интервала является распространенной ошибкой в лечении РМЖ.

Целесообразность химиотерапии в адъювантном режиме подтверждена многочисленными рандомизированными исследованиями, которые показали, что при прочих равных условиях отмена лечения в возрасте старше 50 лет повышает риск развития рецидива на 17%, смерти - на 9% в течение первого года. В возрасте моложе 50 лет эти показатели соответственно возрастают до 28% и 17%.

Оптимальные схемы адъювантной ХТ основаны на том, что одновременное применение нескольких препаратов (полихимиотерапия - ПХТ) имеет неоспоримые преимущества перед монохимиотерапией, когда в курсовой дозе присутствует один препарат. В практическом отношении необходимо определить роль антрациклинов (доксорубицин, эпирубицин, митоксантрон). Выяснено, что доксорубицин предупреждает образование резистентных CMF (циклофосфан, метотрексат, фторурацил) клонов опухоли, образующихся при применении данной схемы лечения. Именно поэтому немаловажным является чередование традиционной CMF и включающей антрациклины схемы. Начало химиотерапии регламентируется преимущественно эмпирическими данными и рекомендуется не позднее 30 дней после операции. Опыт Донецкого противоопухолевого центра говорит о том, что допустимо начинать химиотерапию с 3-5 суток при внутривенном и со вторых суток - при внутриартериальном или эндолимфатическом введении препаратов.

В сравнительном анализе Оксфордской группы (1998) было подтверждено, что использование 6 адъювантных курсов не отличается по эффективности от более длительных, предполагающих 12 и более циклов лечения. На сегодня обсуждается сравнительная эффективность 6- и 4-месячных непрерывных курсов. В то же время доказано, что один цикл послеоперационной химиотерапии не влияет на результаты лечения. Именно поэтому стандартным считается адъювантный курс лечения из 6 циклов, комбинирующих схемы CMF или FAC (флуороурацил, доксорубицин, циклофосфамид). В США все чаще отдают предпочтение короткому трехмесячному курсу, состоящему из 4-х циклов АС (доксорубицин, циклофосфамид).
Важным прогностическим фактором остается гормональный статус опухолевой клетки: при "ЕR+" вероятность прогрессирования рака молочной железы в 2 раза ниже, чем при "ЕR -".

Национальный институт здоровья США придает большое значение позиции самой пациентки в отношении химиотерапии. С нею широко обсуждаются все позитивные и негативные стороны дополнительного лекарственного лечения.

Неоадъювантная химиотерапия
Использование цитостатиков уже на раннем этапе лечения РМЖ имеет свои обоснования:

• возможное разрушение клоногенных клеток первичной опухоли, которые служат источниками метастазирования;
• снижение частоты развития резистентности к цитостатикам;
• максимальная чувствительность опухоли к химиотерапии в сравнительно раннем периоде;
• степень уменьшения опухоли после терапии служит ранним простым и недорогим показателем чувствительности опухоли к цитостатическому лечению;
• предоперационная химиотерапия угнетает выделение опухолью субстанции, которая защищает ее от воздействия иммунной системы организма.

Наиболее часто неоадъювантная химиотерапия используется в лечении III cтадии РМЖ, а также его воспалительных форм. За рубежом эта стадия обозначается как "местнораспространенный рак" и регистрируется у 10-20% первичных больных (в Украине этот показатель составляет 22%). В данную группу входят пациенты с категориями опухоли Т3 или Т4, N2 или N3.

Современные стандарты лечения используют 4-6 циклов неоадъювантной химиотерапии в сочетаниях, содержащих доксорубицин (АС, FАС). После оценки эффективности проведенной химиотерапии выполняется радикальная мастэктомия с последующим лучевым лечением. Такая последовательность методов считается оптимальной (нет реакций на лучевую терапию, ухудшающих результаты хирургического вмешательства). В ряде случаев лучевые вмешательства рекомендуются как второй этап при малой эффективности неоадъювантной химиотерапии. При этом лечение завершается адъювантной химиотерапией (CMF), которая при необходимости осуществляется на фоне терапии антиэстрогенным препаратом тамоксифеном.

Воспалительные формы РМЖ встречаются у 4% всех первичных больных. По своим принципам лечение этой формы больше соответствует таковому при III стадии узловой формы, с той лишь разницей, что на втором этапе предпочтение отдается лучевой терапии. В зависимости от обстоятельств вслед за ним возможно хирургическое вмешательство. Неоадъювантная химиотерапия эффективна в 70% случаев, причем в 10-15 % из них опухоль "рассасывается" полностью.

Неоадъювантная химиотерапия расценивается как новое направление при РМЖ, позволяющее в ряде случаев уменьшить объем оперативного вмешательства и одновременно достичь хороших отдаленных результатов.

Наиболее часто в лечении рака молочной железы используются два следующих сочетания химиопрепаратов:
I линия
CMF :
циклофосфамид 100 мг/м² внутрь ежедневно с 1-го дня по 14-й,
метотрексат 40 мг/м² внутривенно в 1-й и 8-й день,
флуороурацил 600 мг/м² внутривенно в 1-й и 8-й день,
повторение каждые 4 недели ( интервал 2 недели) курса,
CAF :
циклофосфамид 100 мг/м² внутрь или внутримышечно с 1-го дня по 14-й,
доксорубицин 30мг /м² внутривенно в 1-й и 8-й день,
флуороурацил 500мг/м² внутривенно в 1-й и 8-й день,
повторение курса каждые 4 недели

2 линия
(МММ):
митомицин С 8 мг/м² внутривенно в 1-й день,
митоксантрон 8 мг/м² внутривенно в 1-й день,
метотрексат 30мг/м² внутривенно в 1-й день,
повторение каждые 5 недель,
АТ:
доксорубицин 50 мг/м² в/в 1 день, затем
доцетаксел 75 мг/м² инфузия 1 час в 1 день,
перерыв 3 недели.

Токсичность химиотерапии
Химиотерапия чревата токсическими осложнениями, которые предполагают специфическое лечение.
Миелодепрессия, одно из наиболее частых и грозных из них, заключается в угнетении продукции лейкоцитов (лимфоцитов и гранулоцитов), тромбоцитов и эритроцитов. Используют переливание крови и ее составляющих, кортикостероиды. Специфическим и довольно надежным является использование колониестимулирующих факторов (молграмостим, ленограстим, филграстим). При развитии тяжелой тромбоцитопении рекомендуется переливание тромбоцитарной массы или свежей крови.
Применение доксорубицина, метотрексата, циклфосфамида часто осложняется анемией. Лечение состоит в использовании препаратов железа, витаминов групп В и С. Поражение слизистых оболочек (стоматит, энтерит, колит) связано с приемом метотрексата и флуороурацила, реже - доксорубицина. Профилактика состоит в гигиене полости рта, посасывании кубиков льда при сеансах химиотерапии. При использовании метотрексата эффективен кальция фолинат. Рекомендуются полоскания полости рта нитрофуралом, риванолом, раствором куриного белка, отваром ромашки, шалфея, смазывание метиленовым синим, маслом облепихи, шиповника. При токсических энтероколитах эффективен лоперамид.
При тошноте и рвоте (диспепсический синдром) чаще всего используется метоклопрамид (в высоких дозах). С этой же целью могут применяться и другие препараты: галоперидол, хлорпромазин, дексаметазон, метилпреднизолон, диазепам и антагонисты 5-НТ_З-рецепторов серотонина, т.н. сетроны (ондансетрон, гранисетрон). При выраженной диарее возникает необходимость в назначении соматостатина или октреотида.
Антрациклинам присуща кардиотоксичность. Для ее уменьшения максимально допустимая доза этих препаратов не должна превышать 550 мг/м² за весь период лечения. Токсическое поражение легких возникает реже и связано с большими курсовыми дозами метотрексата, доксорубицина и циклофосфамида.

Нейротоксичность носит спорадический характер и отмечается при быстром введении препаратов.

Аллопеция (выпадение волос) не угрожает жизни больных, но наносит психологическую травму, иногда являясь причиной отказа от лечения. Для ее профилактики на время манипуляции рекомендуется накладывать лед на волосяной покров головы (начиная за 10 минут до введения химиопрепарата и заканчивая спустя 20 минут после него). Поражение подкожной жировой клетчатки и кожи в случае повреждения вены опасно при введении антрациклинов и таксанов. Необходимо, не ожидая жалоб, прекратить введение препарата и, не удаляя иглы, отсосать, насколько возможно, введенную жидкость и кровь. После этого через эту же иглу необходимо ввести до 50 мг гидрокортизона или до 4мг дексаметазона, а также 5 мл 4,2 % р-ра бикарбоната натрия. Только после этого можно удалить иглу. После выполнения всех указанных манипуляций конечность иммобилизируется на 1-2 суток. К месту повреждения прикладывается холодный компресс (пакет со льдом) на 24 часа. Осуществляется аппликация 1% гидрокортизоновой мази. При перевязках соблюдается стерильность.
Существенно уменьшить интенсивность и частоту побочных эффектов позволяет правильная организация проведения химиотерапии, являющейся важным и эффективным методом лечения в любой стадии РМЖ.

Medicus Amicus 2002, #6, #1