Активные метаболиты витамина D и здоровье костной ткани
К наиболее значимым факторам, обеспечивающим поддержание здоровья костной ткани пациентов независимо от возраста и сопутствующей патологии, относят регулярное потребление кальция и витамина D. Ключевым компонентом в этом "тандеме" является витамин D. Крупномасштабные исследования подтвердили, что его включение в лечебно-профилактические схемы обеспечивает снижение потери костной массы и риска развития переломов костей [1].
На особенностях метаболизма витамина D в нашем организме, конкретных механизмах и путях реализации его биологических эффектов (схема) следует остановиться более подробно.Витамин D в форме предшественников поступает в организм как жирорастворимый компонент растительной (эргостерол), животной (7-дигидрохолестерол) пищи и подвергается всасыванию вместе с жирами в тонкой кишке. Под воздействием солнечного ультрафиолета в коже эти стеролы трансформируются соответственно в эргокальциферол (витамин D2) и холекальциферол (витамин D3). Несмотря на то, что форма D3 обладает большей метаболической активностью, а потому более значима для человека, все же корректнее говорить об обмене витамина D в целом. Реализация его биологических эффектов возможна лишь после метаболических преобразований в печени до 25-гидроксивитамина D (25OHD, или кальцидиола) и в почках до 1,25-дигидроксивитамина D (1,25(OH)2D, или кальцитриола), который является конечным и самым активным метаболитом витамина D, а по силе своего действия приравнивается к гормонам (D-гормон). Паратгормон, гипокальциемия и гипофосфатемия стимулируют образование кальцитриола в почках, тогда как тормозное влияние на этот процесс осуществляется через механизм обратной связи [2]. Кальцитриол инициирует быстрый клеточный ответ, опосредованный через специфические поверхностные рецепторы, в большом количестве присутствующие на мембранах клеток тонкой кишки, костной ткани, почек, паращитовидных желез, иммунной системы.
Плазменный уровень витамина D3 и его активных метаболитов подвержен колебаниям - как сезонным, так и вызванным другими причинами. К физиологическим механизмам их компенсации следует отнести активацию функции паращитовидных желез с развитием гиперпаратиреоидизма и интенсификацией почечной конверсии кальцидиола в кальцитриол с повышением его плазменной концентрации и, соответственно, восстановлением "status quo" в обмене витамина D. Дополнительный путь, но уже локальной коррекции метаболизма этого витамина, реализуется через способность многих клеток и тканей осуществлять паракриновую секрецию кальцитриола за счет активности 25ОНD-1a-гидролазы [3]. В тех случаях, когда компенсация падения плазменного уровня кальцидиола становится невозможной, в организме развивается гиповитаминоз D. Наиболее уязвимы в этом отношении люди пожилого и старческого возраста, пациенты с хронической почечной/печеночной недостаточностью, аутоиммунными заболеваниями органов дыхания, кишечника, соединительной ткани, которые вынуждены длительное время принимать внутрь глюкокортикостероидные препараты.У пожилых и стариков к развитию дефицита витамина D, особенно в осенне-зимний период, предрасполагают свойственные данному возрасту особенности стиля жизни, питания (редкое пребывание на солнце и/или постоянное ношение одежды, минимизирующее воздействие на кожу солнечного ультрафиолета, ограниченность пищевого рациона с уменьшением доли продуктов, богатых этим витамином). Гиповитаминозу D также способствуют возрастные изменения органов и тканей со снижением синтеза витамина D в коже и кальцитриола в почках [2] и нарушением всасывания кальция в кишечнике. Как следствие, у данной категории пациентов повышается риск развития не только остеопороза, но и обусловленных снижением мышечной силы падений, что еще больше увеличивает вероятность возникновения у них переломов костей [4]. Диффузное повреждение печени/почек с развитием прогрессирующей печеночной/почечной недостаточности делает процесс естественного синтеза активных метаболитов витамина D в достаточном для организма количестве невозможным. А значит, развитие гиповитаминоза D и обусловленных им биологических эффектов неотвратимо даже при условии достаточного поступления витамина D в организм.
К многочисленным фармакодинамическим эффектам глюкокортикостероидов, возникающим достаточно быстро (уже в первые 6 месяцев регулярного приема внутрь), относят снижение костной массы, прогрессирование которого способствует развитию переломов костей, в том числе и спонтанных [5].
Современная биохимическая диагностика гиповитаминоза D базируется на определении в крови не эргокальциферола и/или холекальциферола, а именно кальцидиола - наиболее точного и чувствительного маркера как состояния обмена витамина D вообще, так и обусловленной вторичным гиперпаратиреоидизмом остеомаляции [6]. Клинически значимым гиповитаминоз D становится в случае падения плазменного уровня кальцидиола ниже 50 нмоль/л [2], но даже при его значении менее 68 нмоль/л вероятность возникновения переломов костей в ближайшие 8 лет возрастает в 4 раза [7]. С развитием остеопороза риск переломов увеличивается в 19 раз [7]. Этому в значительной степени способствует возникающая при снижении плазменной концентрации кальцидиола до уровня 25-12 нмоль/л проксимальная миопатия [8], а также ассоциированная с более значимым (до 12-10 нмоль/л) изменением этого показателя истинная остеомаляция [9].
Учитывая доказанную связь гиповитаминоза D с нарушением всасывания кальция в кишечнике, повышением риска развития остеопороза, остеомаляции, снижением мышечной силы и, как следствие, вероятности возникновения посттравматических и спонтанных переломов костей, вполне закономерно включение в комплекс лечебно-профилактических мероприятий при данных состояниях не только кальция (1000-2000 мг/сутки), но и нативного витамина D или его активных метаболитов [1]. Несмотря на то, что для этих целей пока еще чаще используют витамин D3, большей биологической активностью все же обладают его активные метаболиты, которые выпускаются фармацевтической промышленностью в виде кальцитриола и его синтетического предшественника альфакальцидола (1a (0Н)D3), характеризующегося более мягким лечебно-профилактическим действием. Именно они, а не нативный препарат витамина D обеспечивают повышение всасывания кальция в тонкой кишке, препятствуют чрезмерной резорбции костной ткани за счет уменьшения костного метаболизма и потери костной массы, улучшают нервно-мышечную передачу, потенцируют действие базисных препаратов для лечения остеопороза, оказывают противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты. В случае наличия тяжелых прогрессирующих поражений печени и/или почек с развитием их функциональной недостаточности активным метаболитам витамина D и вовсе нет альтернативы, поскольку никакое дополнительное введение витамина D не сможет на должном уровне обеспечить свойственные кальцитриолу и альфакальцидолу биологические эффекты.В рандомизированном двойном-слепом плацебоконтролируемом исследовании швейцарские ученые продемонстрировали способность альфакальцидола, назначаемого в течение 3 лет в дозе 1 мкг, достоверно и безопасно уменьшать риск ассоциированных со снижением мышечной силы падений у пожилых и стариков с низким (менее 500 мг) суточным потреблением кальция [10]. Имеются данные позитивной роли активных метаболитов витамина D в лечении и профилактике возрастозависимой потери костной массы [11], остеопороза [12], комплексной терапии остеопении у принимающих стероиды астматиков [13]. Таким образом, в настоящее время есть все основания считать активные метаболиты витамина D важным компонентом лечебно-профилактических мероприятий по оздоровлению костной ткани при состояниях, характеризующихся D-витаминным дефицито
м. Литература1. Bone health and osteoporosis: a report of the Surgeon General. Executive summary. - Rockville, Md.: U.S. Dept. of Health and Human Services, Public Health Service, Office of the Surgeon General; Washington, D.C.: For sale by the Supt. of Docs., U.S. G.P.O., (2004).
2. Mosekilde L. Vitamin D and the Elderly Clin Endocrinol. 623: 265-281; (2005).
3. Extrarenal expression of 25-hydroxyvitamin D3-1alphahydroxylase /Zehnder D., Bland R., Williams M.C. et. al.// Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 86, (2001).
4. Do all hip fractures result from a fall? /Youm T, Koval KJ, Kummer FJ et al.// Am. J Ortop. 28: (1999).
5. Vertebral fracture and cortical bone changes in corticosteroid-induced osteoporosis. Osteoporos Int. /Tsugeno H, Fujita T, Goto B, et al.// 13: (2002).
6. Lips, P. Vitamin D deficiency and secondary hyperparathyroidism in the elderly: consequences for bone loss and fractures and therapeutic implications. Endocrine Reviews, 22, (2001).
7. Center J.R., Nguyen T.V., Sambrook P.N. & Eisman, J.A. Hormonal and biochemical parameters and osteoporotic fractures in elderly men. Journal of Bone and Mineral Research, 15, (2000).
8. Glerup H. Investigations on the role of vitamin D in muscle function: A study of muscle function in vitamin D deficient humans and the effect of treatment with vitamin D. PhD Thesis, Arhus University, Denmark, (1999).
9. Parfitt A. & M. Osteomalacia and related disorders. In: L.V. Avioli, S.M. Krane eds. Metabolic Bone Diseases and Clinically Related Disorders. Academic Press, San Diego, (1998).
10. Alfacalcidol Reduces the Number of Fallers in a Community-Dwelling Elderly Population With a Minimum Calcium Intake of More Than 500 Mg Daily /Dukas L., Bischoff H. A. , Lindpaintner L. S. et al.// J Am Geriatr. Soc 52(2), (2004).
11. Combination treatment with estrogen and calcitriol in the prevention of age-related bone loss./Gallagher JC, Fowler SE, Detter JR et al.//J Clin Endocrinol Metab;86, (2001).
12. The special role of "hormonal forms" of vitamin D in treatment of osteoporosis/ Nordin BEC, Need AG, Morris HA et al.// Calcif Tissue Int;65, (1999).
13. Assessment of Etidronic Acid Plus Alfacalcidol for the Treatment of Osteopenia in Steroid-Dependent Asthmatics /Tsugeno H., Nakai M., Okamoto M. et al.//Clin Drug Invest 23(2), (2003).
Medicus Amicus #3, 2005
Ваш комментарий