Пропофол (Диприван) в современной поликомпонентной общей анестезии

Н.А. Осипова
Московский научно-исследовательский онкологический институт имени Н.А. Герцена

Развитие и совершенствование методов общей анестезии (ОА) продолжается по мере того, как расширяются наши знания о механизмах боли и обезболивания. Не прекращается поиск новых ингаляционных и внутривенных общих анестетиков с более выгодными свойствами и оптимальных компонентов для комбинации с ними.

На современном уровне знаний деление ОА на ингаляционную и неингаляционную (внутривенную) следует признать условным, поскольку ингаляционные анестетики почти никогда не применяются в чистом виде и требуют сочетания с разными неингаляционными компонентами, необходимыми для введения больного в наркоз, а затем для поддержания полноценной антистрессовой защиты от операционной травмы. Правильнее говорить об ингаляцинных и неингаляционных компонентах ОА, которая на современном этапе осуществляется по принципу поликомпонентности, или мультимодальности. Главные из этих компонентов - гипнотический и антиноцицептивный. Поливалентного средства, обеспечивающего оба эти компонента, не существует.

Гипнотические (наркотические) средства, подразделяемые на ингаляционные и неингаляционные (преимущественно внутривенные), характеризуются общим нейрофармакологическим механизмом действия: тормозя диффузную активирующую систему головного мозга, они приводят к потере сознания, нарушению коркового контроля и оценки внешних раздражителей, в том числе ноцицептивных, не действуя непосредственно на проведение болевой импульсации к структурам ЦНС. Проще говоря, боль есть, но пациент ее не осознает и не помнит [9]. Это важно, но не достаточно для полноценной защиты пациента от хирургической травмы.

Дискуссия о выборе гипнотического компонента ОА (ингаляционный или внутривенный) не прекращается в литературе несколько десятилетий и особенно активизировалась в последние годы в связи с созданием и внедрением в практику новых общих анестетиков обоих классов с улучшенными свойствами. Разные специалисты и учреждения решают этот вопрос, руководствуясь собственными соображениями. Имеют значение такие факторы, как характер, объем, травматичность и продолжительность выполняемых в учреждении операций, его оснащенность современной наркозно-дыхательной аппаратурой, индивидуальные склонности специалистов в выборе средств ОА.

Необходимо иметь в виду, что во всех областях хирургии значительную часть составляют разнообразные инвазивные диагностические и хирургические вмешательства, не требующие тотальной миорелаксации, для которых необходимы эффективные и безопасные методы ОА с сохраненным самостоятельным дыханием пациента. При большом потоке таких широко распространенных операций и манипуляций важным условием является экологическая безопасность ОА, которую практически невозможно обеспечить при масочной ингаляционной анестезии, поэтому в этой сфере деятельности анестезиолога альтернативным вариантом является внутривенная ОА без использования ингаляционного компонента.

На наш взгляд, средствам внутривенной анестезии принадлежит ведущее место и в большой хирургии в связи с тем, что они необходимы на всех этапах ОА, начиная с премедикации и индукции, тогда как ингаляционный анестетик используется только на этапе поддержания анестезии, причем при обязательном сочетании с наркотическим анальгетиком и другими компонентами ОА.

Средства внутривенной общей анестезии, используемые для выключения сознания и эмоций, в отличие от ингаляционных, представлены не только гипнотическими, но и психотропными, включающими транквилизаторы бензодиазепинового ряда и нейролепти-ки, что расширяет сферу их использования в анестезиологии. Без психотропных средств, особенно транквилизаторов (бензодиазепинов), невозможно достижение полноценной премедикации. Бензодиазепины довольно широко применяются и в качестве гипнотического компонента ОА. Диазепам сделал целую эпоху как компонент модифицированной НЛА и продолжает применятся до настоящего времени, однако его серьезным недостатком является слишком продолжительный эффект с длительным последействием, проявляющимся в течение 1-2 суток послеоперационного периода сонливостью и общей мышечной слабостью, мешающими активизации оперированного больного. Эти недостатки менее выражены у бензодиазепина короткого действия мидозолама.

Наиболее многочисленна группа внутривенных гипнотиков (наркотиков), среди которых за более чем полувековую историю общей анестезии испытание практикой выдержали немногие.

"Золотой стандарт" внутривенных общих анестетиков, барбитураты, продолжают достаточно широко применятся как привычные, предсказуемые и относительно безопасные средства, но в основном для вводной анестезии, поскольку даже лучшие из них не лишены кардио- и гепатотоксических свойств и не могут быть средством выбора для длительного выключения сознания на протяжении всей операции.

Стероидный наркотик виадрил, несмотря на низкую токсичность и большую терапевтическую широту, перестали применять из-за раздражающего действия на стенку сосудов и нередко вызываемых им флебитов и флеботромбозов. Другой стероидный наркотик альтезин также мало пригоден для длительной анестезии, особенно с самостоятельным дыханием пациента, ввиду выраженного депрессивного действия на дыхание и кровообращение.

Ранее широко применявшийся анестетик ультракороткого действия пропанидид во многих странах исключен из клинической практики в связи с возможным развитием трудно прогнозируемых тяжелых, в том числе фатальных анафилактических реакций. Препарат, который непредсказуем и может привести к смерти пациента, назначенного на малое хирургическое вмешательство, не должен применяться, хотя в нашей стране официального запрета на него пока нет.

Довольно сложен в применении в плане управляемости и предотвращения побочных эффектов натрия оксибутират, однако в определенных ситуациях этот своеобразный препарат длительного действия незаменим как базисное средство ОА. Благодаря полному отсутствию органотоксичности и протекторным свойствам при разных видах гипоксии этот гипнотик наиболее показан у больных с почечной и печеночной недостаточностью, геморрагическим шоком, полиорганной недостаточностью разного генеза.

Гипномидат (этомидат), привлекающий отсутствием существенного влияния на жизненноважные функции, ультракоротким действием и легкой управляемостью эффекта, обладает недостатком, лимитирующим его применение для длительной ОА: гипномидат дозозависимо угнетает синтез кортизола, т.е. создает медикаментозную надпочечниковую недостаточность, что потенциально опасно при применении его для длительной ОА в большой хирургии. Гипномидат находит применение в основном как средство индукции преимущественно в кардиохирургии благодаря минимальному действию на кровообращение.

Среди всех гипнотиков ведущее место в последние годы занял пропофол (Диприван), отличающийся уникальными фармакокинетическими характеристиками:

- быстрое наступление сна (30-40 сек)
- самый быстрый клиренс и время полувыведения (30-60 мин)
- ультракороткое действие (3-5 мин)
- отсутствие кумуляции
- возможность многократного введения повторных доз без риска посленаркозной депрессии ЦНС
- самая легкая управляемость.

Нет необходимости подробно характеризовать перечисленные преимущества Дипривана, они подробно освещены не только в зарубежной, но и отечественной литературе [1,2,4,6,12,14 и др]. Опыт работы с Диприваном в отечественной анестезиологии быстро накапливается, поскольку этот легкий в работе препарат специалисты охотно применяют, а медицинские учреждения стараются иметь его в своем арсенале, несмотря на немалую стоимость.

В этой публикации основное внимание уделено аспектам, важным для успешного применения Дипривана в разных клинических ситуациях и у пациентов с определенными индивидуальными особенностями.

Опыт показывает, что единственным клинически значимым недостатком Дипривана является его ваго-тропное действие, проявляющееся стойкой тенденцией к замедлению ритма сердца при менее выраженной тенденции к гипотензии. Это ограничивает показания к нему у пациентов с исходной синусовой брадикардией, слабостью синусового узла, нарушением проводимости, поскольку профилактика и коррекция брадикардии с помощью атропина в этих случаях не всегда эффективна [5].

В целях уменьшения вагальных побочных явлений и одновременно наилучшего использования преимуществ Дипривана мы применили разные методические подходы, прежде всего - поиск оптимальных антиноцицептивных компонентов для комбинации с Диприваном и соотношения их доз.

Антиноцицептнвные компоненты. Традиционным антиноцицептивным компонентом для комбинации с Диприваном является мощный анальгетик центрального действия - опиоид фентанил. Вместе с тем известно, что фентанил, как и Диприван, является ваготропным агентом, поэтому ваготонические реакции при их сочетанном применении, особенно в больших дозах, значительно выражены. В нашей предыдущей публикации, посвященной Дипривану [10], мы, как и другие авторы [1,2,3 и др.], показали, что выгодно сочетать Диприван с малыми дозами калипсола (0,5-1,0 мг/кг). Это позволяет уменьшить необходимые дозы как Дипривана, так и фентанила и связанные с ними побочные явления, не получая нежелательных побочных эффектов калипсола. В настоящее время теоретически обоснована целесообразность включения в схему ОА кетамина, причем именно в микродозах [15]. Это способствует инактивации рецепторов возбуждающих аминокислот на сегментарном уровне, ответственных за перевозбуждение ноцицептивной системы на фоне действия операционной травмы, и снижению доз опиоидов [13,15]. В нашей практике калипсол в микродозах применяется при каждой ОА, начиная с этапа индукции, причем он прекрасно сочетается не только с фентанилом, но и с Диприваном. потенцируя его эффект и способствует снижению дозы.

Агонист альфад-адренорецепторов клофелин нередко является желаемым, но не всегда применимым в сочетании с Диприваном центральным антиноцицептивным компонентом. Как и Диприван, он обладает выраженными ваготропными свойствами, что ограничивает их сочетанное применение у пациентов с нормо- и особенно брадикардией, но может быть полезным при исходной тахикардии (аритмии).

Дополнительным усовершенствованием комбинированной внутривенной ОА на основе Дипривана явилось профилактическое использование нами в качестве антиноцицептивных компонентов анальгетиков периферического действия с целью превентивной блокады возбуждения периферических болевых рецепторов, выделяющимися при хирургической травме тканей медиаторами-алгогенами.

В литературе последних лет использованию профилактической анальгезии (preemptive analgesia) уделяется все больше внимания. Ее осуществляют преимущественно с помощью одного из нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), что способствует уменьшению последствий операционной травмы и снижению интенсивности послеоперационного болевого синдрома [8,13 и др].

Для профилактической анальгезии мы используем дифференцированно ингибиторы синтеза медиаторов боли простагландинов (ПГ) и кининов (К). Один из доступных ингибиторов синтеза ПГ - НПВС с сильным анальгетическим действием: кетопрофен (кетонал) или кеторолак трометамнн (кетонов) вводим внутримышечно в анальгетической дозе за 1 час до начала любых операций в составе премедикации (табл. 1 и 2). Антикининоген контрикал (трасилол или др.) применяем, начиная с этапа индукции при обширных операциях по схеме, приведенной в табл. 2.

В таблице 1 представлены средние дозы компонентов внутривенной ОА на основе Дипривана, фентанила и калипсола с профилактическим использованием анальгетика периферического действия (НПВС) у больных с сохраненным самостоятельным дыханием во время неполостных онкологических операций (радикальная мастэктомия, трансвагинальная ампутация шейки матки и др.).

При такой тактике, несмотря на низкие дозы всех компонентов ОА, достигается нужный баланс, и необходимый уровень защиты больного от операционной травмы. У некураризированных пациентов с самостоятельным дыханием это очевидно клинически: спокойный сон, отсутствие двигательных, голосовых, гемодинамических реакций и депрессии дыхания. Объективно это подтверждают стабильные показатели пульсовой оксиметрии, проводимой у всех без исключения пациентов, а также динамика эндокринных показателей стресса - кортизола и глюкозы плазмы.

прослеженная у 30 пациентов.

Во время операции радикальной мастэктомии происходило достоверное увеличение концентрации кортизола плазмы в среднем до 432,4 нмоль/л при исходной 204,2 нмоль/л (р<0,05), но показатели во всех случаях оставались ниже верхнего предела нормы (750 нмоль/л). Такая динамика свидетельствует о весьма умеренной активации функции коры надпочечников, с одной стороны, и о сохранении функциональной способности надпочечников в условиях данного метода общей анестезии, с другой стороны. Уровень глюкозы существенно не менялся (исследование выполнено при участии И.З. Китиашвили и Т.А. Смолиной).

Важным преимуществом метода является быстрая посленаркозная реабилитация пациента. Восстановление сознания после окончания операции происходит в среднем через 2,2 мин, речевого контакта через 2,8 мин, координации движений (пальценосовая проба) через 4,3 мин [2]. Это позволяет переводить подавляющее большинство пациентов из операционной прямо в палату профильного хирургического отделения.

Показания к наблюдению в послеоперационном отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) в течение от 2 ч до 1 сут после операции устанавливаются в плановом порядке только для пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, получающих постоянную медикаментозную терапию этих заболеваний. Этот метод внутривенной ОА с самостоятельным дыханием пациентов ежедневно рутинно применяется в операционных института. Он хорошо оценивается пациентами, способными к самообслуживанию уже через 1-2 ч после операции. При его использовании достигается максимально быстрый оборот операционного стола. Стоимость ОА этим методом невелика, т.к. расход Дипривана обычно не превышает 200 мг/ч (для ОА при радикальной мастэктомии как правило достаточно 1 ампулы Дипривана в сочетании с другими недорогостоящими компонентами). Метод выгоден не только с точки зрения фармакоэкономики. Он не требует применения специальной наркозно-дыхательной аппаратуры и, за редким исключением, не требует дорогостоящего содержания пациента после анестезии и операции в ОРИТ.

Вестник интенсивной терапии. 1999 г..N1. Диприван - 5 лет в России

Таблица 1. Оптимальный метод общей анестезии с самостоятельным дыханием пациента

Профилактическая анальгезия за 1 час до операции Кетопрофен 50-100 мг в/м или Кеторолак 30 мг в/м

Средства ОА	Индукция (мг/кг)	Вся анестезия (мг/кг х ч)
Диприван	0,98	2,46
Фентанил	0,0014	0,0018
Калипсол	0,32	0,96

Таблица 2. Общая анестезия с ИВЛ для большой хирургии

Профилактическая анальгезия за 1 час до операции Кетопрофен 50-100 мг в/м или Кеторолак 30 мг в/м

Средства ОА	Индукция (мг/кг)	Вся анестезия (мг/кг х ч)
Диприван	1,2-3 мг/мин	2,3
Фентанил	0,0016	0,0022
Калипсол	0,5	0,98
Контрикал	20 000 ME	50 000 ME
N2О	-	50-66%

Длительная ОА с ИВЛ на основе Дипривана при больших абдоминальных и торакальных операциях также проводится с учетом описанного выше профилактического подхода к обеспечению периферической и центральной антиноцицептивной зашиты пациента.

В отличие от неполостных операций, где можно ограничиться применением для профилактической анальгезии одного анальгетика периферического действия из ряда НПВС, при больших полостных операциях кроме него мы считаем важным использование также антикининогена (контрикала или др.), дополняющего и усиливающего антиноцицептивную блокаду на периферическом (рецепторном) уровне. В схему ОА с ИВЛ обычно включается также закись азота, если к ней нет противопоказаний.

Инфузия Дипривана проводится капельно или с помощью инфузомата, микродозы фентанила (0,05-0,025 мг) и калипсола (25-12,5 мг) вводятся фракционно каждые 15-25 минут.

Дозы компонентов ОА на фоне применения профилактической анальгезии в 2-3 раза меньше общепринятых (табл. 2), но такой баланс доз обеспечивает стабильное течение анестезии без гемодинамических и метаболических реакций при обширных онкологических операциях на органах грудной и брюшной полостей. Расход Дипривана при ОА во время гастрэктомии, радикальных операций на легких и др. обычно не превышает 600 мг (3 ампулы).

При использовании малых гипнотических доз Дипривана не наблюдается существенного уменьшения ЧСС у пациентов без исходной брадикардии, а при наличии последней ее увеличение в процессе ОА возможно, но ни в одном из наших наблюдений не носило опасного характера и корригировалось небольшими дозами атропина и (или) дроперидола (2,5-5 мг).

В ближайший посленаркозный период не зарегистрировано осложнений, связанных с ОА.

Разработанные методы ОА с использованием в качестве гипнотического компонента Дипривана, на наш взгляд, имеют преимущество перед ранее описанными в литературе. Наряду с хорошим качеством и управляемостью анестезии они характеризуются менее выраженным вагальным действием благодаря значительному снижению доз Дипривана за счет комбинации с патогенетически обоснованными компонентами общей анестезии, центральной и периферической анальгезии, применяемыми по принципу preemptive analgesia. Эти методы ОА ввиду использования малых доз всех компонентов безопасны и лишены токсичности

Литература

1. Бунятян А.А., Мизиков В.М., Кардашян Р.А., Кочнева З.В. Диприван (пропофол) в анестезиологическом обеспече нии эндоскопических операций на трахеобронхиальном дереве. Анест. иреаниматол. . 1994, N 6, с. 4-7.
2. Китиашвили И.З. Компоненты и методы общей анестезии при малых хирургических операциях и травматич-ных манипуляциях. Дис. канд. мед наук. М.. 1997.
3. Козлов И.А., Маркин С.М. Пропофоловая общая анестезия в кардиохирургии. Вестн. интенс. терапии. "Диприван" (приложение к журналу). М., 1995, с. 9-15.
4. Лихванцев В.В., Субботин В.В., Ситников А.В., Пашкова И.Л. Применение дипривана в комплексе анестезиологической защиты при лапароскопических операциях. Вестн. интенс. терапии. "Диприван" (приложение к журналу). М., 1995, с. 6-8.
5. Малышев В.Д., Жданов А.М., Андрюхин И.М. и др. Изменение центральной гемодинамики и проводящей системы сердца при тотальной внутривенной анестезии с использованием дипривана во время обширных абдоминальных операций. Анест. иреаниматол. , 1994, N 6, с. 7-9.
6. Маркин С.М., Козлов И.А. Новый общий анестетик ультракороткого действия пропофол. Анест. и реаниматол. , 1994, N 6, с. 49-53.
7. Мизиков В.М. Диприван (пропофол); фармакокинетика, фармакодинамика, применение. Вести, интенс. терапии. "Диприван" (приложение к журналу). М., 1995, с. 4-5.
8. Овечкин А.М., Гнездилов Л.В., Арлазорова Н.М., Федорова Е.В. Новые аспекты профилактики послеоперационного болевого синдрома на основе применения комплекса предупреждающей аналгезии. Вести, интенс. терапии, 5-й Всеросс. съезд анестезиол. и реаниматол., М., 1996, т. 1, с. 80.
9. Ocипoвa Н.А. Оценка эффекта наркотических, аналгетических и психотропных средств в клинической анестезиологии. Л.. Медицина, 1988, 250 с.
10. Осипова Н.А., Петрова В.В., Сергеева И.Е. и др. Методические аспекты клинического применения дипривана (пропофола). Вестн, интенс. терапии. "Диприван" (приложение к журналу). М., 1996. с. 1-6.
11. Heinrichs W. TIVA - heutiger Stellenwert in Klinik. Der Anaesthesist. Jarg. 44. Suppl. 2. Zentraleuropaischer Anasthe-siekongress. Wien, 1995. Absract NH006-3, s. 196.
12. Kirkpatrick Т., Cockchott J.D., Douglas E.J., Nirnmo W.S. Pharmacokinetics of Propofol (Diprivan) in elderly patients. Br. J. Anaenth., 1988. v. 60, N2.p. 146-150.
13. Niv D. Intraoperative treatment of postoperative pain. In: "Pain -1996 an Updated Review. " JASP Press. Seattle. 1996, p. 173-188.
14. Sebel P.S., Lowdon J.D. Propofol: A new intravenous anesthetic. Anesthesiology, 1989. v. 71. N2.p. 260-277.
15. Twerskoy M., Oz J., Isakson A. el al. Preemptive effect of fentanyl and ketamine on postoperative pain and wound hyper-algesia. Anesth. Analg., 1994, 78, p. 205-209.

http://medi.ru