Мутагенез

Мутагенез [мутация (от лат. mutatio изменение) + греч. gennaō рождать, производить] — возникновение мутаций — внезапных качественных изменений генетической информации. В качестве синонима понятия «мутагенез» часто используют понятие «мутационный процесс». Однако содержание последнего термина более широкое. Под мутационным процессом, как правило, подразумевают не только процесс возникновения мутаций, но и их накопление. распространение и элиминацию. Новые мутации являются источником мутационной изменчивости и чрезвычайно важны с точки зрения профилактики и лечения наследственных болезней. Мутагенезом в ряде случаев называют также раздел генетики, предметом изучения которого являются закономерности образования мутаций,

    Термин «мутация» был предложен голландским ученым де Фрисом (Н. de Vries) в 1901 г. Различают спонтанные мутации, возникающие с относительно низкой частотой, а также индуцированные мутации, вызываемые воздействием мутагенных агентов (мутагенов). Существует три группы мутагенов: физические, химические и биологические. К физическим мутагенам относят нагревание, различные виды ионизирующих излучений (рентгеновское, a- b- и g-лучи, нейтроны, мезоны и другие элементарные частицы и ионы высоких энергий), а также ультрафиолетовое и микроволновое излучение. Мутагенное действие характерно для Уф-лучей с длиной волны от 250 до 280 нм. Первичный эффект ионизирующих и ультрафиолетовых излучении заключается в образовании одиночных или двойных разрывов в молекуле ДНК.

    Мутагенным действием обладают многие химические соединения самого разнообразного строения. Наибольшую мутагенную активность проявляют различные алкилирующие соединения, а также нитрозосоединения, некоторые антибиотики, обладающие противоопухолевой активностью. Химические мутагены делят на мутагены прямого действия, непосредственно взаимодействующие с генетическим материалом клетки, и мутагены непрямого действия, влияние которых на генетический материал клетки происходит опосредованно, после ряда метаболических превращений. Установлено, что мутагенной активностью обладает несколько тысяч химических соединений. Однако в отличие от ионизирующего и ультрафиолетового излучений для химических мутагенов характерна специфичность действия, зависящая от природы объекта и стадии развития клетки. При взаимодействии химических мутагенов с компонентами наследственных структур (ДНК и белками) возникают первичные повреждения последних. В дальнейшем эти первичные повреждения ведут к возникновению мутаций.

    К биологическим мутагенам относят ДНК- и РНК-содержащие вирусы, некоторые полипептиды и белки, например О-стрептолизин и ряд ферментов рестриктаз, а также препараты некоторых ДНК и определенные плазмиды. Механизмы образования мутаций при действии различных биологических факторов не вполне ясны, однако агенты, содержащие нуклеиновые кислоты, могут вызывать нарушение процессов рекомбинации,

    Для устранения первичных повреждений генетических структур, вызванных мутагенами, в клетке существует ряд систем восстановления, или репарации, генетических повреждений. В настоящее время таких систем насчитывается более десяти. Однако в ходе репарации часть первичных повреждений может остаться и привести к возникновению мутаций.

    По характеру изменения генотипа различают генные (точечные, или точковые) мутации, хромосомные мутации и геномные мутации. Генные мутации представляют собой наследственные, микроскопически невыявляемые изменения в хромосомах. При использовании высокоразрешающих методов анализа хромосом у человека установлено, что природа ряда мутаций, ранее считавшихся генными. приводящих, например, к появлению ретинобластом, синдромов Лангера — Гидиона, Прадера — Вилли и др., состоит в делении (потере) участка хромосомы. Истинно генные мутации связаны либо с заменой пары азотистых оснований в полинуклеотидной цепи ДНК, что было впервые установлено для серповидно-клеточной анемии у человека, либо с вставкой или выпадением нескольких отдельных нуклеотидов, характерных для мутаций типа сдвига «рамки считывания».

    Частота возникновения спонтанных генных мутаций составляет от 10^-5 до 10^-7. Так как общее количество генов у человека равно в среднем 100 000, то в каждой клетке (индивиде) в течение онтогенеза появляется одна новая мутация.

    Хромосомные мутации (хромосомные аберрации) разделяют на внутрихромосомные и межхромосомные. К внутрихромосомным мутациям относят делецию (утрату части хромосомы), дупликацию (удвоение части хромосомы) и инверсию (изменение последовательности расположения генов по длине хромосомы за счет перевертывания — инверсии — участка хромосомы на 180°). Различают парацентрическую инверсию, при которой инвертируется участок хромосомы внутри одного ее плеча, не затрагивая центромеры, и перицентрическую инверсию, когда инвертированный участок захватывает центромеру. К межхромосомным мутациям относят транслокации — обмен участками между двумя хромосомами. Если при этом происходит слияние двух остатков хромосом, каждый из которых содержит центромеру, возникает дицентрическая хромосома (дицентрик). При обмене участками двух плечей одной и той же хромосомы со слиянием ее проксимальных концов образуется кольцевая хромосома.

    Геномные мутации заключаются в изменении числа хромосом, в кариотипе. Увеличение числа хромосом, кратное гаплоидному набору хромосом, называют полиплоидией. Отсутствие или избыточное количество отдельных хромосом объединяют понятием «анэуплоидия», которую подразделяют на гиперплоидию (увеличение числа хромосом) и гипоплоидию (потерю отдельных хромосом хромосомного набора). Геномные мутации возникают за счет повреждений в процессе мейоза (см. Клетка), ведущих к нерасхождению хромосом или хроматид по дочерним клеткам. Общая частота геномных и хромосомных мутаций в соматических клетках человека составляет около 1%,

    Мутации гена, приводящие от нормального к новому состоянию, называют прямыми, а от мутантного фенотипа к исходному (реверсия гена) — обратными. Действие мутаций универсально для всех организмов.

    Биологические эффекты мутаций делят на эффекты, проявляющиеся в соматических клетках и приводящие к возникновению синдромов поражения органов и тканей, и эффекты, проявляющиеся изменениями в зародышевых клетках, в результате чего возникают несущие мутацию половые клетки — гаметы. Мутации, возникающие в половых клетках или клетках полового зачатка, называют генеративными, а в клетках, других тканей — соматическими. Генеративные мутации проявляются в следующем поколении в виде изменения фенотипа всего организма и передаются в последующие поколения. Действие соматических мутаций при возникновении их на ранних стадиях эмбриогенеза ведет к появлению пороков развития. Соматические мутации могут также играть роль одного из пусковых механизмов развития опухолей.

    Действие мутагенов, рассеянных в окружающей среде, вызывает увеличение частоты возникновения мутаций, что ведет к росту так называемого генетического груза, выражающегося в увеличении наследственной патологии, а также частоты онкологических заболеваний.

    Библиогр.: Айала Ф. и Кайгер Дж. Современная генетика, пер. с англ., т. 3, с. 7. М., 1988; Бочков И.П. и Чеботарев А.Н.Наследственность человека и мутагены внешней среды, М. 1989; Бочков Н.П., Захаров А.Ф. и Иванов В.И.Медицинская генетика, М., 1984.