Местные анестетики

http://kulikov-av.chat.ru/

Большая часть местных анестетиков состоит из липофильной группы (часто в виде ароматического кольца), соединенной через промежуточную цепь (обычно включающую эфирную или амидную группу) с ионизируемой группой (как правило, третичным амином). Для оптимальной активности требуется баланс между гидрофильными и липофильными группами. Кроме общих физических свойств молекул, большое значение имеет их специфическая стереохимическая конфигурация, что проявляется в различной степени выраженности эффекта у стереоизомеров некоторых соединений. Так как эфирные связи (как в прокаине) легче гидролизуются, чем амидные, эфиры обычно имеют более короткое действие.

Местные анестетики являются слабыми основаниями. Для клинического применения они обычно выпускаются в виде солей, так как это улучшает растворимость и повышает стабильность растворов. В средах организма они существуют либо в виде неионизированного основания,либо в виде катиона. Соотношение этих двух форм зависит от их рК_а и рН жидкостей организма в соответствии с уравнением Гендерсона-Хассельбаха:

Катионная форма

log------------------------------------------- = рКа-рН.

Неионизированная форма

Так как рК_а большинства местных анестетиков находится в пределах 8.0-9.0, большая их часть в жидких средах организма находится в ионизированном катионном состоянии. Рецепторы для местных анестетиков, с которыми наиболее активно связывается катионная форма, расположены на внутренней стороне поверхности клеточной мембраны. Связавшись с рецептором, катионы с трудом покидают закрытые каналы. Однако для трансмембранного переноса препаратов необходима неионизированная форма. Это частично объясняет значительно меньшую активность местных анестетиков, которую и стоматологи, и хирурги отмечают в воспаленных тканях, поскольку в них снижен рН и очень мала доля неионизированного местного анестетика, диффундирующего в клетку.

Фармакокинетика

Местные анестетики обычно вводят инъекционно в область нервных волокон, проведение по которым необходимо заблокировать. При этом пути введения, абсорбция и распределение не имеют такого значения для времени начала эффекта, какое они имеют для срока окончания анестезии и развития токсического действия на ЦНС и сердечно-сосудистую систему. В случае же локальной аппликации местных анестетиков как начало, так и окончание анестезии определяется способностью препарата к диффузии,

Абсорбция. Системная постинъекционная абсорбция местных анестетиков из места введения зависит от нескольких факторов, в том числе от дозы, места введения, связывания препарата с тканями, присутствия вазоконстрикторов и от физико-химических свойств препарата. Аппликации местных анестетиков на области с богатым кровоснабжением, например на слизистую трахеи, приводят к очень быстрой абсорбции и более высокому уровню препарата в крови, чем после инъекции местного анестетика в зоны с менее активным кровоснабжением, например в сухожилие. При региональной анестезии (проводниковой блокаде крупных нервов) максимальные уровни местного анестетика в крови понижаются в зависимости от места введения в следующем порядке: межреберное > корешковое > эпидуральное > в плечевое сплетение > в область седалищного нерва.

Вещества, обладающие вазоконстрикторными свойствами, например адреналин, уменьшают системную абсорбцию местных анестетиков из депо (места инъекции), снижая в нем кровоток. Это особенно выражено для препаратов среднего и короткого действия, например прокаина, лидокаина и мепивакаина (но не прилокаина). Снижение локального кровотока увеличивает местную концентрацию препарата, а значит, и захват его нервом. Кроме того, на фоне вазоконстрикторов общие токсические эффекты уменьшаются вследствие понижения концентрации анестетика в периферической крови практически в 3 раза. Сочетание снижения системной абсорбции и повышения захвата препарата нервом приводят к продлению действия местного анестетика на 50 %. Такой эффект вазоконстрикторов наблюдается в меньшей степени при применении жирорастворимых местных анестетиков длительного действия (бупивакаин, этидокаин), видимо потому, что их молекулы прочно связываются с тканями. К тому же катехоламины могут таким образом изменять функцию нейронов, что аналгезия продлевается, особенно при воздействии на спинной мозг. Исключением является кокаин в связи с его симпатомиметической активностью.

Распределение. Амидные местные анестетики широко распределяются в организме после внутривенного болюсного введения. Есть сведения, что в некоторых тканях, например жировой, происходит их секвестрация. После начальной фазы быстрого распределения, во время которой препарат скорее всего накапливается в хорошо перфузируемых тканях, прежде всего в мозгу, печени, почках и сердце, наступает медленная фаза распределения в ткани с меньшим кровоснабжением: мышцы и жировую ткань. Вследствие крайне малого периода полувыведения эфирных препаратов в плазме их распределение в тканях не изучено.

Метаболизм и выведение. В печени и в плазме местные анестетики приобретают большую гидрофильность и выводятся с мочой. Так как в неизмененной форме они хорошо проникают через липидные слои, то в этом виде они почти не попадают в мочу. Подкисление мочи вызывает ионизацию третичных оснований до форм, более растворимых в воде. Последние легче выводятся с мочой, так как их реабсорбция затруднена.

Эфирные местные анестетики очень быстро гидролизуются в крови бутирилхолинэстеразой (псевдохолинестеразой). Поэтому их период полувыведения в плазме обычно очень короткий, в частности для прокаина и хлорпрокаина - менее минуты.

Амидные связи местных анестетиков гидролизуются микросомальными ферментами печени. Скорость метаболизма разных препаратов весьма вариабельна: прилокаин (самый быстрый) > этидокаин > лидокаин > мепивакаин > бупивакаин (самый медленный). В результате этого амидные местные анестетики чаще дают токсические эффекты у больных с нарушениями функции печени. Например, средний период полувыведения лидокаина может быть увеличен с 1.8 часов у обычных пациентов до 6 часов и более у пациентов с тяжелыми повреждениями печени. У больных с уменьшенным печеночным кровотоком также следует ожидать замедления инактивации местных анестетиков. Выведение лидокаина у животных после галотановой анестезии идет медленнее, чем у животных, получивших закись азота или кураре. Это может быть связано со снижением печеночного кровотока и вызванной галотаном депрессией микросомально-го ркисления в печени. Пропранолол может продлевать период полувыведения амидных местных анестетиков.

ЭФФЕКТ МЕСТНЫХ АНЕСТЕТИКОВ :

Фармакодинамика

Механизм действия.

Функция натриевых каналов может быть нарушена несколькими путями. Биологические токсины типа батрахотоксина, аконитина, вератридина и яда некоторых скорпионов связываются с рецепторами каналов и предотвращают инактивацию. Это приводит к пролонгированию тока натрия через канал, а не к блоку проведения, и некоторые исследователи считают эти вещества агонистами по их действию на натриевые каналы. Токсины морских животных, тетродотоксин и сакситоксин, блокируют эти каналы, связываясь с рецепторами вблизи наружной поверхности клетки. Их эффекты несколько напоминают действие местных анестетиков, хотя они и связываются с разными структурами. Местные анестетики связываются с рецептором, расположенным вблизи внутриклеточного участка канала и вызывают время- и потенциалзависимый блок канала.

При прогрессивном повышении концентрации местных анестетиков на поверхности нервного волокна порог возбуждения повышается, проведение импульсов и скорость возникновения потенциалов действия замедляются, амплитуда потенциалов действия снижается и, наконец, способность генерировать потенциал действия исчезает. Такой нарастающий эффект связан с последовательной блокадой анестетиком все большего числа каналов; в каждом канале связывание приводит к блоку натриевого тока. Если ток ионов натрия заблокирован на определенном отрезке длины нерва, проведение по нерву невозможно. При применении препаратов в минимальных дозах, достаточных для блокады проведения, потенциал покоя значительно не изменяется.

Блокада натриевых каналов большинством местных анестетиков зависит от времени и потенциала: каналы в состоянии покоя (доминирующее состояние при более отрицательных потенциалах мембраны) имеют значительно меньшую аффинность к местным анестетикам,

Между деполяризациями аксона часть натриевых каналов восстанавливается от блокады местными анестетиками. Это восстановление идет в 10-1000 раз медленнее, чем восстановление каналов от нормальной физиологической инактивации. В результате удлиняется рефрактерный период, и нерв может проводить меньшее количество импульсов.

Повышение уровня внеклеточного кальция частично блокирует действие местных анестетиков за счет увеличения поверхностного потенциала мембраны, которое переводит ее в состояние покоя. Наоборот, повышение концентрации внеклеточного калия деполяризует мембранный потенциал и стимулирует инактивацию. Это усиливает эффект местных анестетиков.

Хотя было показано, что местные анестетики блокируют много других каналов, в том числе и химически регулируемые синаптические каналы, не доказана значительная роль этих эффектов в клиническом действии препаратов. С другой стороны, экспериментальные исследования нервных волокон и миокардиоцитов показали, что препараты, которые продлевают потенциал действия, могут значительно повышать чувствительность натриевых каналов к блокаде местными анестетиками (Drachman, 1991). Это можно объяснить тем, что аффинность активированных и инактивированных каналов к местным анестетикам выше, чем аффинность каналов в состоянии покоя.

Характеристики структуры и активности местных анестетиков. Чем меньше и липофильнее молекулы, тем быстрее они взаимодействуют с рецептором натриевого канала. Эффект также находится в прямой связи с растворимостью в жирах, если при этом гидрофильность препарата достаточна, чтобы диффундировать в место действия. Лидокаин, прокаин и мепивакаин более водорастворимы, чем тетракаин, этидокаин и бупивакаин. Последние препараты действуют сильнее и дольше.

Действие на нервные волокна. Местные анестетики могут блокировать любые нервные волокна, но их действие не ограничивается только потерей чувствительности. Паралич двигательных волокон иногда полезен, однако он сужает возможности пациента выполнять указания врача, например при родах. Во время спинальной анестезии двигательный паралич может вызвать нарушения дыхания, а блокада вегетативных нервов - гипотензию. Разные нервные волокна отличаются по чувствительности к действию местных анестетиков, это зависит от их миелинизации и размера. При воздействии местного анестетика на корешок нерва тонкие волокна В и С блокируются первыми, затем волокна а. Таким образом, проведение боли исчезает первым, затем подавляются другие виды чувствительности, а далее и двигательные функции.

Диаметр и чувствительность к блокаде нервных волокон разного типа