Сердечно-сосудистые заболевания

www.climax.ru

По мере исчезновения защитного влияния эстрогенов на сердечно-сосудистую систему у женщин в постменопаузе, а также в связи с возрастными изменениями прогрессивно возрастает частота сердечно-сосудистых заболеваний, и к 65-70 годам она соответствует таковой у мужчин. Поскольку женщины живут на 8-10 лет дольше, чем мужчины, то абсолютное число смертей от сердечно-сосудистых заболеваний среди женщин больше, чем среди мужчин.

Женщины в постменопаузе в отличие от молодых женщин с функционирующими яичниками представляют группу повышенного риска развития ИБС. В Европе в 1999 г. в общей структуре смертности чиной 30% смертей явились сердечно-сосудистые заболевания. Россия лидирует в Европе по частоте смертности от сердечно-сосудистых заболеваний среди мужчин, так и женщин.

После инфаркта миокарда у женщин частота осложнений и смертность выше, чем у мужчин, что, по-видимому, связано с более поздним возрастом развития заболевания.

У женщин после тромболитической терапии по по-поводу инфаркта миокарда чаще возникает кровотечение и выше смертность после аортокоронарного шунтирования, что может быть связано как с более частым наличием диабета, так и с анатомическими особенностями кровеносных сосудов.

Факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в постменопаузе:

Первая группа - метаболические изменения:

• липидов и липопротеидов,
• инсулина и углеводов,
• гемостаза и фибринолиза.

Вторая группа - неметаболические изменения:

• дисфункция эндотелиальных клеток,
• изменение функции сердца и гемодияамики,
• прочие механизмы.

Поскольку ведущей причиной смертности среди женщин являются сердечно-сосудистые заболевания, обусловленные атеросклерозом, представляется необходимым остановиться на основных механизмах его развития.

Атеросклероз - заболевание, при котором поражаются средние и крупные кровеносные сосуды; характеризуется локальным утолщением их стенки или образованием бляшек, состоящих из липидов и соединительной ткани.

Основные факторы риска возникновения атеросклероза у женщин:

• Возраст старше 55 лет, овариэктомия в молодом возрасте,
• Преждевременная (в возрасте моложе 40 лет) или ранняя (40-45 лет) менопауза.
• Высокий уровень ХС-ЛПНП.
• Низкий уровень ХС-ЛПВП.
• Повышенное АД.
• Курение.
• Диабет.
• Гиподинвмия.

Характерные черты атеросклероза:

• Аккумуляция внутри- и внеклеточных лип;
• Образование пенистых клеток.
• Пролиферация гладкомышечных клеток
• Образование соединительной ткани.

Развитие атеросклероза начинается во второй декаде жизни. Постепенное накопление ХС-ЛПНП в стенке артерии ведет к нерегулируемому проникновению ХС в моноцит, макрофаги и в гладкомышечные клетки.

В течение третьей и четвертой декады жизни атеросклеротические поражения проходят процесс развития от стадии ранних жировых полос к фиброзным юляшкам, в которых могут развиваться изъязвления, кальциноз, тромбоз.

В диагностике риска развития ИБС наиболее информативным является коэффициент атерогенности (КА), который вычисляют по формуле:

КА = ХСобщ - ЛПВП ЛПВП

У здоровых лиц КА равен 3-4 единицам. У больных ИБС его величина может достигать 5-6 единиц и болеее.

Факторы, связанные с низким уровнем ХС-ЛПВП

• Прием прогестагенов - производных норстероидов (норэтистерон, левоноргестрел, диеногест и т.д.).
• Гипертриглицеридемия.
• Ожирение.
• Диабет у взрослых.
• Высокое потребление углеводов.
• Курение.

Факторы, связанные с высоким уровнем ЛПВП

• Принадлежность к женскому полу.
• Эстрогены.
• Снижение массы тела.
• Высокая физическая активность.
• Умеренное потребление алкоголя.

В детерминировании факторов риска более важным является стабильность атеросклеротической бляшки, чем ее размеры. Маленькая нестабильная бляшка с нарушением целостности является общей причиной острых процессов в сердце.

Особенно опасны бляшки, в которых липидное ядро превышает 40% их объема. Тонкая "покрышка" над липидным ядром содержит мало гладкомышечных клеток и соединительной ткани, поэтому в ней легко образуются трещины и разрывы. Это способствует отложению тромбоцитов и образованию тромбов, что и запускает процесс развития острой коронарной симптоматики, включая инфаркт миокарда. Старые обызвествленные атеросклеротические поражения, как правило, стабильны и приводят скорее к гемодинамическим проблемам, таким, как стенокардия напряжения. Из ангиографических исследований известно, что тромбы обычно формируются не в местах максимального сужения артерий.

Измениния метаболизма липидов и липопротеидов в менопаузе:

Установлено, что в постменопаузе в плазме крови повышается уровень общего ХС, ХС-ЛПНП, общих ТГ и снижается содержание ХС-ЛПВП. Это происходит частично в результате потери защитного влияния эстрогенов, что и объясняет необходимость применения ЗГТ.

В постменопаузе повышены:

• ТГ.
• Общий ХС.
• ЛПНП - маленькие частицы.
• ЛПВП3.
• Липопротеид(а).
• ЛПОНП.
• Аполипопротеиды (апо-В, апо-СIII, апо-Е).
• Липопротеиды В,
  В/CIII, В/Е.

В постменопаузе снижены:

• Общие ХС-ЛПВП.
• ЛПВП₂.

Риск развития ИБС возрастает у женщин с уровнем общего ХС менее 200 мг/дл при содержании ЛПВП менее 50 мг/дл.

Дефицит эстрогенов в постменопаузе может играть роль и в изменении обмена глюкозы и инсулина.

Характеристика обмена инсулина в постменопаузе

Повышены:

• Концентрация инсулина.
• Инсулинрезистентность.
• Центральное (андроидное) ожирение.

Снижены:

• Секреция инсулина.
• Элиминация инсулина.
• Инсулинчувствительность в периферических тканях.

Инсулин стимулирует накопление липидов, пролиферацию гладкомышечных волокон стенки артерий, повышает антифибринолитическую активность крови. Нельзя не согласиться с точкой зрения R. Кrаuss, что инсулинрезистентность в постменопаузе нередко может быть центром "запутанной паутины" факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Поскольку в постменопаузе увеличивается частота диабета II типа, инсулинрезистентность может вызвать атерогенные изменения в эндотелии сосудов, что, в свою очередь, может вести к гипертензии и изменению эластичности сосудов.

Повышенный уровень андрогенов, избыточный абдоминальный жир, гипертензия и повышенное содержание катехоламинов, обусловленное инсулинрезистентностью, являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний в менопаузе. Серия метаболических изменений, связанных с инсулинрезистентностью, называется синдромом X.U. Gaspard назвал его "смертельным квартетом".

Распределение жировой ткани в климактерическом периоде

Для риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний важен характер распределения жировой ткани, а не общее ее количество. В пременопаузе преобладает периферическое (ганоидное) распределение жировой ткани, в то время как ее центральное (андроидное) распределение обнаруживается в основном у мужчин и у женщин в постменопаузе.

Установлено, что именно андроидное распределение увязано с повышенным риском поражения коронарных артерий.

Влияние заместительной гормонотерапии (ЗГТ) на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний

Эстрогены снижают активность:

• печеночной липазы,
• клиренс ЛПВП (что проявляется в повышении уровня ЛПВП₂)

и одновременно усиливают:

• синтез aпo-AI,
• синтез и экспрессию печеночных рецепторов для ХС-ЛПНП,
• конверсию ХС-ЛПНП в ХС-ЛПОНП.

Таким образом, благоприятное влияние ЗГТ на обмен липидов заключается в следующем:

• повышении содержания ХС-ЛПВП и апо-АI;
• снижении уровня ХС-ЛПНП;
• снижении содержания липопротеида(а).

Принято считать, что влияние ЗГТ на обмен липидов обеспечивает 25-30% кардиопротективного эффекта,

остальные 75-70% обеспечиваются иными механизмами. Влияние ЗГТ на другие, не липидные параметры состоит в снижении инсулинрезистентности и повышении элиминации инсулина.

Защитный эффект ЗГТ на сердечно-сосудистую систему может быть длительным благодаря ее положительному влиянию на липиды и липопротеиды. В последние годы интенсивно изучается также мое, относительно быстрое влияние эстрадиола на регуляцию функции эндотелия.

Эндотелий сосудов рассматривается как ткань-мишень для эстрогенов, влияние которых на сосудистую стенку осуществляется в основном двумя механизмами.

Первый механизм - геномное влияние посредством связывания со специфическими ядерными ЭР, которые обнаружены на клетках эндотелия, гладкомышечных клетках сосудов и кардиомиоцитах.

Второй механизм - быстрое, негеномное, чрезмембранное влияние, включающее активацию ферментов, связанных с мембраной, или изменение проницаемости последней для ионов.

Если геномный (рецепторный) эффект сохраняется длительно (часами), то прямое негеномное влияние стероидов может осуществляться быстро (секунды). В сердечно-сосудистой системе также выявлены и прогестероновые рецепторы.

Возможные механизмы защиты сердечно-сосудистой системы с помощью ЗГТ

• Поддержание целостности эндотелиальных клеток.
• Снижение экспрессии молекул адгезии.
• Сосудорасширяющий эффект посредством:
  • повышения уровня оксида азота;
  • снижения содержания эндотелина-1;
  • повышения содержания простациклина;
  • сниижения уровня тромбоксана А2.
• Торможение пролиферации и миграции гладкомышечных клеток сосудов.
• Снижение уровня окисленных ЛПНП. Кальцийантагонистическая активность.
• Торможение адренергических ответов.
• Снижение регуляции реактивности тромбоцитов и моноцитов.
• Снижение АД.
• Снижение уровня гомоцистеина.
• Уменьшение содержания ренина в сыворотке крови.
• Повышение содержания релаксина.
• Повышение обмена серотонина.

Влияние ЗГТ на уровень триглицеридов (ТГ)

Оральные эстрогены (в основном - конъюгированные эстрогены) повышают количество больших частиц ТГ, которые не связаны с повышением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Трансдермальные эстрогены либо не оказывают влияния на содержание ТГ, либо могут незначительно его снизить.

Прогестагены снижают уровень ТГ.

Влияние ЗГТ на уровень ХС-ЛПНП зависит от пути введения, типа и дозы используемых эстрогенов.

Оральные эстрогены снижают уровень ХС-ЛПНП на 10-15 %.

Трансдермальные эстрогены снижают уровень ХС-ЛПНП на 5-10%.

Прогестагены, используемые в ЗГТ, слабо влияют на положительные изменения в уровнях ХС-ЛПНП. Эффект зависит от типа прогестагена.

Влияние ЗГТ на уровень ХС-ЛПВП зависит в большой степени от пути введения и типа ЗГТ, менее важна доза эстрогенов.

Оральные эстрогены повышают уровень ХС-ЛПВП на 10-20%.

Трансдермальные эстрогены оказывают слабый эффект, даже может наблюдаться их незначительное снижение.

Большинство прогестагенов снижает повышенное под влиянием эстрогенов содержание ХС-ЛПВП. Что касается дидрогестерона, входящего в препарат Фемостон, то он, в отличие от медроксипрогестерон ацетата (МПА) и производных морэтистерона, подобным действием не обладает. Это особенно ценно, так как повышение уровня ЛПВП при ЗГТ относится к важному защитному для сердечно-сосудистых заболеваний фактору.

Добавление прогестагена, не имеющего андрогенных эффектов (дидрогестерон), может способствовать снижению периферической чувствительности к инсулину в зависимости от типа препарата.

Положительное влияние дидрогестерона (Дюфастона) углеводный обмен также способствует кардиопротективному эффекту ЗГТ.

Влияние ЗГТ на свертываеющую систему крови

ЗГГ ведет к снижению:

• уровня фибриногена,
• ИАП-I,
• фактора VII.

Полагают, что ЗГГ оказывает положительный эффект в защите как от артериального, так и венозного тромбоза.

Фибринолитическая активность повышается в зависимости от доз гормональных препаратов.

Дозозависимой является и активация системы коагуляции.

Пероральные конъюгированные эстрогены приводят к снижению уровня тромбина-III, в то время как трансдермальные препараты этим действием не обладают. Учитывая это, при лечении женщин с факторами риски развития тромбоза лучше применять эстрадиол чрескожно, с добавление прогестагена не обладающего дополнительным эстрогенным влиянием (например, Дюфастон).

В случае максимальной активации фибринолитической системы под влиянием ЗГТ риск венозного тромбоза не повышается при отсутствии специфических факторов риска.

Таким образом, существуют многочисленные механизмы кардиопротективного влияния эстрогенов. Оценить вклад отдельного механизма чрезвычайно трудно, поскольку многие из них взаимосвязаны. Если еще несколько лет назад кардиопротективный эффект эстрогенов в основном объяснялся влиянием на метаболизм липидов и липопротеидов, то в последние годы выявлены прямые дополнильные механизмы, которые объясняют часть атеропротективного эффекта ЗГТ. Большинство ученых разделяет точку зрения, что длительная (5 лет и более) ЗГТ может быть использована для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболевай.

Решение о назначении ЗГТ для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний принимается на индивидуальной основе с учетом данных анамнеза, сопутствующих заболеваний и противопоказаний. Принимается во внимание также тип прогестагена (добавление прогестерона или дидрогестерона не нейтрализует положительного влияния эстрогенов).

Результаты крупномасштабных исследования по ЗГТ: WHI (Women's Health Initiative)