Лечение климактерических расстройств, ЗГТ
История
Впервые о терапии тканью яичников упоминается в 1893 г. Химическая структура эстрогенов была представлена в 1930 г. Истинное начало применения заместительной гормонотерапии в менопаузе начато в 1940 г. в США (путем использования конъюгированных эстрогенов).
Поскольку в климактерии большинство заболеваний возникает в результате снижения и "выключения" функции яичников, поэтому логичным представляется использование ЗГТ.
Цель ЗГТ
Цель ЗГТ - фармакологически заменить гормональную функцию яичников у женщин, испытывающих дефицит половых гормонов. Важно достичь таких минимально оптимальных уровней гормонов в крови, при которых реально наступало бы улучшение общего состояния, обеспечивалась бы профилактика поздних обменных нарушений (атеросклероза, остеопороза и болезни Альцгеймера), а также отмечались бы минимальные побочные эффекты эстрогенов, особенно в эндометрии и молочных железах.
Благодаря успехам фундаментальных наук в последние годы описано два типа эстрогенов (a- и b-) и прогестиновых (А и Б) рецепторов. Кроме того, представлена локализация этих рецепторов в различных органах и тканях, что позволило выделить две группы органов- и тканей-мишеней к половым гормонам: генитальные и экстрагенитальные.
Типы органов- и тканей-мишеней к половым гормонам
| Генитальные | Экстрагенитальные |
| Половые органы Молочные железы |
Мозг Сердечно-сосудистая система Костно-мышечная система Толстый кишечник Печень (метаболизм липидов, ПССГ, конъюгация метаболитов) Уретра и мочевой пузырь Кожа и волосы |
Основные эффекты эстрогенов в препаратах ЗГТ:
- Оказание положительного клинического эффекта при типичном климактерическом синдроме, при урогенитальных расстройствах (используются для профилактики и лечения постменопаузального остеопороза, для снижения частоты сердечно-сосудистых заболеваний и для улучшения качества жизни).
- Положительное влияние на некоторые показатели липидного спектра крови:
- снижение общего ХС,
- снижение уровня ЛПНП,
- повышение уровня ЛПВП2,
- уменьшение степени окисления ЛПНП.
В отличие от оральных эстрогенов, повышающих синтез антиатерогенных липидов (ХС-ЛПВП), трансдермальные эстрогены не изменяют или могут снижать их уровень. Наиболее выраженный кардиопротективный эффект оказывает фракция повышение уровня ЛПВП2. На фоне трансдермальных эстрогенов именно эта фракция остается неизменной, несмотря на возможное снижение общих ХС-ЛПВП.
Прогестагены, используемые в ЗГТ
Научные данные и практический опыт подтверждают благоприятное влияние эстрогенов на состояние женщины при климактерических расстройствах, но длительная монотерапия эстрогенами может вызвать гиперплазию и повысить риск развития рака эндометрия.
Поскольку прогестагены предупреждают развитие гиперпластических процессов в эндометрии, их необходимо использовать при ЗГТ у женщин с интактной маткой. Препараты добавляют к эстрогенам в циклическом или непрерывном режиме.
Прогестагены могут иметь побочное метаболическое действие на липопротеиды и углеводный обмен и, таким образом, частично нивелировать благоприятное влияние эстрогенов. Представляется крайне важным выбор типа, дозы и продолжительности назначения прогестагенов, характера комбинации эстрогенов с прогестагенами (циклическая, монофазная) с учетом фазы климакктерия и информированного согласия женщины на лечение.
Фармакологическая характеристика основных прогестагенов [Lober R., 1995; Martin A. J., 1986]
| Дидрогестерон | МПА (медрокси-прогесестерона ацетат) | Норэтистерон | Левоноргестрел | |
| Прогестагенная активность |
+ |
+ |
+ |
+ |
| Эстрогенная активность |
- |
- |
+ |
+ |
|
Андрогенная активность |
- |
(+) |
+ |
+ |
| Снижение уровня ЛПВП |
- |
+ |
+ |
+ |
| Глюко- кортикоидная активность |
- |
+ |
- |
- |
| Влияние на метаболизм глюкозы |
- |
+ |
+ |
+ |
Прогестерон и дидрогестерон (Дюфастон) лишены андрогенного эффекта и глюкокортикоидной активности. Дидрогестерон входит в состав современного комбинированного препарата для ЗГТ Фемостон.
МПА обладает умеренной андрогенной активностью, однако она является самой высокой для прогестагенов этой группы. Хлормадинона ацетат и МПА в больших дозах могут взаимодействовать с эндогенными андрогенами (синандрогенный эффект).
Производные 19-нортестостерона обладают выраженным прогестагенным эффектом, антиэстрогенным и андрогенным.
Все производные нортестостерона избирательно связываются с прогестероновыми рецепторами и проявляют большую активность, чем производные прогестерона, и в значительно меньших дозах. Они также связываются с андрогенными рецепторами, что может вызвать нежелательный андрогенный эффект. Это особенно важно учитывать при назначении ЗГТ женщинам с метаболическими нарушениями и с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Основные принципы и показания к назначению заместительной гормонотерапии
- Выбор препарата. Для ЗГТ следует использовать лишь "натуральные" эстрогены и их аналоги.
- Дозы эстрогенов должны быть низкими и соответствовать таковым в ранней фазе пролиферации у молодых женщин.
- При интактной матке сочетание эстрогенов с прогестагенами позволяет защищать эндометрий от развития перпластических процессов.
- Женщинам с удаленной маткой показано применение монотерапии эстрогенами прерывистыми курсами или в непрерывном режиме.
- Если показанием к гистерэктомии был эндометриоз или рак эндометрия, то используется комбинация эстрогенов с прогестагенами или андрогенами.
- Длительность приема. Для обеспечения профилактики остеопороза, атеросклероза и лечебного эффекта мочеполовых расстройств продолжительность ЗГТ должна составлять минимум 5-7 лет.
Информированное согласие на прием ЗГТ
Международный Медицинский консенсус рекомендует предоставлять женщинам информацию, которая позволила бы им принимать информированное решение о приеме ЗГТ. Все женщины должны быть информированы по следующим вопросам:
- о возможном влиянии краткосрочного дефицита эстрогенов, а именно о возникновении ранних типичных симптомов КС, и о последствиях продолжительного дефицита половых гормонов - остеопорозе, сердечно-сосудистых заболеваниях и др.;
- о положительном влиянии ЗГТ, которая может облегчить и устранить ранние климактерические симптомы, а также реально провести профилактику остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний;
- о противопоказаниях и побочных эффектах ЗГТ.
Показания для назначения ЗГТ в перименопаузе (см. препараты ЗГТ):
- ранняя (40-45 лет) и преждевременная менопауза (возраст до 40 лет);
- длительные периоды вторичной аменореи и репродуктивном возрасте;
- первичная аменорея (кроме синдрома Рокитанского-Кюстнера);
- вазомоторные симптомы климактерического синдрома в перименопаузе;
- урогенитальные расстройства;
- наличие факторов риска развития остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний и болезнь Альцгеймера.
Для женщин в постменопаузе выделены кратковременные и долговременные показания для ЗГТ.
Кратковременные и долговременные показания для ЗГТ
| Кратковременные показания | Долговременные показания |
| Терапевтическое воздействие на симптомы: | Профилактика: |
| Нейровегетативные | Остеопороз |
| Косметические | ИБС |
| Психологические | Депрессия |
| Урогенитальные | Болезнь Альцгеймера |
Основные типы препаратов для ЗГТ (см. препараты ЗГТ):
- препараты, содержащие эстрогены (монотерапия);
- комбинация эстрогенов с прогестагенами в различных режимах (циклическом или непрерывном);
- комбинация эстрогенов с андрогенами;
- монотерапия прогестагенами или андрогенами (используется редко).
Оральные формы ЗГТ,
содержащие 17-? эстрадиол или эстрадиолавалерат, оказывают более выраженный положительный эффект на липидный спектр крови:- снижение общего холестерина;
- снижение ХС-ЛПНП;
- повышение ХС-ЛПВП;
- снижение уровня ЛПНП;
- положительное влияние на обмен в эндотелии сосудов (повышение синтеза оксида азота и простациклина), что способствует снижению резистентности сосудов и торможению кальциевых каналов
- активный метаболизм при прохождении через печень и синтез биологически активных веществ (факторов свертывания, ангиотензина, половых стероид-связывающего и тироксин-связывающего глобулинов);
- повышение синтеза триглицеридов, особенно под влиянием конъюгированных эквин-эстрогенов.
Возможно неполное всасывание оральных эстрогенов в желудочно-кишечном тракте, особенно при его заболеваниях. Поэтому создаются другие формы гормональных препаратов. Например, пластыри и гели, благодаря которым эстрогены поступают в кровоток чрезкожно.
Пока самыми надежными маркерами клинической эффективности низких доз гормонов являются уменьшение или исчезновение клинических симптомов и побочных реакций, а также МПКТ (минеральная плотность костной ткани), уровни холестерина, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП.
Не исключается также возможность профилактического применения ЗГТ, что показано в следующих случаях:
- при отсутствии явных симптомов климактерических расстройств;
- при желании женщины получать ЗГТ для улучшения качества жизни, профилактики остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний;
- при отсутствии противопоказаний.
В настоящее время определены новые показания для ЗГТ
- Мигрень (некоторые формы)
- Курение, ожирение
- Прикованность к постели
- Гипертензия
- Сердечно-сосудистые заболевания
- Болезнь Альцгеймера
- Профилактика инсульта головного мозга, инфаркта миокарда.
Сравнительно новым показанием для ЗГТ является также "give-back" или "возвращенная" терапия, назначаемая при планируемом длительном (более 6 месяцев) лечения агонистами гонадотропин-релизинг гормона (Гн-Рг). "Возвращенная" ЗГТ терапия, как правило, назначается со 2-3 месяца приема агонистов гонадотропин-релизинг гормона и ранее, а также продолжается в течение всего периода лечения агонистами Гн-Рг.
Что касается противопоказаний для ЗГТ, то также отмечена определенная эволюция. Если 10 лет назад опухоли любой локализации и тромбоэмболии являлись противопоказанием для ЗГТ, то в последнее время доказано, что "противопоказания сегодня могут становиться показаниями завтра" (M.Birkhauser, 1998).
Противопоказания для ЗГТ в данный момент
- Влагалищное кровотечение неясного генеза
- Острое тяжелое заболевание печени
- Острый тромбоз глубоких вен
- Острое тромбоэмболическое заболевание
- Рак молочной железы и рак гениталий (диагностированный, но не леченый)
- Эндометриоз (противопоказана монотерапия эстрогенами)
- Менингиома (противопоказаны прогестагены)
Относительные противопоказания
- Эндометриоз, миома матки
- Рак молочной железы, яичников и тела матки в анамнезе
- Тромбоэмболия в анамнезе
- Меланома
- Желчекаменная болезнь
"Нейтральные" обстоятельства (не являются новыми показаниями, гормонотерапия не противопоказана, но требует внимания)
- Хирургические вмешательства
- Эпилепсия
- Бронхиальная астма
- Тетания
- Отосклероз
- Рассеянный склероз
- Системная красная волчанка
Обстоятельства, при которых ЗГТ не противопоказана (По данным экспертов Европы и Великобритании, 1995)
- Пролактинома
- Меланома
- Аденома печени
- Варикозное расширение вен
- Диабет II типа
- Отосклероз
- Гипертиреоз
- Серповидно-клеточная анемия
- Гиперплазия эндометрия
Факторы, способствующие повышению популярности ЗГТ среди женщин
- повышение знаний женщины об оптимальной продолжительности ЗГТ;
- индивидуализация факторов риска для осознания необходимости и желания женщины принимать ЗГТ;
- получение врачом информированного согласия женщин.
В последние два года в России накапливается опыт применения ЗГТ у больных, вылеченных по поводу рака молочной железы и гениталий. Сразу же следует отметить, что подобный опыт приобретается в высококвалифицированных научных учреждениях с участием гинеколога, онколога и пациентки при их полной кооперации и получении информированного согласия пациентки.
Обследование перед назначением ЗГТ
Перед назначением ЗГТ следует произвести тщательное обследование женщины: изучить анамнез, обращая особое внимание на онкологические заболевания, тромбоэмболии, реакцию на комбинированные гормональные контрацептивы, заболевания печени и пр.
Обязательными обследованиями являются:
- измерение АД;
- определение уровня глюкозы, липопротеидов, ФСГ, Е2 в сыворотке крови, ТТГ, Т3, Т4;
- гинекологическое исследование с онкоцитологией (РАР - мазок с шейки матки);
- УЗИ эндометрия с обязательной оценкой его толщины;
- Пальпация молочных желез и маммография
По показаниям проводят:
- ЭКГ;
- консультацию невропатолога, кардиолога, терапевта, уролога, эндокринолога.
При толщине эндометрия:
- до 5 мм - ЗГТ не противопоказана;
- до 8 мм - можно назначить прогестагены в течение 12-14 дней (Дюфастон 20 мг/сут, МПА 30 мг/сут, норколут или премолют-нор 5 мг/сут) и провести повторное УЗИ на 5-й день менструации;
- более 8 мм - показаны гистероскопия и диагностическое выскабливание матки.
При отсутствии изменений толщины эндометрия производится диагностическое выскабливание.
После назначения ЗГТ рекомендуется, особенно в первые 3 мес., ведение индивидуального "менструального" календаря с регистрацией менструальноподобной реакции и возможных кровянистых выделений из матки и побочных реакций.
Клинический мониторинг
Полагают, что продолжительность приема ЗГТ должна составлять в среднем 5-7 лет, если говорить о реальной профилактике остеопороза, сердечно-сосудистых заболеваний и о терапии урогенитальных расстройств.
Учитывая данные о возможном увеличении риска рака молочных желез после 10 лет проведения, следует давать пациенткам максимум информации об этой ситуации. Главное - ежегодное наблюдение за состоянием половых органов (УЗИ, онкоцитология) и молочных желез (маммография), по показаниям - определение липидного спектра и уровня глюкозы в крови, производство гемостазиограммы.
Ваш комментарий