Статины 15 лет клинического опыта

Ю.С. Рудык
НИИ терапии АМН Украины

Medicus Amicus 2002, #4

Сердечно-сосудистые заболевания лидируют среди причин смертности и инвалидности взрослого населения экономически развитых стран мира и имеют тенденцию к прогрессированию. По данным Всемирной организации здравоохранения, продолжительность жизни как в западных, так и в восточных государствах на 50% определяется наличием заболеваний органов кровообращения. Наибольшее количество жизней уносит ишемическая болезнь сердца (ИБС).
К настоящему времени опубликованы результаты ряда многолетних наблюдений, нацеленных на первичную и вторичную профилактику осложнений атеросклероза у больных с ИБС. Представленные данные свидетельствуют, что применение для этих целей статинов дает хороший клинический эффект.
Статины (вастатины) на данном этапе считаются главной группой лекарственных препаратов, предназначенных для борьбы с гиперхолестеринемией (ГХС). Они в буквальном смысле совершили революционный переворот в липидологии и за 15 лет применения заслуженно признаны наиболее эффективными средствами первичной и вторичной профилактики ИБС и ее осложнений у лиц с ГХС. Как отметил известный кардиолог W.C.Roberts: "Статины для атеросклероза - то же, чем был пенициллин для инфекционных болезней".
В 1976 г. японские ученые A. Endo и M. Kuroda опубликовали результаты исследований одного из продуктов жизнедеятельности плесневого грибка Penicillium citrinum мевастатина, обладавшего способностью снижать уровень общего холестерина (ХС) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) в крови животных и человека. В основе этого эффекта была выявлена способность мевастатина ингибировать активность ключевого фермента синтеза ХС в печени - 3-гидрокси-3-метил-глутарил-коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы). В то же время из продуктов жизнедеятельности грибка Penicillium brevicompactum был выделен антибиотик - компактин, обладавший свойствами конкурентного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Мевастатины в дальнейшем не нашли клинического применения, но явились прототипом используемых в настоящее время статинов. Будучи введенными в организм человека и животных, они накапливаются преимущественно в печени, где подавляют синтез ХС со снижением его содержания в клетках печени и образованием дополнительного количества апо-В, Е-рецепторов на плазматических мембранах. В результате увеличивается захват гепатоцитами ЛПНП для обеспечения клеток ХС, необходимым для образования желчных кислот, со снижением уровня ЛПНП и ХС в крови.

Первым статином, нашедшим клиническое применение, стал выделенный из Aspergillus terreus ловастатин, зарегистрированный в Соединенных Штатах Америки в 1987 г. В процессе ферментативной обработки грибковых производных кроме ловастатина были получены правастатин и симвастатин. Флувастатин (вторая генерация), аторвастатин и церивастатин (третья генерация) являются полностью синтетическими. Проводятся исследования ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы четвертой генерации - гленвастатина, ZD-4522, NK-104 и BMS 180431, но они не нашли пока клинического применения. В стадии клинических испытаний находятся синтетические росувастатин и питавастатин. Встревоженность медицинской общественности информацией о 52 фатальных исходах от рабдомиолиза у пациентов, принимавших церивастатин (в ряде случаев одновременно с гемфиброзилом) побудила в августе 2001 г. фармацевтическую компанию "Bayer AG" прекратить производство и использование этого препарата в клинической практике. Большим преимуществом статинов является неполное подавление активности ГМГ-КоА-редуктазы, поэтому в клетках сохраняется биологически необходимый уровень мевалоновой кислоты. Чрезвычайно важно и то, что при применении этих препаратов не нарушается функция стероидных органов - надпочечников и половых желез. Метаболизм статинов происходит в основном в печени и частично в кишечнике. Большинство их подвергается ферментативной переработке при участии цитохрома Р450, имеющего ряд изоэнзимов. В зависимости от типа метаболизма статины условно делят на три группы. Ловастатин, симвастатин и аторвастатин являются субстратами изоэнзима CYP3A4 цитохрома P450, флувастатин - изоэнзима CYP2C9, тогда как для метаболизма правастатина тип изофермента цитохрома Р450 не играет существенной роли. Это имеет большое практическое значение, поскольку речь идет о возможном взаимодействии статинов с другими препаратами.

Многие лекарства являются конкурентными ингибиторами (циметидин, ранитидин, кетоконазол, мибефрадил, амиодарон) или субстратами (циклоспорин, эритромицин, кларитромицин, антагонисты кальция) изоэнзимов цитохрома Р450. В случае одновременного со статинами поступления в организм, они могут способствовать повышению их концентрации в крови и увеличивают риск рабдомиолиза (наиболее тяжелого осложнения терапии), обусловленного лизисом клеток поперечно-полосатой мускулатуры.

С другой стороны, одновременное использование индукторов цитохрома Р450 (карбамазепин, барбитураты, дексаметазон, рифампицин) снижает гипохолестеринемические эффекты статинов.

После появления статинов закономерно возникли вопросы:

• кому показана гиполипидемическая терапия этими препаратами?
• когда назначать эти препараты?
• как быстро ожидать эффект от их назначения?
• какие дозы являются оптимальными?
• до какой степени следует снижать уровни ХС и ХСЛПНП?
• эффективны ли эти препараты при исходно нормальном уровне липидов (холестерина)?
• каковы должны быть сроки лечения?
• как осуществить оптимальный выбор среди этих препаратов?

Поставленные вопросы во многом остаются "тайной за семью печатями" для многих врачей, поскольку у большинства из них отсутствуют базовые представления о дислипидемических состояниях.

Каковы показания к назначению статинов?
Основным ориентиром служит концентрация ХС ЛПНП в плазме крови. За идеальную норму ХС ЛПНП принимается уровень до 100 мг/дл (2.5 ммоль/л). В таких случаях оснований для назначения статинов нет.
Если плазменное содержание ХС ЛПНП колеблется в пределах 110-130 мг/дл (2.8-3.4 ммоль/л), при решении вопроса о целесообразности лечения статинами учитывается выраженность атерогенного сдвига, о котором судят по коэффициенту атерогенности. Если его величина составляет 5 единиц и более, показаний к назначению статинов становится больше. Наличие ишемических поражений сердца, мозга, других органов (или сочетание с трудно регулируемым сахарным диабетом, привычкой к курению, от которой больной не может отказаться) должно склонить чашу весов в пользу назначения одного из мягко действующих статинов. Обычно это делается в том случае, если двухмесячное пребывание на соответствующей диете не дает нормализации липидного состава крови. При уровне ХС ЛПНП в плазме крови 130-160 мг/дл (3.4-4.1ммоль/л) с коэффициентом атерогенности более 5 единиц и наличием ИБС появляются все основания для терапии статинами. При плазменном содержании ХС ЛПНП > 160 мг/дл (4.1 ммоль/л) даже при отсутствии клинических проявлений атеросклероза или других факторов его риска показан прием статинов с первично профилактическими целями.

Ловастатин был первым препаратом статинового ряда, который вошел в практику лечения гиперлипидемических состояний в начале 90-х годов. По данным одного из исследований (ACAPS), где оценивалось его влияние на бессимптомный атеросклероз сонных артерий и развитие других осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, терапия этим препаратом в течение 3-х лет уменьшила частоту смертельных исходов и других серьезных осложнений ИБС на 64 %.

Симвастатин по гипохолестеринемическому эффекту примерно в 2 раза сильнее ловастатина (если применять их в одинаковой дозировке).

Завершившийся в 1993 г. 1-й этап скандинавского исследования, получившего название 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), показал, что в контрольной группе больных, получавших плацебо, за пятилетний период умерло 12% наблюдавшихся, тогда как в группе симвастатина - только 8%. Благоприятные результаты (при оценке течения ИБС по частоте летальных исходов) начинали себя проявлять через год от начала лечения и далее положительный эффект увеличивался. Частота основных осложнений ИБС уменьшается при лечении симвастатином на 32-36 % независимо от исходного уровня ХС ЛПНП.
В 1983 г. в Японии получен первый синтетический статин - флувастатин. Этот препарат, как и другие статины, подавляет продукцию эндогенного ХС и стимулирует синтез рецепторов ЛПНП в печеночных клетках с увеличением захвата ЛПНП из плазмы крови. Крупное исследование, посвященное флувастатину, поводилось в течение двух с половиной лет в Техасе, США (LCAS). Прогрессирование коронарного атеросклероза у больных с небольшим и умеренным повышением плазменного уровня ХС ЛПНП на фоне лечения флувастатином замедлялось в два раза. Для больных с умеренной гиперхолестеринемией флувастатин, ввиду его экономичности, можно считать препаратом выбора.

Хорошо зарекомендовал себя правастатин. В проекте РРР (The Prospective Pravastatin Pooling project), обобщившем результаты исследований LIPID, CARE и WOSCOPS, сделан вывод, что применение препарата в течение 5 лет снижает общую и сердечно-сосудистую смертность у пациентов с доказанной ИБС и у лиц с гиперхолестеринемией без признаков коронарной болезни сердца.

Одним из статинов нового поколения является синтетический аторвастатин, клиническое изучение которого началось в 1995 г. Препарат способен снизить уровень ХС ЛПНП на 40-60 %. Аторвастатин - один из немногих препаратов, который позволяет добиться снижения общего ХС и ХС ЛПНП у больных с семейной гиперхолестеринемией. В таблице представлена сравнительная гиполипидемическая эффективность различных статинов. Обращает внимание отсутствие линейной зависимости между дозой препарата и степенью снижения концентрации ХС ЛПНП. Наиболее выраженный эффект наблюдается при использовании невысоких доз препаратов. Применение 10 мг аторвастатина эквивалентно 20 мг симвастатина, 40 мг ловастатина и правастатина, 80 мг флувастатина. В этих дозах сравниваемые статины снижают концентрацию ХС ЛПНП в среднем на 34 %, а общего ХС - на 27 %.

Немалый интерес представляет соотношение эффективность/стоимость статинов в гиполипидемической терапии. В исследовании CURVES было показано, что наиболее эффективным среди них по влиянию на уровень ХС ЛПНП является аторвастатин. Так, понижение уровня ХС ЛПНП на 1% с ипользованием аторвастатина в дозе 10 мг/сут обходится в 17.96 доларов США в год. К этой ценовой отметке (20 долларов США в год) приближается только флувастатин в дозе 40 мг/сут. Стоимость использования других статинов больше.

В разных странах подходы к лечению атерогенной дислипидемии (ДЛП) неодинаковы. В Италии главенствует наиболее активная тактика и статины назначаются около 65% больных с ГХС. В других странах Европы с более консервативным подходом лишь 7% больных получают такие препараты. В целом, при сочетании ИБС и ГХС гипохолестеринемическое лечение в различных регионах получают от 7 до 80 % нуждающихся в этом больных. Надо полагать, в Украине доля подобных больных не достигает указанного нижнего предела.

В последнее время большой интерес вызвала возможность использования статинов у больных с острым коронарным синдромом (ОКС). Анализ данных Шведского регистра, приведенный в JAMA, позволил прийти к заключению, что назначение статинов в ранние сроки (первые 14 дней) значительно снижает частоту летальных исходов в течение 1 года после перенесенного ОКС. Данные завершенного исследования MIRACL с аторвастатином свидетельствуют о целесообразности раннего назначения статинов после развития ОКС. Использование аторвастатина у пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда без зубца Q в сроки от 0 до 96 часов понижает риск ранних повторных ишемических событий и снижает частоту госпитализаций.

По мнению известного российского кардиолога Н.А.Грацианского, быстрота действия активного статина на функцию эндотелия - одно из оснований для его применения при развившемся обострении ИБС. При том, что полновесные ответы ожидаются по окончании исследований "A to Z" и "PROVE-IT" в 2003 г., ясно, что ранняя терапия статинами ОКС безопасна и дает положительный клинический эффект.

В последние годы пристальное внимание исследователей стали привлекать противовоспалительные свойства статинов. В ставшем классическим опыте, проведенном M. Shiomi и соавт. на кроликах Ватанабе, было показано, что применение правастатина приводило к уменьшению внеклеточных отложений жира, но наиболее впечатляющим было его влияние на содержание макрофагов - оно оказалось на 77 % меньшим, чем в группе плацебо. Это сопровождалось стабилизацией содержания коллагена и гладкомышечных клеток - элементов, укрепляющих покрышку атеросклеротической бляшки.

Недавно стали известны результаты другого исследования, проведенного M. Crisby и соавт. В течение 3 месяцев до запланированной операции эндартерэктомии пациенты либо получали 40 мг/сут правастатина, либо не получали гиполипидемической терапии вообще. Оказалось, что бляшки больных из группы правастатина содержали достоверно меньше липидов, макрофагов, Т-клеток, матриксной металлопротеиназы 2, но больше тканевого ингибитора металлопротеиназ 1 и коллагена. Краткосрочное применение правастатина ассоциировалось с "подавлением воспалительной активности в бляшке" (меньше макрофагов, Т-клеток), которое сопровождалось изменениями, свидетельствующими о снижении "ранимости" бляшки (меньше активность металлопротеиназы 2, больше ингибитора металлопротеиназ и коллагена).

В некоторых исследованиях статины назначались независимо от исходного уровня ХС ЛПНП крови - по клинической картине, а не по липидному показателю. В исследовании MIRACL использование в течение 4 месяцев аторвастатина в высокой дозе сопровождалось достоверным уменьшением конечных точек исследования у больных, госпитализированных в связи с развитием острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST. Исходный ХС ЛПНП составлял всего 124 мг/дл (3.2 ммоль/л). По мнению авторов, раннее назначение аторвастатина больным с ОКС клинически оправдано и должно быть включено в официальные рекомендации по лечению больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ) и нестабильной стенокардией. Один из результатов известного исследования CARE можно рассматривать как проявление противовоспалительного действия правастатина и указание на положительное влияние этого действия на дальнейшее течение ИБС у больных, перенесших острый инфаркт миокарда. Препарат эффективен именно у больных с признаками воспаления: он устраняет дополнительный риск, обусловленный воспалением.

Установлено, что противовоспалительное действие статинов предшествует по времени гиполипидемическому и, по-видимому, не связано с ним. Лечение в течение 5 лет правастатином больных, перенесших инфаркт миокарда, достоверно снижало содержание С-реактивного белка в плазме. Согласно современным представлениям, уровень С-реактивного белка в плазме у лиц с тяжелым коронарным атеросклерозом является более достоверным предиктором трехлетней выживаемости, чем липиды плазмы, а применение статинов сопровождается достоверным улучшением выживаемости, причем это улучшение зависит от содержания СРБ, а не от исходного уровня липидов. При исследовании антиатеросклеротических эффектов статинов неоднократно подчеркивалось отсутствие связи между изменением уровня липидов и маркеров воспаления. Возможность различий в механизмах гиполипидемического и вероятного противовоспалительного действия статинов основывается на следующем. Мевалонат, на обмен которого влияют статины, блокируя редуктазу ГМГ-КоА, является не только субстратом синтеза ХС, но и предшественником нестероидных изопреноидов,

обладающих многочисленными функциями в клетке. Именно они, активируя через цепь промежуточных взаимодействий различных протеинов ядерные рецепторы PPARа (рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом), могут быть ответственными за противовоспалительные свойства статинов.
В настоящее время рассматриваются три клинически наиболее значимых плейотропных (от греческих pleiwn - "более" и tropos -"направлять") эффекта статинов. Первый связан с их способностью улучшать функцию эндотелия у лиц с гиперхолестеринемией и у пациентов с ИБС, второй - определяется способностью повышать выживаемость и тормозить реакцию отторжения трансплантата при пересадке сердца, и третий обусловлен способностью правастатина и аторвастатина (это свойство не распространяется на симвастатин) улучшать агрегационные свойства тромбоцитов у пациентов с гиперхолестеринемией. Упомянутые свойства статинов не зависят от их гиполипидемических эффектов. Список плейотропных эффектов этих препаратов неуклонно возрастает. Так, показано, что липофильный флувастатин (но не гидрофильный правастатин) активирует апоптоз (управляемую клеточную смерть) путем интерлейкин-1-стимуляции гладкомышечных клеток сосудов. Такие же эффекты продемонстрированы и для аторвастатина. Считается, что они лежат в основе профилактики рестенозов после перенесенной ангиопластики. Любопытно, что в норме гладкомышечные клетки резистентны к апоптозу, но в присутствии симвастатина и аторвастатина их чувствительность к управляемой гибели повышается.

К концу XX века США, большинство стран западной и северной Европы, Австралия добились выдающихся практических успехов в борьбе с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Тщательно спланированная и хорошо осуществленная программа профилактики и лечения атеросклероза и его осложнений с акцентами на статинах в течение 20 лет позволила снизить смертность более чем на 50%. Ситуация с сердечно-сосудистыми заболеваниями в Украине крайне плоха - первое место в Европе по смертности. Среди мужчин в Украине она составляет 1490, во Франции - 330, Испании и Швейцарии - соответственно 399 и 477 на 100 тыс. населения. Так же обстоят дела и со смертностью среди женщин.

При всем этом нами не сделан первый и самый главный шаг для улучшения ситуации - у нас нет Государственной программы борьбы с атеросклерозом, как это было сделано в США, Финляндии и других странах, добившихся "кардиологического благополучия", и мы только начинаем по-настоящему присматриваться к статинам.
Очень хочется, чтобы подобная деятельность была начата в наступившем новом веке как можно ранее, и чтобы он стал для наших соотечественников веком здорового сердца. Сегодня медицина не безоружна перед пациентами с гиперлипидемиями. Имея в руках такие эффективные препараты, как статины, можно успешно противостоять атеросклерозу и его серьезным осложнениям.

Литература
1. Арутюнов Г.П. Статины и острые коронарные синдромы. Мы на пороге нового стандарта лечения. Клиническая фармакология и терапия, 10 (3): 2-8 (2001).
2. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения (Руководство для врачей), СПб: Питер Ком, 512 с (1999).
3. Липовецкий Б.М. Клиническая липидология.-СПб.: Наука,119 с (2000).
4. Bednarska-Makaruk M., Pasierski T. Statyny.- Krakow: Med.Prakt.,136 p (2000).Endo A., Kuroda M., Tsujita Y. ML-236A, ML-236B, and ML-236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillium citrinum. J. Antibiot. (Japan), 29: 1346-1348 (1976).
5. Hilleman D.E., Heineman S.M., Foral P.A. Pharmacoeconomic assesment of HMG-CoA reductase inhibitor therapy: an analysis based on the CURVES study. Pharmacotherapy, 20 (7), 819-822 (2000).
6. Schwartz G.G., Olsson A.G., Ezekowitz M.D. at al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. The MIRACL study: a randomized controlled study. JAMA, 285, 1711-1718 (2001).
7. Thompson G.R., O`Neill F., Seed M. Why some patients respond poorly to statins and how this might be remedied. Eur. Heart J., 23: 200-206 (2002).