Молочная железа и риск рака

www.climax.ru

Молочные железы являются частью репродуктивной системы женщины, ткани молочной железы - мишенями для стероидных гормонов яичников, пролактина, плацентарных гормонов и опосредованно гормонов других эндокринных желез организма.

Строение молочной железы

Морфомолекулярной единицей молочной железы является альвеола. Пузырек альвеолы выстлан одним слоем железистых клеток лактоцитов, верхушки которых обращены в полость альвеолы. В основании альвеолы расположены миоэпителиальные клетки, обладающие способностью сокращаться и регулировать объем альвеол и выбрасывать через проток скапливающийся в них секрет. Альвеолы окружены тонкой базальной мембраной, в которой проходят тесно прилегающие к лактоцитам кровеносные капилляры и нервные окончания. Протоки альвеолы выстланы однослойным эпителием, сходным по строению с железистыми клетками альвеол.

Во время лактации они гиперплазируются и продуцируют молоко, 150-200 альвеол объединяются в дольку с внутридольковым протоком из слившихся альвеолярных протоков. Вокруг долек расположена междольковая соединительная ткань. 30-80 долек объединяются в долю молочной железы, внутридольковые протоки - в долевые, выстланные двухрядным эпителием. Молочные железы состоят из 15-20 долей с выводными протоками. Эти протоки выстланы двухслойным цилиндрическим эпителием и окружены гладкомышечными клетками. Протоки открываются на соске, рецепторы кожи которого сходны с таковыми в коже наружных половых органов. Назальная мембрана альвеол переходит в интерстициальную ткань; между долями и дольками железы располагается соединительная ткань, составляющая каркас железы. В молочной железе имеется также жировая ткань. Соотношение между паренхимой (железистая ткань), соединительной и жировой тканью определяет форму и размеры молочной железы в зависимости от физиологического состояния репродуктивной системы.

Процентное соотношение жировой, соединительно-тканной и железистой
ткани молочных желез в разные возрастные периоды жизни женщины;
1 - жировая ткань; 2 - соединительная ткань; 3 - железистая ткань

Нормальная инволютивная молочная железа (женщина 62 лет)

Возрастные инволютивные изменения в структуре молочных желез характеризуются замещением паренхимы жировой тканью. Эти процессы усиливаются после 40 лет. В постменопаузе железа почти лишена железистых структур и состоит из жировой ткани с нерезко выраженными фиброзированными соединительно-тканными прослойками.

Регуляция развития и функции молочной железы

Регуляция роста и развития молочной железы происходит под сложным гормональным контролем. Основная роль принадлежит в нем эстрогенам, прогестерону и пролактину. В первой фазе пубертатного периода, до менархе, на развитие молочных желез влияют эстрогены, во второй - эстрогены и прогестерон. Эстрогены ответственны за рост и развитие протоков и соединительной ткани, прогестерон - за рост и развитие железистой ткани, увеличение числа альвеол, рост долек. Основная роль пролактина - стимуляция секреции молока лактоцитами; под влиянием пролактина увеличивается число рецепторов эстрогенов в молочной железе. В регуляции развития молочной железы участвует и СТГ, сходный по физиологическому действию с пролактином.

Таким образом, гормональному влиянию подвергается паренхима, на которую вне беременности непосредственно действуют эстрогены, прогестерон, пролактин и соматотропный гормон, во время беременности - плацентарные эстрогены, прогестерон, лактоген и пролактин. Очевидно, опосредованно на ткани молочной железы действуют тиреоидные, глюкокортикоидные гормоны и инсулин. В меньшей степени гормональному воздействию подвержена строма, в которой возможна гиперплазия под влиянием эстрогенов. Взаимоотношения гормонов и жировой ткани молочной железы изучены недостаточно.

Структура заболеваемости молочной железы

По сложившейся традиции диагностикой и терапией заболеваний молочной железы занимаются онкологи. Очевидно в связи с этим, основное внимание уделялось злокачественным заболеваниям.

Фиброаденолипома (маммограмма женщины 53 лет)	Фиброаденолипома (УЗИ той же пациентки)

Однако чаще всего встречаются доброкачественные заболевания молочных желез: диффузная или узловая форма мастопатии, доброкачественные опухоли молочных желез.

Мастопатия - одно из самых распространенных заболеваний у женщин: в популяции заболеваемость составляет 30-40 %, а среди женщин, страдающих различными гинекологическими заболеваниями, достигает 58 %. Частота мастопатии достигает максимума к 45 годам и снижается в пременопаузальном возрасте. При графическом изображении заболеваемость представляет собой картину, обратную частоте рака молочной железы.

Динамика частоты мастопатии и рака молочной железы
в различные возрастные периоды:
1 - мастопатия; 2 - рак молочной железы.

Риск развития рака молочной железы

Рак молочной железы - самая частая форма рака у женщин (наряду с раком легкого). Кумулятивный риск развития рака молочный железы у женщины, дожившей до 85 лет, достигает 10%. Риск неуклонно возрастает с возрастом - как на фоне высокого уровня эстрогенов до менопаузы, так и на фоне эстрогенной недостаточности после менопаузы, т.е. рак молочной железы связан не только с уровнем эстрогенов, з является мультифакториальным заболеванием.

		jpg" align="baseline" border="0">
Инфильтративная протоковая карцинома (маммограмма пациентки 50 лет)	Тубулярная карцинома (маммограмма пациентки 54 лет)	Тубулярная карцинома (УЗИ той же пациентки)

Вероятностные факторы риска развития рака молочной железы

Группа факторов	Конкретные факторы
Генетические	Наследственная предрасположенность Синдромы с предрасположенностью
Репродуктивные	Возраст начала менструации Возраст первых родов Возраст менопаузы Тип менопаузы Бесплодие
Строение тела	Индекс массы тела
Состояние молочной железы	Доброкачественные заболевания молочной железы Плотность железы при маммографии Наличие контралатерального рака молочной железы
Экзогенные	Гормоны (оральные контрацептивны, диэтилстильбестрол) Облучение Алкоголь

ЗГТ и риск развития рака молочной железы

Тревога по поводу связи между проведением ЗГТ и развитием эстрогензависимых раков, особенно рака эндометрия и молочной железы, порождает негативное отношение к применению этого вида лечения у женщин в постменопаузе. К сожалению, в России этот негативизм исходит прежде всего от врачей. В настоящее время в европейских странах необоснованная боязнь увеличения частоты эстрогензависимых раков является основной причиной отказа (70%) от ЗГТ.

Имеются теоретические предпосылки того, что введение эстрогенов после менопаузы может еще больше увеличить и без того высокий риск рака молочной железы.

Однако, доказано, что эстроген активизирует процессы, которые защищают от рака молочной железы, создавая благоприятное равновесие между эстрогенной стимуляцией и биологической защитой.

Проблема связи ЗГТ после менопаузы с риском рака молочной железы в последние 30 лет послужила темой нескольких десятков эпидемиологических исследований. Однозначного ответа до сих пор не получено, что и неудивительно с учетом мультифакториальной природы рака молочной железы и многочисленна модификаций ЗГТ (самих препаратов, доз, схем, длительности лечения), предложенных за эти годы. По обобщенным данным 4 исследований, краткосрочная или долгосрочная эстрогенная заместительная терапия без добавления прогестогена существенно повышает риск рака молочной железы (на 30%). Однако, при добавлений прогестогена этого не наблюдается. Еще один факт: летальность при раке молочной железы на фоне ЗГТ не повышается, что может объясняться либо более ранней диагностикой, либо преобладанием менее злокачественных, поддающихся лечению, отграниченных опухолей, либо сочетанием обоих факторов. В 1997 г. были опубликованы коллективно пересмотренные результаты 51 эпидемиологического исследования и данные о 161116 женщинах.

Главный вывод: риск обнаружения рака молочной железы повышен при долгосрочной ЗГТ,

по прекращении лечения риск возвращается к исходному. Степень повышения абсолютного риска в связи с ЗГТ относительно невелика. Суммарная частота рака молочной железы в возрасте 50-70 лет у женщин, не получавших ЗГТ, составила 45 на 1000, у лечившихся в течение 5 лет - 47, 10 лет - 51, 20 лет - 57. Все же и эти данные неоднозначны. Надо учитывать, что в анализ вошли работы прошлых лет, когда большинство женщин получали эстрогенную монотерапию (без прогестогена), лишь 12% лечились по современным комбинированным схемам (эстроген + прогестоген). Экстраполировать эти данные на современную ЗГТ не вполне правомерно.

Совсем недавно опубликованы данные трех новых исследований Schainer c соавт (2000 г.) обнаружили некоторое повышение риска у недавно начавших ЗГТ и у лечившихся кратковременно, но расчетные показатели относительного риска невелики (близки к 1.0). По мнению Speroft (2000 г.) эти данные дискутабельны, нельзя исключить влияния привходящих методологических факторов. Ross с соавторами обнаружили, что риск при ЗГТ с циклическим приемом прогестина несколько выше, чем при непрерывной схеме, но различие статистически не значимо.

По данным Magnusson с соавт. (1999 г.), если в качестве прогестинов в ЗГТ используются производные тестостерона, риск выше, чем при использовании производных прогестерона, но опять-таки статистически эти данные не очень надежны. Даже самые последние эпидемиологические исследования связи ЗГТ с раком молочной железы дали неоднозначные результаты. Если ЗГТ не повышает риск, то очень незначительно. Сейчас проводятся эпидемиологические исследования влияния на риск рака молочной железы новых вариантов ЗГТ (в частности, на основе 17?-эстрадиола). Пока, очевидно, и с научной, и с этической точек зрения следует придерживаться положений, сформулированных рабочей группой Фонда изучения положительного и отрицательного действия терапии.

Кратковременная (до 5 лет) ЗГТ - монотерапия эстрогеном или комбинированная терапия эстрогеном в сочетании с неандрогенным прогестагеном - заметно не повышает риска рака молочной железы у здоровых женщин. Долгосрочная ЗГТ (втечение 10-15лет) может быть сопряжена с повышенным риском, но эпидемиологические методы недостаточно тонки, чтобы супить о случайности или неслучайности этой связи.

Такой подход подтвержден на согласительной конференции по ЗГТ 1999 г.

Мысль о раке молочной железы тревожит многих женщин, получающих ЗГТ или решающих, начинать ли лечение. В связи с этим надо рекомендовать ежегодную маммографию. Особая настороженность должна быть у женщин, имеющих родственниц 1-й - 2-й степеней родства с раком молочной железы, а также у имеющих узлы молочной железы либо фиброзно-кистозную мастопатию. Женщины должны быть информированы о положительных сторонах долгосрочной ЗГТ (касающихся сердечно-сосудистых болезней, остеопороза и болезни Альцгеймера). безусловно превосходящих риск рака молочной железы. Любопытно отметить, что женщины больше боятся умереть от рака молочной железы, недооценивая действительную основную причину смертей - сердечнососудистые заболевания (см. рисунок). Тот факт, что главная причина смертности женщин - не рак молочной железы, а сердечно-сосудистые болезни, одни женщины недооценивают, а другие даже имеют полностью противоположные представления.

Рассчитано, что на каждый случай рака молочной железы, связанный с длительной ЗГТ,

приходится более шести предотвращенных смертей от сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, общая смертность у женщин, получающих ЗГТ, ниже, чем у нелечащихся.

Процентное соотношение смертности женщин разных возрастных групп от
рака молочной железы, рака легких и сердечно-сосудистых заболеваний,
по данным Регистра онкологических заболеваний г. Онтарио за 1995 г.

Взаимосвязь сопутствующих факторов риска и заместительной гормонотерапии

Существуют противоположные мнения по поводу применения ЗГТ женщинами с сопутствующими факторами риска развития рака молочной железы.

P. Kenemans и F. Scheele рассмотрели данные, полученные с помощью метода метаанализа, о риске развития рака молочной железы при использовании ЗГТ.

К уже имеющимся факторам риска развития рака молочной железы относятся ее доброкачественные заболевания, наследственная предрасположенность, бесплодие, поздние первые роды и естественная менопауза.

Некоторые факторы риска развития рака молочной железы и значения типичного относительного риска (ОР)

Факторы риска	Категория		Типичный ОР
	сравнения	риска
Наследственная предрасположенность	Отсутствие рака молочной железы у родственниц первой степени родства	Рак молочной железы у родственниц первой степени родства	1,7
Возраст первых родов	До 20 лет	Старше 30 лет	1,9
Бесплодие	Доношенная беременность	Невынашивание	1,9
Тип менопаузы	Хирургическая менопауза	Естественная менопауза	1,5
Доброкачественные заболевания молочной железы	Отсутствие биопсии	Доброкачественные изменения, выявленные при биопсии	1,5
ЗГТ	Отсутствие гормонального лечения	Длительное применение	1,5

Таким образом, используя данные, полученные с помощью мета-анализов, авторы не смогли установить устойчивого синергического повышения риска возникновения рака молочной железы при применении ЗГТ для лечения больных с любым из исследуемых факторов риска.