Консервативное лечение фиброзно-кистозной болезни молочной железы (мастопатии)

Д. Балтиня, А. Сребный
Латвийский научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной медицины, Рига (Латвия).

Вестник Российской Ассоциации Акушеров-Гинекологов № 3 '99

Фиброзно-кистозная мастопатия является наиболее часто встречающимся доброкачественным заболеванием молочной железы, которым, по данным различных авторов, страдают от 50 до 90% женщин. Цель данной работы - более подробно проанализировать возможности консервативного лечения мастопатии.

Согласно классификации ANDI, фиброзно-кистозные изменения ткани молочной железы у женщин репродуктивного возраста условно могут быть отнесены к вариантам нормы. Однако, если жалобы очень выражены и существенно ухудшают качество жизни, или существует реальная угроза малигнизации (атипичная гиперплазия, рак молочной железы в семейном анамнезе), необходим более тщательный и продуманный подход к выбору тактики лечения.

Женщинам, у которых фиброзно-кистозная мастопатия обнаружена случайно как сопутствующая патология и у которых нет никаких жалоб, специальное лечение обычно не нужно. Таких пациенток необходимо обследовать (ультразвуковое исследование и/или маммография и диагностическая пункция) и дальнейшее наблюдение можно продолжать при контрольных осмотрах у гинеколога или другого специалиста не реже, чем один раз в год. В вышеописанной ситуации, а также в случаях, когда у женщины имеется умеренно выраженная циклическая масталгия без пальпаторно определяемых образований в молочных железах, зачастую достаточно удостовериться, что у больной нет рака (разумеется, если этот диагноз исключен объективно).

Женщинам с умеренной циклической или постоянной формой мастодинии и диффузными фиброзно-кистозными изменениями структуры молочной железы (без явных макроцист) можно пробовать начинать лечение с назначения диеты и коррекции физиологических циклов. Наиболее часто это относится к молодым и в остальном здоровым женщинам.

Если у женщины имеется выраженная мастальгия (постоянная или циклическая), пальпаторно определяемые изменения ткани молочной железы, спонтанные или индуцируемые выделения из сосков, такое состояние уже можно считать болезнью. Но и в таких случаях существует возможность выбора - лечить главные симптомы, или пробовать понять и выяснить патогенеза (гормональный дисбаланс, инфекция, нарушения метаболизма, психосоматические нарушения и.т.д.) в каждом конкретном случае.

Однозначного алгоритма лечения фиброзно-кистозной мастопатии нет. Каждый случай требует индивидуального подхода. Поэтому целесообразность применения предлагаемых методов лечения определяет лечащий врач. Если есть хоть минимальные подозрения на возможность малигнизации, пациентку необходимо отправить в онкологическое учреждение. В такой ситуации гипердиагностика и ложная тревога может и худшем случае стать тактической ошибкой, однако это может позволить избежать стратегической ошибки, что значительно важнее.

Методы негормональной терапии

Коррекция диеты. Многие эксперименты и клинические исследования показали, что существует тесная связь между употреблением метилксантинов (кофеин, теофиллин, теобромин) и развитием фиброзно-кистозной мастопатии. Существует мнение, что эти соединения способствуют развитию фиброзной ткани и образованию жидкости в кистах. Поэтому ограничение содержащих метилксаптины продуктов (кофе, чай, шоколад, какао, кола) или полный отказ от них может существенно уменьшить боли и чувство набухания молочных желез. Многие авторы рекомендуют такую коррекцию диеты как первое условие при лечении мастопатии, хотя индивидуальная чувствительность к метилксантинам может колебаться в очень широком диапазоне и на нее может оказывать влияние как физический, так и психоэмоциональный стресс.

Как фиброзно-кистозная мастопатия, так и рак молочной железы, имеют связь с вялой деятельностью кишечника, хроническими запорами, измененной кишечной микрофлорой и недостаточным количеством клетчатки в ежедневном рационе. Возможно, что при этом происходит реабсорбция из кишечника уже выведенных с желчью астрогенов. Поэтому следующий совет пациенткам с фиброзно-кистозной мастопатией - употребление пищи, богатой клетчаткой и адекватное употребление жидкости (не менее 1,5-2 л в день). Так как утилизация эстрогенов происходит в печени, любые нарушения диеты, затрудняющие или ограничивающие нормальную деятельность печени (холестаз, богатая жиром пища, алкоголь, другие гепатотоксические вещества) со временем могут оказывать влияние на клиренс эстрогенов в организме. В спою очередь, для облегчения и нормализации функции печени желателен дополнительный прием витаминов группы В - как пищевых добавок или даже в терапевтических дозах.

Выбор бюстгальтера. Женщинам с циклической или постоянной формой масталгии обязательно следует обращать внимание на этот предмет женского туалета, так как полное его игнорирование, ношение бюстгальтера несоответствующей формы или размера может стать причиной хронической деформации груди, ее сдавления или перегрузки связочного аппарата, особенно у женщин с большой и опущенной грудью. Нередко при устранении этих причин боли в молочной железе уменьшаются или даже полностью проходят.

Витамины. Для назначения витаминов пациенткам с фиброзно-кистозной мастопатией есть множество оснований, так как они: 1) способствуют нормализацию метаболизма и гормонального дисбаланса; 2) оказывают антиоксидантное действие; 3) стимулируют рост, размножение и созревание эпителиальных клеток; 4) стабилизируют деятельность периферической и центральной нервной системы; 5) способствуют нормализации функции яичников, надпочечников и щитовидной железы: 6) дополнительно укрепляют иммунную систему организма и.т.д.

Для лечения мастопатии наиболее часто применяют витамины А, С и Е и витамины группы В (особенно - В6). Употребление слишком больших доз витаминов связано с повышением риска токсических проявлений, к тому же не всегда подобная терапия приводит к желаемому результату.

Мочегонные средства. Циклическую мастопатию, как одно из проявлений предменструального синдрома, особенно, если она комбинируется с отечностью кистей и стоп незадолго до менструации, можно пробовать купировать легкими мочегонными средствами (например, травяными чаями). Желательно также ограничить употребление поваренной соли в этот период.

Нестероидные противовоспалительные средства. Часть авторов рекомендуют для уменьшения циклической масталгии принимать нестероидные противовоспалительные средства (например, диклофенак) за неделю или несколько дней до очередной менструации, когда появляются наиболее сильные боли в молочных железах, однако это нс может быть рекомендовано в качестве постоянного и длительного метода лечения.

Средства, улучшающие кровообращение. При термографическом исследовании у больных с мастопатией нередко находят локальные нарушения кровообращения, чаще - нарушения венозного оттока. Поэтому часть авторов рекомендуют использовать препараты витамина Р (аскорутин) или содержащие этот витамин продукты (цитрусовые фрукты, плоды шиповника, черную смородину, черноплодную рябину, вишню, малину) для улучшения микроциркуляции и уменьшения локального отека молочной железы. Поскольку повторное термографическое исследование нередко доказывает объективное улучшение локального кровообращения.

Комплексные, природные продукты. В настоящее время предлагается много различных комплексных средств растительного происхождения с витаминами, антиоксидантами и микроэлементами для лечения как мастопатии и предмепструального синдрома (включая циклическую масталгию), так и симптомов, вызванных наступлением менопаузы.

Эти комплексные народные средства содержат активные вещества, например, Oenothera Biennis, Суnаrа C.irdunculus, Vilex Agnus castus, Pueraria labata, Glycyrrhiza glabra, Angelica sinensis, Artemisia vulgais и др.

Успокаивающие средства. Молочные железы у женщин - очень чутко реагирующий па психоэмоциональный стресс орган. Неприятности на работе или дома, хроническая неудовлетворенность, усталость, тревожные состояния, депрессия - все это может вызывать, поддерживать или усиливать боли. В зависимости от психоэмоционального состояния женщины в схему комплексного лечения мастопатии целесообразно включить успокаивающие средства, вначале отдав предпочтение легкими препаратам растительного происхождения (настойка пустырника, валерианы и т.д.), в случае необходимости - более сильнодействующим седативным средствам.

Возможности гормональной терапии

Развитие ткани молочной железы, ее дифференциация, созревание и функционирование обеспечивается координированным взаимодействием эстрогенов, прогестерона, пролактина, гормона роста, андрогенов, тироксина и др. Кроме того, определенное воздействие оказывает также деятельность лимбической системы и ретикулярной формации, а также метаболические процессы в организме. О том, что фиброзно-кистозная мастопатия в большой мере связана с изменениями гормонального фона, свидетельствует тот факт, что это заболевание носит, как правило, двусторонний характер, интенсивность симптомов меняется в зависимости от менструального цикла, явления болезни значительно уменьшаются после наступления менопаузы (особенно это касается циклической масталгии) и, наконец, фиброзно-кистозная мастопатия хорошо поддается гормональной терапии. Нередко изменения в структуре ткани молочной железы и циклическая масталгия сочетаются с гинекологической патологией - миомой матки,

бесплодием, поликистозом яичников.

Чаще всего гормонотерапия направлена на уменьшение чрезмерного стимулирующего воздействия эстрогенов на ткань молочной железы, реже - на коррекцию диспролактинэмии или гипотиреоза.

Антиэстрогены. Чтобы обеспечить свое стимулирующее воздействие, эндогенным эстрогенам необходимо вступить в связь со специфическими рецепторами клетки. В случае относительной гиперэстрогении антиэстрогены (тамоксифен, торемифен), блокируя эти эстрогенорецепторы в тканях-мишенях (в т.ч. в молочной железе), не позволяют эстрогенам связываться с рецепторами, уменьшая их биологическую активность.

В литературе указания на применение антиэстрогенов для лечения мастопатии появились уже с конца 70-х годов. По данными разных авторов, терапевтический эффект тамоксифена наблюдается в 65-75% случаев и наступает обычно через 2-3 мес после начала приема 10 мг препарата в день. Другие авторы рекомендуют назначать препарат по 20 мг в сутки за 10 дней до очередной менструации, продолжая это лечение синхронно с 2-3 менструальными циклами или 30-90 дней подряд женщинам в менопаузе. Авторы этой схемы отмечают уменьшение масталгии в 97% случаев, стабилизацию цикла и уменьшение кровопотери при менструации практически у всех женщин. У некоторых пациенток возможно усиление болей и чувства набухания груди в течение первых четырех недель лечения, что можно объяснить частичным эстрогенным действием антиэстрогенов; в редких случаях из-за этого приходится прервать лечение, после чего симптомы со временем сами уменьшаются. Имеется уникальное наблюдение [1] спонтанной регрессии макроцист молочной железы у двух женщин репродуктивного возраста, получавших лечение тамоксифеном по поводу рака второй молочной железы. Тамоксифен с успехом используется также для коррекции предменструального синдрома, особенно для уменьшения болей в молочной железе, в дозе 10 мг с 5-го по 24-й день цикла: по данным рандомизи-рованного исследования с двойным слепым методом [2], мастодиния исчезла в 90% случаев.

Употребление тамоксифена достоверно снижает вероятность развития рака во второй молочной железе. Особенно это распространяется на пациенток с доказанной атипичной пролиферацией, макроцистами или наличием указаний на рак молочной железы в семейном анамнезе. Однако часть авторов уверены, что назначение тамоксифена для лечения мастопатии не является методом выбора и должно быть резервировано только для особых случаев.

К возможным побочным явлениям лечения надо отнести, кроме уже упомянутого, усиление масталгии в начале лечения, приливы, усиленную потливость, тошноту и головокружение. В последнее время в литературе все чаще обращается внимание на канцерогенные свойства тамоксифена, т.е. возможность развития при длительном его применении индуцированной гиперплазии эндометрия и (или) рака эндометрия у женщин, а также гепатоцеллюлярной карциномы у лабораторных животных. Поэтому вполне понятны поиски более безопасных средств, тем более, что они предусмотрены для использования и профилактических целях или при доброкачественных болезнях. Одним из таких препаратов является фарестон (торемифен), выпускаемый фирмой "Орион Корпорэйшн", который в предварительных исследованиях показал себя эффективным и хорошо переносимым средством лечения мастопатии. По собственным данным автора, во время лечения мастодиния полностью исчезла у 12 из 21 пациенток, значительно уменьшилась у 7, практически не изменилась у 4 и у одной пациентки препарат вызвал усиление симптомов болезни. В большинстве случаев эффект проявился уже в течение первого месяца. Для лечения мастопатии рекомендуется принимать фарестон по 20 мг с 5-го но 25-й день после начала менструации женщинам с регулярным циклом или ежедневно женщинам с нерегулярным циклом или в менопаузе. Желательная продолжительность лечения 3-6 мес.

Средства оральной контрацепции. Правильно выбранная и используемая оральная контрацепция обеспечивает постоянное подавление стероидогенеза и овуляции, подавление синтеза овариальных андрогенов, подавление синтеза эстрогено-рецепторов в эндометрии, выравнивание чрезмерных колебаний циклических гормонов, а также длительную защиту от развития рака яичников и эндометрия. Симптомы мастопатии нередко уменьшаются или даже полностью проходят уже в течение первых двух месяцев, однако объективные результаты можно ожидать не ранее, чем через 1-2 года после начала применения оральной контрацепции. В то же время, у части женщин во время применения оральных контрацептивов боли в молочных железах и другие симптомы мастопатии могут даже усиливаться. Тогда приходится переходить на другой вид контрацепции, или менять средства оральной контрацепции.

При выборе контрацептивного средства важное значение имеют свойстна и дозы его составных компонентов.

Учитывая потенциальную роль эстрогенов в развитии мастопатии, надо отдать предпочтение препаратам с наиболее низким содержанием эстрогенов и высоким - гестагенов (0,03 мг этинилэстрадиола + 0,075 мг гестагена или 0,02 мг этипилэстрадиола + 0,150 мг дезогестрела и т.д., одним словом, содержание эстрогенов не должно превышать уровня 0,03 мг в течение всего курса). Оральная контрацепция, подобранная с целью лечения мастопатии, должна быть назначена на срок не менее 3 мес.

Не рекомендуется использовать т.н. mini-pilli, считая, что доза гормонов в них слишком ничтожна, чтобы воздействовать на течение мастопатии.

При выборе препарата надо учитывать как возраст женщины, так и выраженность симптомов болезни, сопутствующие заболевания, гормональный дисбаланс, метаболические нарушения. Чем моложе и в остальном здоровее женщина, страдающая умеренной циклической масталгией, тем смелее можно назначать низкодозные оральные контрацептивы. Чем старше женщина и выраженное симптомы болезни, тем серьезнее надо взвесить соотношение эстрогенов/гестагенов в выбираемом оральном контрацептивном препарате.

Не всегда назначение оральных контрацептивов дает желаемый результат - уменьшение мастодинии, поэтому случается, что от этого метода лечения приходится отказаться. Можно пробовать назначить дополнительно 2,5 мг примолута или 5 мг медроксипрогестерона ацетата на все время приема оральных контрацептивов, т.е. 21 день подряд, а не только в лютеиновой фазе.

Гестагены. Терапевтическое действие гестагенов при лечении предменструального синдрома и фиброзно-кистозной мастопатии связывается с угнетением функциональных гипофизарно-яичниковых связей и уменьшением стимулирующего пролиферацию действия эстрогенов на ткани молочной железы. Предохраняют ли в действительности гестагены от заболевания раком молочной железы, пока до конца не выяснено. Предполагается, что этот возможный защитный механизм может отличаться для тканей молочной железы и эндометрия.

Если первоначально для лечения мастопатии преимущественно использовали производные тестостерона (линестринол, норгестрел и даназол), то в последние годы выросло использование дериватов прогестерона - медроксипрогестерона ацетат (МПА), т.к. у них более выраженные гестагенные свойства, умеренная антиэстрогенная активность и минимальное или практически отсутствующее андрогенное действие. Особенно показаны гестагены пациенткам с установленной недостаточностью лютеиновой фазы и вызванной этим относительной гиперэстрогенией, ановуляторными кровотечениями, миомой матки.

В большинстве случаев, если есть основание предполагать функциональную недостаточность лютеиновой фазы, гестагены (например, 5 мг норетистерона или 10 мг МПА) назначают с 15-16-го дня цикла до 25-го дня, синхронизируя курсы лечения по крайней мере с 6-12 циклами. Для обеспечения дополнительного антиэстрогенного действия до овуляции желательно назначение гестагенов уже с 10-го по 25-й день цикла. Для полной же блокады овуляции и более сильного воздействия гестагенов можно назначать эти препараты уже с 4-5-го до 25-го дня цикла.

В менопаузе для лечения мастопатии гестагены назначают в режиме постепенного уменьшения дозы: начинают лечение с 10 мг МПА, в течение 2-4 нед, затем 2 нед принимают по 5 мг в день и затем - по 5 мг 2-3 раза в неделю.

Терапевтический эффект от использования гестагенов можно ожидать примерно в 2 из 3 случаев, однако он наступает немного позже - в течение двух месяцев. Гестагены хорошо помогают в лечении мастодинии, к тому же, после их использования часто можно объективно доказать уменьшение гиперплазии ткани молочной железы.

Даназол. Андрогены как антагонисты эстрогенов используются для лечения мастопатии. В основе действия даназола лежит его способность угнетать синтез гонадотропного гормона (правда, доказанная пока только в экспериментах с лабораторными животными) и некоторых эссенциальных энзимов в овариальном стероидогенезе, ему присуще прогестагенное и слабое андрогеннос действие.

Для лечения мастопатии даназол используют в меньших дозах, чем для лечения эндомстриоза. Стандартной принято считать дозу в 100-400 мг. Терапевтический эффект можно ожидать примерно в 2 из 3 случаев, к тому же его можно объективизировать: после успешного лечения даназолом уменьшается и выравнивается рентгенологическая плотность ткани молочной железы, реже наблюдается повторное образование макроцист. Поэтому многие считают даназол препаратом выбора именно для лечения рецидивирующих макроцист. При лечении даназолом почти в четверти случаев наблюдаются побочные эффекты различной степени выраженности - как чисто андрогенные (себорея,

гирсутизм, угри, понижение тембра голоса, увеличение массы тела), так и антиэстрогенные (приливы). Возможны побочные явления и другого рода - сонливость, депрессия, головные боли, судороги. Кроме того, для большой части пациенток психологически неприемлемо наступление аменореи, что со временем при применении препарата в дозе 400 мг почти неизбежно. Так как в терапевтических дозах (200-400 мг) даназол не обеспечивает контрацептивного эффекта, необходимо предупреждать пациенток о необходимости дополнительных контрацептивных мер из-за присущего этому препарату тератогенного действия. Учитывая все вышеупомянутые обстоятельства, многие авторы предлагают назначать даназол в так называемом режиме малых доз: первые два месяца препарат назначают в дозе 200 мг в день, следующие 2 мес. - 100 мг в день и в последующем - по 100 мг в день только с 14-го по 28-й день цикла.

Ингибиторы секреции пролактина. Эти препараты (бромкриптин) оправданно назначать только больным с лабораторно доказанной гиперпролактинемией. К тому же, уровень пролактина в сыворотке желательно определять после внутривенного введения освобождающего фактора тиреотропного гормона (TRH-тест). TRH-тест можно рекомендовать для отбора тех пациенток, у которых можно ожидать каких-либо нарушений секреции пролактина и кому, соответственно, можно назначать бромкриптин. В этих случаях дозу медикамента увеличивают очень медленно, начиная с 2,5 мг и повышая ее до 5,0 или 7,5 мг при регулярном контроле уровня пролактина в сыворотке. Не надо забывать, что при лечении в половине случаев наблюдаются такие побочные эффекты, как алопеция, головокружение, отечность, головные боли, что нередко делает прием этого препарата труднопереносимым.

Аналоги LHRH. В результате использования аналогов освобождающего гормона гопадотропина (LHRH) существенно уменьшается уровень циркулирующих эстрогенов и тестостерона. К тому же наличие рецепторов LHRH в образцах ткани рака молочной железы и фиброцистической мастопатии [3] позволяет думать, что LHRH специфически воздействует (аутокринным или паракринным путем) на рост клеток ткани молочной железы.

Одним из показаний для назначения препаратов этой группы является тяжело протекающая, рефракторная фиброзно-кистозная мастопатия. Это относительно дорогой и не совсем безопасный метод (наиболее частые побочные явления - аменорея, приливы, головокружение, повышение артерильного давления), поэтому показания для его назначения должны быть тщательно взвешены в каждой конкретной ситуации. Наличие позитивных изменений, вызванных применением аналогов LHRH, при фиброзно-кистозной мастопатии можно объективно оценить при маммографии и ультразвуковом исследовании. Тем не менее пока что этот метод лечения следует назначать пациенткам с мучительной мастодинией, выраженными фиброзно-кистозными изменениями в случае, если предшествующая гормональная терапия другими препаратами не дала положительного эффекта.

Мастопатия и заместительная гормонотерапия

Появление масталгии на фоне заместительной гормонотерапии - явление нередкое, поэтому часто возникает трудноразрешимый вопрос: что делать с женщинами с мучительными климактерическими симптомами и выраженной мастодинией в анамнезе в репродуктивном возрасте? Если учесть, что одним из главных вызывающих масталгию факторов является чрезмерная экспозиция эндогенных эстрогенов в ткани молочной железы, то дополнительное введение экзогенных эстрогенов может только ухудшать ситуацию. Нередко именно этим объясняются боли в молочных железах у женщин, начавших заместительную гормонотерапию. Выход может быть в тщательном подборе препаратов заместительной терапии с оптимально сбалансированным сочетанием эстрогенных и гестагенных компонентов или в дополнительном назначении гестагенов.

Мастопатия у женщины при наличии рака молочной железы в анамнезе

У женщины при наличии рака молочной железы в анамнезе фиброзно-кистозные изменения могут развиться или продолжать прогрессировать в обеих (при органосберегающей операции) или в оставшейся молочной железе и выраженную масталгию в таких случаях наблюдают ничуть не реже.

Рекомендации в такой ситуации могут быть самыми различными - назначение антиэстрогенов, гестагенов или аналогов LHRH. В выборе препарата следует исходить из конкретной ситуации - возраста больной, анамнеза болезни, сопутствующей патологии, пожеланий самой пациентки и т. д.

ЛИТЕРАТУРА

1. Hwst J.L., Moga J.F., Hogg J.P. // Clinical Inaging, 1998. Vol. 22. N 2. P. 95-98.
2. Grio R., Cellura A., Germao R. et al. // Minerva Girncolegica. 1998. Vol. 50 N3. P. 101-103.
3. Kotller M.L., Stwrzec A., Carre M.C. et al. // Int J Cancer. 1997. Vol. 71. N 4. P. 595-599.