Метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа и артериальная гипертензия

РК НПК N13 РФ

Резюме

В обзоре изложены основные аспекты лечения метаболического синдрома. Детально рассмотрены подходы к коррекции избыточной массы тела, артериальной гипертонии и нарушений углеводного обмена.

Проблема метаболического синдрома (МС) относится к наиболее актуальным проблемам современной медицины. Данный симптомокомплекс привлекает пристальное внимание эндокринологов, кардиологов, врачей общей практики. В первую очередь это обусловлено широким распространением МС - до 20% в популяции. Кроме того, выделение МС имеет большое клиническое значение, поскольку, с одной стороны, это состояние является обратимым, т. е. при соответствующем лечении можно добиться исчезновения или, по крайней мере, уменьшения выраженности основных его проявлений, а, с другой стороны, оно предшествует возникновению таких болезней, как сахарный диабет (СД) 2 типа и атеросклероз.

СД является одной из наиболее острых проблем современной медицины. В настоящее время 146,8 млн людей в мире страдают СД 2 типа, что составляет 2,1 % всего населения планеты. К 2010 году, по прогнозам ученых, число лиц, имеющих СД 2 типа, может превысить 200 млн (более 3 % населения) . По данным И.И. Дедова и соавт. 8 млн (5%) человек в России страдает СД, из них 90% - СД 2 типа .

Как было показано в исследовании PROCAM, у пациентов, имеющих СД, уровень общей смертности, смертности от ИБС, частота ИБС и мозгового инсульта значительно больше, чем у лиц без метаболических нарушений . СД идет рука об руку с артериальной гипертензией (АГ). Повышение артериального давления (АД) обнаруживается у 80% больных с СД 2 типа.

До настоящего времени нет единого мнения о первопричине метаболических нарушений в патогенезе метаболического синдрома. Одни авторы считают, что наследственная предрасположенность к инсулинорезистентности и ожирению в сочетании с низкой физической активностью и избыточным питанием определяет развитие ожирения и тканевой инсулинорезистентности и, как следствие этого - компенсаторной гиперинсулинемии. Гиперинсулинемия сначала снижает чувствительность, а затем и блокирует инсулиновые рецепторы, вследствие чего поступающие с пищей глюкоза и жиры депонируются жировой тканью. Это еще больше усиливает инсулинорезистентность. С другой стороны, гиперин-сулинемия подавляет распад жиров, что способствует прогрессированию ожирения. Образуется порочный круг. Постоянная гиперинсулинемия истощает секреторный аппарат р-клеток поджелудочной железы, что приводит к нарушению толерантности к глюкозе .

Существует и другая гипотеза, которая предполагает, что центральный тип ожирения является причиной инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и других метаболических нарушений. Адипоциты висцеральной жировой ткани секретируют свободные жирные кислоты непосредственно в воротную вену печени. Их высокие концентрации подавляют поглощение инсулина печенью, что приводит к гиперинсулинемии и относительной инсулинорезистентности .

В основе патогенеза АГ при метаболическом синдроме лежит инсулинорезистентность и вызванная ею компенсаторная гиперинсулинемия. Основными механизмами, приводящими к повышению АД при метаболическом синдроме, являются гиперволемия, обусловленная повышенной реабсорбцией натрия в проксимальных канальцах почки и вызывающая повышение сердечного выброса; активация симпатической нервной системы, также вызывающая рост сердечного выброса и приводящая к спазму периферических сосудов и повышению общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС). Под воздействием инсулина происходит повышение выработки эндотелием вазоконстрикторных биологически активных веществ - эндотелина, тромбоксана А2 и снижение секреции таких мощных вазодилататоров, как простациклин и оксид азота. Кроме того, в последнее время обсуждается еще одна теория патогенеза АГ при ожирении, согласно которой рост АД обусловлен повышением уровня лептина у этих больных . Лептин является гормоном, синтезируемым адипоцитами висцеральной жировой ткани, и его уровень тесно коррелирует с индексом массы тела (ИМТ). Лептин регулирует чувство насыщения на уровне дугообразного ядра гипоталямуса, тесно связанного с паравентрикулярным ядром, стимуляция которого приводит к активации симпатической нервной системы. Кроме того, следует иметь в виду, что при дислипидемии, которая имеется у пациентов с метаболическим синдромом, могут возникать атеросклеротические изменения почечных артерий, приводящие к развитию реноваскулярной АГ.

Основными лечебными мероприятиями у больных с метаболическим синдромом являются снижение массы тела, которое достигается немедикаментозными методами - применением низкокалорийной диеты и повышением физической активности, при необходимости применением специальных лекарственных препаратов и в крайних случаях - с помощью оперативных вмешательств (гастропластики).

К лекарственной терапии метаболического синдрома и СД 2 типа относятся пероральные сахароснижающие препараты, например, препараты сульфанилмочевины, производные тиазолидиндиона и бигуаниды, наиболее популярным представителем которых является метформин и ряд других; гиполипидемические препараты - статины и фибраты и антигипертензивные средства.

Мероприятия, направленные на снижение избыточного веса, являются первостепенной задачей в лечении метаболического синдрома. Благоприятное влияние снижения массы тела на уровень АД было продемонстрировано в ряде крупных многоцентровых исследований - ТОНР-1 , TAIM , TOMHS .

Теоретически снизить избыточный вес нетрудно: если уменьшить калорийность пищи на 250 ккал в день и одновременно на 250 ккал в сутки повысить физическую активность, то в итоге за неделю можно "недосчитаться" 3500 ккал, что эквивалентно потере одного фунта лишнего веса. Но в действительности путь снижения лишнего веса достаточно сложен.

Основное правило, которым нужно руководствоваться при снижении избыточного вес, а заключается в постановке реально выполнимых задач. Целым рядом исследований было показано, что снижение веса даже на 5-10% достоверно уменьшает риск сердечно-сосудистых осложнений и СД у тучных больных. Поэтому сейчас считается целевым именно такое небольшое снижение массы тела. Но даже такая задача может быть недостижима при использовании лишь немедикаментозных методов. Особенно большие трудности возникают после достижения целевого уменьшения веса, когда нужно поддерживать его на достигнутом уровне. В таких случаях встает вопрос о присоединении лекарственных препаратов, способствующих снижению веса.

Основными показаниями к назначению данной группы препаратов являются наличие ИМТ, превышающего 30 кг/м² или ИМТ больше 27 кг/м² при наличии у пациента абдоминального типа ожирения, наследственной предрасположенности к СД 2 типа или наличии других факторов риска (дислипидемия, АГ или СД 2 типа).

Одним из наиболее безопасных и эффективных препаратов в настоящее время является орлистат (Ксеникал), который ингибирует желудочно-кишечные липазы - ключевые ферменты, участвующие в гидролизе триглицеридов пищи, высвобождении жирных кислот и моноглицеридов. При его применении около 30% триглицеридов не переваривается и не всасывается, что позволяет создать дополнительный дефицит калорий по сравнению с применением только диеты.

В нашем отделе было проведено изучение эффективности орлистата у больных с метаболическим синдромом. Препарат назначался в течение 6 месяцев в дозе 120 мг 3 раза в сутки на фоне гипокалорийной диеты. Все пациенты находились на гипотензивной терапии, которая оставалась неизменной в течение всего периода наблюдения.

Лечение орлистатом эффективно уменьшало вес больных, который в среднем по группе снизился со 111,5±5,4 кг до 102,7±5,0 кг за 6 месяцев, соответственно ИМТ по группе уменьшился с 36,9±1,3 кг/м² до 33,6+1,3 кг/м² (р<0,05).

Снижение веса пациентов сопровождалось улучшением липидного обмена. Достоверно снижался уровень общего холестерина (ХС) (с 6,3±0,2 ммоль/л до 5,7±0,1 ммоль/л) и триглицеридов (с 1,9+0,1 ммоль/л до 1,3±0,08 ммоль/л) и повьтшался уровень ХС липопротеидов высокой плотности (с 0,94±0,05 ммоль/л до 1,2±0,07 ммоль/л).

Несмотря на короткий период наблюдения, отмечалось достоверное снижение как систолического АД (АД_C), так и диастолического АД (АД_Д) в ночное и дневное время по данным суточного мониторирования АД (СМАД), соответственно со 140,5±2,9 мм рт. ст. и 90,0±2,1 мм рт. ст. до 124,0±2,7 мм рт. ст. и 77,0±0,9 мм рт. ст.

Высокая эффективность орлистата сочеталась с его хорошей переносимостью. Во время его применения мы не зарегистрировали ни одного побочного эффекта.

Безусловно, важнейшим направлением лечения метаболического синдрома, и в первую очередь СД, является нормализация углеводного обмена. В Отделе системных гипертензий было проведено изучение эффективности и безопасности глимеперида ( амарила ) у пациентов с СД 2 типа и АГ.

В исследовании приняли участие 30 больных - 7 мужчин и 23 женщины, средний возраст 51,9 года.

Амарил назначался в дозе от 1 до 6 мг в сутки в течение 6 месяцев.

На фоне применения препарата отмечалось достоверное снижение веса с 98,0±16,9 кг до 94,8±16,5 кг.

Уровень гликированного гемоглобина на фоне терапии глимеперидом достоверно снизился с 7,8±0,8% до 6,0±0,6%. У 16 пациентов с исходно повышенным уровнем общего ХС его уровень снизился с 6,0+1,4 до 5,5±1,3 ммоль/л (р<0,05 ). У 15 больных с исходно повышенным уровнем триглицеридов их уровень также достоверно снизился с 2,8±0,6 до 1,9±0,8 ммоль/л.

Кроме того, что очень важно - на фоне применения амарила отмечалось достоверное снижение как АДС, так и АДД по данным СМАД (со 138,2±12,5 мм рт. ст. и 80,4±7,4 мм рт. ст. соответственно до 130,4±12,2 мм рт. ст. и 76,7±7,5 мм рт. ст.).

К сожалению, лишь в единичных случаях при МС и СД 2 типа удается добиться хорошего контроля АД, только снижая вес. Большинство пациентов требуют назначения антигипертензивных препаратов.

Основными требованиями к гипотензивному препарату у пациентов с метаболическим синдромом являются: высокая гипотензивная эффективность, "метаболическая нейтральность", органопротективные свойства. Основные классы современных препаратов для лечения АГ удовлетворяют в большей или меньшей степени всем вышеперечисленным требованиям.

Диуретики являются наиболее "старыми" антигипертензивными препаратами для лечения АГ. Они обладают высокой эффективностью, органопротективными свойствами, в крупномасштабных исследованиях было доказано, что при их применении снижается риск сердечно-сосудистых осложнений . У больных с МС их применение является патогенетически оправданным, так как в патогенезе АГ при этом состоянии немаловажную роль играет задержка жидкости. В то же время известно диабетогенное действие мочегонных препаратов,

их неблагоприятное влияние на углеводный и липидный обмены. И все же применение диуретиков у больных с МС стало возможным после создания новых препаратов данного класса, не нарушающих обмен глюкозы и липидов, например, индапамида. При назначении в дозе до 2,5 мг в сутки он метаболически нейтрален. Еще более безопасным в плане влияния на углеводный и липидный обмены считается индапамид-ретард в дозе 1,5 мг.

b-блокаторы длительное время ограниченно применялись у больных с МС и СД типа 2, так как при их назначении вследствие блокады b₂-рецепторов отмечалось нарушение углеводного обмена. В то же время назначение этих препаратов для лечения АГ при метаболическом синдроме может быть патогенетически оправданным, так как в ее генезе определенную роль играет активация симпатической нервной системы. Выход из этой ситуации был найден с созданием высокоселективных b₁-блокаторов, таких как метопролол, бисопролол, небиволол. Последний, помимо супервысокой b₁-селективности, обладает очень важным дополнительным преимуществом: стимулирует выработку эндогенного оксида азота - мощного вазодилататора, поэтому небиволол можно считать одним из наиболее предпочтительных b-блокаторов для лечения пациентов с метаболическим синдромом.

Антагонисты кальция можно смело назначать больным с метаболическим синдромом, так как эти препараты не обладают негативным влиянием на углеводный и липидный обмен. К дополнительным преимуществам данного класса препаратов относятся их высокая антигипертензивная эффективность и отсутствие серьезных побочных эффектов. Предпочтение следует отдавать препаратам длительного действия, таким как амлодипин, фелодипин, лацидипин, или использовать длительно действующие формы нифедипина.

Ингибиторы АПФ (иАПФ) являются приоритетной группой антигипертензивных средств у пациентов с метаболическим синдромом. В многочисленных исследованиях было показано их органопротективное действие у этой категории больных, которое сочеталось с метаболической нейтральностью. Кроме того, при их назначении достоверно снижается риск развития СД 2 типа, что было показано в исследованиях САРРР и НОРЕ .

Нами была изучена антигипертензивная эффективность и безопасность квинаприла у пациентов с мягкой и умеренной АГ и сопутствующим СД 2 типа.

В исследовании приняли участие 17 пациентов (10 мужчин и 7 женщин), которым назначался квинаприл (Аккупро) в дозе 20 мг 2 раза в сутки в течение 12 месяцев в качестве монотерапии. На фоне лечения квинаприлом отмечалось достоверное снижение АД_С и АД_Д, по данным СМАД (со 150,1±21,1 мм рт. ст. и 85,3±10,5 мм рт. ст. соответственно до 131,4±11,8 мм рт. ст. и 74,5+9,0 мм рт. ст.). При этом ЧСС достоверно не менялась. На фоне назначения препарата достоверно снижался уровень глюкозы, определяемой натощак (с 9,7+4,0 ммоль/л до 5,7±0,7 ммоль/л), а также через 2 часа после теста толерантности (с 13,0+3,7 ммоль/л до 8,6±3,4 ммоль\л). Индекс инсулинорезистентности FIRI достоверно снижался, достигая в среднем по группе нормальных значений (с 3,8±4,3 до 2,2±1,0).

Длительное - до 12 месяцев - лечение квинаприлом не приводило к достоверному изменению уровня общего ХС и триглицеридов, при этом уровень ХС липопротеидов высокой плотности достоверно повышался (с 1,1+0,2 ммоль/ до 1,6±0,3 ммоль/л).

На фоне применения квинаприла достоверно снижался индекс массы миокарда, определяемый при проведении МРТ сердца. До лечения в среднем по группе он составил 108,

2±26,0 г/м², а после - 99,1±13,8 г/м².

Антагонисты рецепторов к ангиотензину являются одной из самых молодых групп антигипертензивных препаратов. По своему терапевтическому действию, показаниям и противопоказаниям близки к иАПФ. Эта группа препаратов также может быть рекомендована для лечения больных с метаболическим синдромом. Сейчас ведется активное изучение места антагонистов рецепторов к ангиотензину в лечении различных форм АГ и, надеемся, скоро мы будем иметь новые данные о сфере применения этих препаратов у пациентов с АГ.

Альфа-блокаторы, несмотря на неоспоримые преимущества в отношении влияния на метаболические нарушения - способность снижать инсулинорезистентность, улучшать углеводный и липидный обмен, в настоящее время являются антигипертензивными препаратами, назначения которых лучше избегать, так как ряд исследований выявил повышение риска сердечно-сосудистых осложнений при их назначении.

И, наконец, препараты центрального действия. "Старое" поколение этих препаратов, к которым относятся клонидин, метилдопа обладают большим числом побочных эффектов, наиболее опасным из которых является синдром "отмены". Поэтому применение их у пациентов с АГ нежелательно. Недавно созданные препараты центрального действия - агонисты I2-имидазолиновых рецепторов - лишены этих многочисленных недостатков. Наиболее известным представителем этой группы препаратов в нашей стране является моксонидин. Помимо достаточно высокой антигипертензивной активности, в ряде исследований была показана способность данного препарата улучшать чувствительность тканей к инсулину, что делает данное лекарственное средство одним из приоритетных в лечении метаболического синдрома.

Способность моксонидина повышать чувствительность к инсулину была показана как в экспериментальных работах , так и в ряде клинических исследований, например, в исследовании Н. Lithell . В него было включено 77 пациентов с мягкой АГ и ИМТ более 27 кг/м². После 3 недель лечения моксонидином в дозе 0,2 мг 2 раза в день уровень инфузии глюкозы и индекс инсулиновой чувствительности повысились соответственно на 10% и 11%, в группе плацебо они оставались неизменными. В подгруппе пациентов с инсулиноре-зистентностью (при индексе инсулиновой чувствительности менее 3,6) уровень инфузии глюкозы и индекс инсулиновой чувствительности на фоне назначения моксонидина возросли на 21%.

Повышение чувствительности к инсулину на фоне лечения моксонидином было также продемонстрировано в работе В.А. Алмазова с соавт. . В ней изучалось действие моксонидина (0,2-0,6 мг/день) у 30 больных с АГ в течение 3 месяцев. Сравнение результатов теста толерантности к глюкозе до и после лечения показало, что при приеме моксонидина наблюдается снижение уровня инсулина через 30, 60 и 120 минут после перорального приема глюкозы.

В настоящее время в России проводится исследование ALMAZ - сравнительная оценка влияния моксонидина и метформина на гликемический контроль у пациентов с избыточным весом, мягкой АГ, резистентностью к инсулину и нарушением толерантности к глюкозе или бессимптомным СД, в лечении которого применяется только диета. В исследование включено 202 пациента. Исследование в настоящее время завершено, и результаты ожидаются до конца этого года.

Целями исследования являлось изучение влияния моксонидина и метформина на гликемический контроль, уровень триглицеридов, общего ХС и его фракций, уровень АД_С, АД_Д и ИМТ.

После окончания исследования будут получены новые данные, которые позволят определить место моксонидина в терапии данного контингента больных.