Навстречу легкому дыханию

Яблучанский Н.И.
главный редактор "Medicus Amicus"

Когда просто тяжело дышать
Подавляющему большинству врачей в своей практике волею судьбы приходится оказывать помощь пациентам с бронхиальной обструкцией. Трудные это пациенты. Трудные в диагностике, трудные в лечении. А еще "трудные" в контакте с врачом. За поиском причины далеко ходить не надо. Этим пациентам просто тяжело дышать. Воздух - вот он, вроде бы как для всех, а "взять" его - ан никак.
Бронхиальную обструкцию можно определить как клинический синдром, характеризующийся нарушением бронхиальной проходимости в результате частичной обтурации или сужения (спазм бронхиальной мускулатуры, отек слизистой, гиперпродукция вязкой слизи, фиброзно-склеротические изменения) дыхательных путей, проявляющийся приступообразным кашлем, экспираторной одышкой, приступами удушья, нарушениями газообмена и снижением показателей функции внешнего дыхания.
Заболеваний, которые сопровождаются бронхиальной обструкцией, "хоть пруд пруди", достаточно посмотреть на извлеченный из МКБ10 перечень некоторых наиболее важных из них. Самым распространенным является Хроническое Обструктивное Заболевание Легких (ХОЗЛ). Термин этот появился около 30 лет назад в приложении к медленно прогрессирующей и необратимой обструкции дыхательных путей, прежде всего у курящих больных. ХОЗЛ пишется и понимается в единственном числе потому, что сегодня хронический обструктивный бронхит и эмфизема легких рассматриваются как его естественные составляющие.
Бронхиальная обструкция - серьезная социальная проблема. В Северной Америке только одна ХОЗЛ находится на четвертом, а в странах Евросоюза вместе с бронхиальной астмой и пневмонией - на третьем месте среди всех основных причин летальности. Именно бронхиальная обструкция при обострении обусловивших его заболеваний является одной из наиболее частых причин обращения пациентов за медицинской помощью. Тяжесть обострения варьирует от легкой, когда можно ограничиться помощью в домашних условиях, до фатальной дыхательной недостаточности, требующей интубации с искусственной вентиляцией легких в отделениях интенсивной терапии.
Задачи терапии состояний, связанных с бронхиальной обструкцией, в обязательном порядке включают выяснение и устранение причин обострения, снижение нагрузки на органы дыхания и повышение проходимости дыхательных путей (обязательно с мобилизацией и удалением бронхиального секрета), повышение силы и выносливости дыхательной мускулатуры. Консервативная терапия этих состояний в соответствии с международными и национальными консенсусами и рекомендациями (украинские не исключение) базируется на использовании в разных комбинациях в первую очередь ингаляционных бета-2-агонистов, антихолинергических и кортикостероидных препаратов. При этом как-то совершенно стороной обходят муколитики. И это, когда перечисленные до муколитиков группы препаратов отнюдь не считаются совершенными в задачах мобилизации и удаления бронхиального секрета, когда между избыточной секрецией слизи и числом госпитализаций у пациентов с выраженными нарушениями вентиляционных функций существует тесная корреляция. И это, когда доказано, что ни бета-2-агонисты, ни антихолинергические, ни кортикостероидные препараты не продлевают жизнь пациентов с бронхиальной обструкцией. С данной задачей "справляется" только кислород.

А нечистым трубочистам …
Мир многоцветный. Медицина тоже. Отношение к муколитикам при бронхообструктивных синдромах исключением не является. В Великобритании, США или Австралии их, мягко скажем, терпят. В большинстве стран Евросоюза, напротив, они любимы.

Правда на чьей стороне?
Я сторонник муколитиков. И не потому, что "голова горячая", а с чисто прагматических позиций. Для меня чудес не бывает, и как печи нужен трубочист, так и дыхательные пути при бронхообструкции от избытка слизи, считаю, освобождать надо. Ни для кого не секрет, что чрезмерное слизеобразование - не просто "визитная карточка" большинства хронических заболеваний с бронхообструкцией, но механизм развития, поддержания и утяжеления нарушений бронхиальной проходимости со снижением качества и укорочением жизни пациентов. До трагического исхода в связи с остро развившейся асфиксией. Не верите? Тогда приглашаю следовать за мною дальше.

Чтобы не увязнуть
В терминологическом словаре пульмонолога один из наиболее часто употребляемых терминов - мокрота. Под нею понимают слизь, отделяемую из трахеобронхиального дерева пациентом с бронхообструктивным синдромом при кашле. Ту же слизь, но полученную при лаваже трахеобронхиального дерева у такого же пациента во время бронхоскопии мокротой уже назвать нельзя. Как нельзя также назвать всякое слизистое отделяемое во время кашля мокротой, ибо происхождение его может быть совсем другим.
Получается, мокрота, если верифицирована, частный случай слизи.
Слизь в трахеобронхиальном дереве, однако, естественный продукт и необходимое условие его функционирования в физиологических условиях. И отличается сильно очень от слизи пациента с бронхообструктивным синдромом по своим так называемым физико-химическим и, обязательно, биологическим характеристикам. Чтобы в терминологических дебрях "не увязнуть", буду говорить о слизи. Подразумевая и мокротой называемую тоже. И чтобы точки над "і" расставить, остановлюсь сначала на физиологическом значении слизи у здоровых.

Лента мукоцилиарного эскалатора
Слизистая трахеобронхиального дерева выстлана реснитчатым эпителием с включениями железистых бокаловидных клеток. В физиологических условиях численные пропорции между этими типами клеток строго удерживаются на одном уровне. Секретируемая бокаловидными клетками слизь представляет собой водный раствор гликопротеинов, образующий под действием ресничек эпителия так называемую ленту мукоцилиарного эскалатора, освобождающую воздухоносные пути от попадающих и образующихся в них инородных частиц микроскопических размеров. За счет связывания отдельных мест отдельных гликопротеиновых молекул друг с другом и образуется названная лента, обладающая низкой вязкостью как за счет гликопротеинов, так и других, входящих в ее структуру компонентов. Слизь обволакивает частицы и увлекает их из легких. Высокая концентрация в слизи иммуноглобулинов, ферментов, других биологически активных веществ наделяет ее в дополнение к этому противомикробными свойствами, и она, по сути, оказывается одним из важнейших барьерных форпостов нашего организма в контакте с внешней (воздушной) средой.
Чтобы лента мукоцилиарного эскалатора эффективно реализовывала возложенные на нее функции, много условий должно выполняться. Среди самых первых и важных - сохранение характерных для физиологических условий свойств слизи.

Куда не кинь …
При бронхообструкции "клин" - избыточное слизеобразование. Его патогенетической основой выступает воспалительный процесс в трахеобронхиальном дереве и паренхиме легких с "джентльменским набором". Это хорошо известные сосудистые реакции, клеточная иммиграция и пролиферация, освобождение медиаторов воспаления, таких как лейкотриены, цитокины, организация и так далее.
Инфильтрация и разрушение реснитчатого эпителия "выливается" железистой метаплазией бронхиального дерева,

когда увеличивающиеся в неподдающемся контролю числе бокаловидные клетки с "усердием" секретируют слизь. Реснитчатый эпителий "редеет и бледнеет", просто "захлебываясь" в своих функциях. Слизи становится "до безобразия" много. Воспалительный процесс не просто усиливает слизеобразование, но оказывает влияние на ее свойства на всех этапах, прежде всего за счет гликопротеинов. Гликопротеины, "сшиваясь" друг с другом поперечными дисульфидными связями, нарушают свойства слизи. Прежде всего они повышают ее вязкость и образуют новые для нее доселе, усиливающиеся многократно адгезивные свойства. Кроме дисульфидных в этом процессе участвуют также водородные и кальциевые связи. Слизь благодаря этим изменениям приобретает стекловидный характер, и теперь она уже реальный фактор бронхиальной обструкции. Ситуация еще более обостряется, когда слизь при полимеризации гликопротеинов "пришивается" к оголенной от эпителия подслизистой бронхов. С такими местами естественно связывать полную потерю слизистой бронхов ее барьерных функций, что при рассмотрении с позиций микроорганизмов слизи как вполне удобоваримой питательной среды делает прогрессирование воспаления неизбежным, а еще, что так же важно, утяжеление бронхообструкции. При редукции воспаления и нормализации физико-химических свойств слизи количество дисульфидных "сшивок" между гликопротеинами уменьшается и возможна стабилизация описанных изменений. Циклический характер процесса в бронхах разного калибра, до бронхиол включительно, при хронических воспалительных бронхообструктивных синдромах имеет следствием ремоделирование их стенок с повышенным коллагенообразованием и рубцовым замещением органоспецифичных структур. Необратимая обструкция дыхательных путей становится делом времени.

Все смешивается в бронхиальной обструкции:

• избыточное слизеобразование, полимеризация и задержка выведения слизи; гиперплазия и железистая метаплазия слизистого эпителия;
• отек слизистой бронхов;
• развитие и распространение воспаления на глубокие слои стенок бронхов с соединительнотканным замещением его структур и необратимыми деформациями и сужением просвета;
• компенсаторная гипертрофия гладкой мускулатуры бронхов;
• утрата физиологической мобильности бронхов с бронхоспастическими и другими нарушениями;
• снижение вентиляционной функции легких;
• другие нарушения.

Смешивается действительно все. Но слизь, ее свойства, количественные и качественные, равные (если не ключевые) с другими названными "игроки" на поле бронхиальной обструкции. И не считаться с нею здесь, получается, нет оснований. Нарушение свойств слизи при бронхиальной обструкции не просто ее усиление. Ухудшается легочная вентиляция, создаются условия для прогрессирования и хронизации воспалительного процесса. Ремоделируется легкое, а не только трахеобронхиальное дерево. Все уверенно движется в легочную, а затем и легочно-сердечную недостаточность. Дышать становится по-настоящему тяжело.
Слизь при бронхиальной обструкции, получается, "задачка не из легких" для мукоцилиарного элеватора. Тем более, что в местах "сшивки" слизи с оголившейся подслизистой ремоделированных, с "исковерканной" геометрией в первую очередь бронхов образуются "заторы". И без физических усилий, получается, не обойтись уже никак. Физическое усилие, направленное на удаление из трахеобронхиального дерева слизи, и получило название кашля. Трактуется кашель в современной литературе абсолютно правильно - защитный рефлекс, направленный в нашем случае на освобождение дыхательных путей от слизи. Кстати, кашель продолжительностью более 3 недель - хронический.
Вопрос, мягко говоря, к терпимо относящимся к муколитикам напрашивается естественно: "Кашель, защитный рефлекс пациента с бронхиальной обструкцией, избыточным слизеобразованием, стекловидной, вязкой до невозможного слизью, "сшитой" с бронхиальной стенкой так, что "зубами не оторвать", не поддержать как?". То-то и оно.
Замечу напоследок - облегчение пациент испытывает, если только кашель успешный, разрешается отхаркиванием, вот теперь уже можно точно сказать, мокроты.

Навстречу легкому дыханию
Консенсусы и рекомендации обобщают достижения современной пульмонологии для помощи пациенту с бронхиальной обструкцией, позволяют достичь более высоких результатов лечения при минимальном риске побочных осложнений, и на них обязательно необходимо ориентироваться.
Нет в помощи пациенту второстепенного. Первостепенное все: его обучение, ограничение факторов риска с обязательными рекомендациями прекращения курения, профилактика, мониторинг болезни, лечение.
Лечение комплексное, с индивидуально подобранными программами лечебной физкультуры и тренировки дыхательной мускулатуры, диетическими мероприятиями, нормализацией массы тела, многим другим.
А еще, очень важно, с перечисленными в первом параграфе статьи бронхоактивными препаратами в современных формах доставки - от аэрозольных со специальными приспособлениями до порошковых ингаляторов. Цена всем этим мероприятиями, однако, грош, если врач и пациент не позаботятся об освобождении его трахеобронхиального дерева от слизи с восстановлением бронхиальной проходимости.
Пациенты, доведенные до состояния, когда слизь из трахеобронхиального дерева нужно "выгребать", что называется, "в полевых условиях" с "обернутой в красивую упаковку" лечебной бронхоскопией, не являются ли упреком пренебрежению специальными и такими нужными вовремя мероприятиями по восстановлению бронхиальной проходимости? И не потому ли я столько внимания уделил мукоцилиарному эскалатору в физиологических условиях и при бронхиальной обструкции?
Чтобы улучшить отхождение слизи, нужно приложить много усилий. И постуральный дренаж, и перкуссионный и вибрационный массаж, …, и лечебная бронхоскопия с насильственным удалением слизи, если опоздали.
Но самыми первыми должны быть избыточный прием жидкости и муколитики.
И если "болевые" точки бронхиальной обструкции - повышенная вязкость и "сшивка" слизи с бронхиальной стенкой, самым первым муколитиком, конечно же, является именно АЦЦ.

Наш выбор - ацетилцистеин!
АЦЦ, муколитик первого выбора в странах Евросоюза, благодаря своим сульфгидрильным группам обладает многосторонним действием. Прежде всего он оказывает разжижающее на слизь действие. Именно благодаря его сульфгидрильным группам разрываются дисульфидные связи полимеризовавшихся мукополисахаридов слизи "со стажем" и ее вязкость уменьшается. Уменьшение вязкости ассоциируется с разжижением слизи. Но чтобы мокрота отделялась, этого мало. Необходимо разорвать такие же связи ее мукополисахаридов с мукополисахаридами деэпителизированной стенки бронхов. АЦЦ разрушает эти связи и мобилизует слизь. Разжиженная мобилизированная слизь, если теперь приложить усилия, может быть выведена из трахеобронхиального дерева с кашлем. Больше правильных усилий - и результат будет лучше.
АЦЦ обладает также противовоспалительным и репаративным действием. Отдавая водород, его сульфгидрильные группы нейтрализуют окислительные радикалы, чем способствуют затуханию воспаления и активации восстановительных процессов. Кроме того, свободно проникая внутрь клетки, он деацетилируется в ней до L-цистеина, из которого синтезируется внутриклеточный глютатион. Последний, как высокореактивный трипептид, есть мощный антиоксидант, улавливающий эндо- и экзогенные свободные радикалы и тем оказывающий защитное действие на клетки. АЦЦ через повышение синтеза внутриклеточного глютатиона оказывает также детоксицирующее действие, и именно из-за этого он получил, например, применение в качестве антидота при отравлении парацетамолом.
АЦЦ следует использовать при ХОЗЛ, остром бронхите, пневмониях, бронхоэктатической болезни, бронхиальной астме, бронхиолитах, муковисцидозе, то есть во всех случаях заболеваний органов дыхания с повышенным образованием вязкой трудноотделяемой мокроты. Муколитический эффект АЦЦ усиливается при его комбинировании в ингаляционной и парентеральной или пероральной формах на фоне увеличения потребления жидкости.
Важное замечание - АЦЦ следует назначать на фоне бронхолитиков.

Эффективен и безопасен
Stey C. с соавторами провел метаанализ исследований, посвященных оценке эффективности перорального АЦЦ у больных ХОЗЛ. В качестве критериев использовались частота обострений и побочные эффекты препарата. Из 39 исследований в соответствии с критериями доказательной медицины были отобраны 11. Анализу оказались доступными данные о 2011 пациентах, из которых 996 принимали АЦЦ и 1015 плацебо. АЦЦ назначался 2-3 раза в день в суточной дозе 400-600 мг в сутки. Сроки лечения составляли от 4 до 32 недель. В пяти исследованиях пациенты сами оценивали эффективность лечения, при этом 61% из них сообщили об улучшении своего состояния, тогда как при использовании плацебо - только 34,6%. При этом у них было зафиксировано также статистически достоверное повышение ОФВ1 с 25% до 30%. Пациенты с плацебо повышения ОФВ1 не показали. Авторы метаанализа приходят к выводу, что пероральный АЦЦ эффективен и безопасен при длительном (до 6 месяцев) лечении пациентов с ХОЗЛ.

В ладах с главной заповедью
Не навреди - главная заповедь врача. АЦЦ - препарат, который может использоваться на протяжении многих месяцев без побочных эффектов. АЦЦ - препарат, обладающий многосторонними положительными действиями у пациентов с бронхиальной обструкцией - от простого разжижения слизи и облегчения освобождения от нее воздухоносных путей до стабилизации воспалительного процесса в трахеобронхиальном дереве.
АЦЦ освобождает трахеобронхиальное дерево от слизи так, как трубочисты чистят дымоходы. И как чистый дымоход есть первое условие хорошей тяги в печи, так и чистые воздухоносные пути являются первым условием легкого дыхания. Навстречу легкому дыханию при бронхиальной обструкции с повышенным отделением вязкой слизи без АЦЦ - как?

Рекомендуемая литература
1. Наказ МОЗ України від 28.10.2003 р. № 499 "Про затвердження інструкцій щодо надання допомоги хворим на туберкульоз і неспецифічні захворювання легенів".
2. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы/ Под ред. Чучалина А. Г. - М.: "Атмосфера", 2002.
3. Фещенко Ю.И., Яшина Л.Я., Горовенко Н.Г. Хронические обструктивные заболевания легких. Киев, МОРИОН, 2001.
4. Гриппи М. А. Патофизиология легких. Москва; C-Пб: Бином, Невский диалект, 2001.
5. Global Strategy for the diagnosis, management and prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, update 2003 (Based on an April 1998 NHLBI/WHO Workshop)// www.gold.com
6. Reichenberger F., Tamm M. (2002) N-acetylcystein in the therapy of chronic bronchitis. Pneumologie, 56(12), р.793.
7. Stey C. et al. (2000) The effect of oral N-acetylcysteine in chronic bronchitis: a quantitative systematic review // Eur. Respir. J. V. 16., P. 253.

Medicus Amicus #6, 2004