История создания лидокаина

Когда Лофгрен получил самые высокие отзывы на диссертацию, он испытал удовлетворение. Это произошло более чем через 13 лет после защиты кандидатской диссертации в Стокгольмском политехническом институте. Он достиг наивысшей точки в своей научной карьере.

При проведении местного обезболивания новокаином проблемой была малая продолжительность действия анестетика, подготовка к анестезии и невозможность хранения раствора с вазоконстриктором. Порошок вначале должен быть разведен. Раствор новокаина с адреналином трудно сохранять, так как последний на воздухе быстро разрушается. Адреналин должен добавляться в раствор новокаина каплями (что очень неточно!) и непосредственно перед инъекцией. Поэтому подготовка к анестезии была длительным процессом. Анестезиологам и хирургам нужен был анестетик, который действовал бы быстро, эффективно и продолжительное время, мог сохраняться во флаконах. В это время появился лидокаин, который удовлетворял этим требованиям. В 40-е годы в Швеции под местной анестезией выполнялась 1/3 операций. Это было более безопасно для пациентов.

Большой риск местной анестезии возникал при вмешательствах в областях, богатых кровеносными сосудами - токсическое влияние на сердечно-сосудистую и нервную системы. Именно поэтому важно было провести испытание лидокаина на токсичность по сравнению с новокаином.

Торстен Горд (Torsten Gordh) - пионер в области шведской анестезиологии,

Когда ксилокаин начали использовать за границей, были случаи токсических реакций. При этом применяли 2% раствор, в то время как я был доволен результатами введения 0,25% раствора. По моему мнению, использовать 2% раствор было достаточно рискованным. Оправдано это только для стоматологии, где вводят минимальную дозу - 1 мл. Единственная проблема, которая первоначально возникала у стоматологов, была связана с тем, что они использовали металлические шприцы. Частицы металла из шприца вызывали раздражение тканей у пациентов в месте инъекции. В стационарах мы использовали стеклянные шприцы и не имели таких осложнений».

В 1944 г. стоматологи впервые использовали в своей практике препарат LL30, который позднее стал известен, как ксилокаин и лидокаин. Хильдинг Бьёрн (Hilding Bjorn) преподавал в Королевской школе Стоматологии в Стокгольме (рис.14).

Его докторская диссертация касалась электростимуляции зубов. С помощью изобретенного электрического стимулятора (прообраза современного электроодонтометра) он оценивал порог болевой чувствительности в зубах. Это была превосходная измерительная техника, которая хорошо подходила для испытания эффективности нового местного анестетика LL 30. Он создал модель боли экстраординарного качества. Помогали проводить испытания помощник преподавателя Свен Хульд (Sven Huldt) и его жена, Гудрун (Gudrun), которая уговаривала студентов принять участие в экспериментах, часто сопровождающихся болью. В качестве компенсации студенты получали спирт и по 15 крон в день - неплохая сумма в то время.

К сожалению, по словам Голдберга, Бьёрн хотел опубликовать результаты в «Svensk Tandlakare-Tidskrift», что было «идиотской идеей». Нужно было публиковаться в «Lancet», так как шведские стоматологические журналы не имели широкого распространения в мире. Но они не думали об этом, когда напечатали серию из 5 статей. Работы содержали основные результаты медицинских и стоматологических исследований ксилокаина и были изданы в 1948 г. До этого времени ничего не публиковалось, так как не был готов патент и Лофгрен запретил любые публикации.

Нильс Магнус Лофгрен (Nils Magnus Lofgren) родился 18 августа 1913 г. и вырос в Гамлеби (Gamleby) и Атвидаберге (Atvidaberg). Его отец Кнут Хьялмар Лофгрен (Knut Hjalmar Lofgren) был бухгалтером, женился на Эмме Линдберг (Emmy Lindberg). У Нильса было 2 старших брата и сестра. После сдачи выпускных экзаменов в Norrmalm средней школе Стокгольма в 1932 г. работал стажером в аптеке в Даларне. Он бросил свою первую работу на фармацевтическом поприще и весной 1933 г. был зачислен в Стокгольмский политехнический институт (в то время он еще был частью Стокгольмского университета). Работал ассистентом преподавателя в институте Биохимии с 1935 по 1936 год и в центральной химической лаборатории института с 1936 по 1941 год. В июле 1943 г. получил ученую степень кандидата наук. Докторскую диссертацию успешно защитил 24 мая 1948 г. и был назначен преподавателем по химии 8 июня 1948 г.

13 января 1956 г. Лофгрен стал доцентом на кафедре органической и биологической химии в Стокгольмском политехническом институте, а 1 июля 1963 г., - профессором на кафедре органической химии в Стокгольмском университете. В течение следующего года он покинул этот пост и стал заниматься самостоятельными исследованиями.

Лофгрен за синтез лидокаина получил много наград и призов. В 1952 г. он был представлен к золотой медали Шведской химической Академии, а в 1956 г. - к золотой медали Королевской Шведской Академии естественных наук. В 1962 г. он стал почетным доктором стоматологии в Стокгольме.

Умер Нильс Лофгрен в 1967 г. После его смерти фирмой «Astra» была учреждена стипендия его имени - «Стипендия Нильса Лофгрена» - за достижения в области фармацевтической химии. Эта награда ежегодно вручается молодым исследователям, в основном для научных поездок.

Бенгт Джозеф Люндквист (Bengt Josef Lundqvist) родился 5 октября 1922 г. в Стокгольме. Он был единственным ребенком Гёты и Джозефа Арвида Люндквистов (Gota et Josef Arvid Lundqvist). Его отец имел производственный бизнес. Ребенком Бенгт очень любил спортивные состязания: бег по пересеченной местности, плавание, стрельбу. В 1941 г. он окончил Цstra Реальную гимназию. По математике его оценки были хорошие, хотя, вероятно недостаточно, чтобы изучать медицину в Каролинском институте. Он получил высокие оценки по английскому языку, математике, химии и низкие - по религиозным занятиям, рисованию и французскому языку. После окончания школы он пошел на военную службу, а затем поступил в Стокгольмский политехнический институт. Фехтование было хобби, которое в его жизни затмило все другие. Основное оружие - сабля, но он также пробовал себя с рапирой, выступая в составе Шведской национальной команды. Очень интересовался медициной, но выбрал химию. Стал помощником преподавателя (старшим лаборантом) и получил ученую степень по химии.

Умер Бенгт Люндквист в Стокгольме в 1953 г., дожив только до 30-летнего возраста.

Лидокаин был первым из препаратов группы амидов, широко применяемых в клинике. Его по-прежнему используют в медицине благодаря способности вызывать быстро наступающую и достаточно продолжительную анестезию, как местную, так и регионарную. Растворы лидокаина применяют для инфильтрационной анестезии, для блокирования периферических нервов и перидуральной анестезии. Кроме того, 5% раствор этого препарата используют для спинальной анестезии продолжительностью 30-60 мин. Лидокаин применяют также в мазях, желе и аэрозолях для местной анестезии слизистых оболочек и кожных покровов (крем и пластырь ЕМЛА).

Внутривенные инфузии лидокаина проводят по показаниям, непосредственно не связанным с анестезией. Этот препарат приобрел широкое применение в кардиологической практике для лечения и профилактики желудочковых аритмий (экстрасистолия, тахикардия, трепетание, фибрилляция), в том числе в остром периоде инфаркта миокарда, при имплантации искусственного водителя ритма, при гликозидной интоксикации, наркозе. Кроме того, внутривенное введение лидокаина начали применять с целью снижения высокой температуры тела, для анальгезии при хронических болях и как дополнение к общей анестезии.

На основе изучения лидокаина были разработаны многие другие амидные местные анестетики: мезокаин, прилокаин, мепивакаин, бупивакаин, этидокаин, артикаин, ЕМЛА и др. Поиск ученых продолжается...

Открытию лидокаина предшествовали исследования токсичности растений. Это все началось с изучения профессором Гансом ван Улером природных продуктов в Стокгольмском Институте общей и органической химии.

Ван Улер и Харри Хелстром изучают мутировавший сорт ячменя на токсичность для выявления связи между генетической структурой и физиологическими свойствами, Лофгрен заканчивает среднюю школу в Стокгольме.

Ван Улер и Хелстром исследуют токсичность растений и компонентов индола с формулой С11H14N2.

Из гигантского камыша в России академик А.П. Орехов и
С.С. Норкина выделяют ту же субстанцию, что ван Улер и Хелстром, и дают ей название донаксин. Лофгрен становится ассистентом преподавателя и публикует свою первую статью совместно с ван Улером и Хелстромом.

Ван Улер и Эрдман публикуют свое открытие синтеза изомера грамина, который обладает местным анестезирующим действием.

Нильс Лофгрен и Холгер Эрдман начинают более пристальные исследования синтетических анилинов, оказывающих местно-анестезирующий эффект.

Теодор Виланд в Германии успешно синтезирует грамин. Эрдман и Лофгрен публикуют результаты исследования 16 веществ, которые дают эффект онемения при потирании о язык; 10 из них изучает Ульф ван Улер в экспериментах на кроликах.

Эрдман наносит неожиданный визит в фирму «Astra», ища поддержку для продолжения исследований. Однако эксперименты по местным анестетикам прекращаются, и Эрдман уходит из отдела химии работать преподавателем в гимназию.

Лофгрен принят научным консультантом в фирму «Pharmacia» на год, после этого он становится ассистентом преподавателя в учебной химической лаборатории.

Бенгт Люндквист - студент Цstra Реальной гимназии в Стокгольме. Лофгрен заканчивает обучение по астрономии, физике и химии.

Нильс Лофгрен успешно синтезирует многообещающий местный анестетик, который позже один из его учеников Бенгт Люндквист испытывает на себе. Анестетик получает название LL30, так как это был 30-й опыт по синтезу, проведенный Лофгреном и Люндквистом.

Самый важный год в истории создания лидокаина. В начале года Люндквист по своей инициативе проводит эксперименты с LL30 на себе и выясняет его очень хорошую местно-анестезирующую активность.

Торстен Горд, эксперт по обезболиванию в Каролинском госпитале, и Леонард Голдберг, фармаколог в Каролинском институте, узнают о появлении LL30. Голдберг начинает проводить исследования его токсичности.

14 мая 1943 г. Голдберг защищает докторскую диссертацию. Перед этим он показывает Лофгрену результаты исследования токсичности - лидокаин намного менее токсичен новокаина. Основываясь на этом Лофгрен и Люндквист предпринимают попытки заинтересовать фармацевтические компании.

В середине мая Лофгрен и Люндквист встречаются на кафедре химии с руководителем исследовательского отдела Бертилом Сьёгреном. Позже фирма «Astra» получает подробный отчет по LL30 и заявляет о своем интересе к препарату.

В субботу 29 мая Голдберг читает лекцию в Каролинском институте,

15 июля 1943 г. Лофгрен и Люндквист получают патент на производство LL30. Лофгрен защищает кандидатскую диссертацию и получает возможность заниматься преподаванием в высших учебных заведениях и получать гранты на исследования.

Довольно неожиданно Лофгрен и Люндквист получают 25,000 долларов на конференции в Стокгольме от американского научного атташе за разработку нового анестетика.

22 ноября 1943 г. «Astra» получила права на производство и распространение LL30 во всем мире.

Под руководством Бертила Сьёгрена начата разработка LL30 в новой центральной лаборатории фирмы «Astra». Торстен Горд в Каролинском госпитале организует первые клинические испытания LL30. Голдберг и представитель фирмы «Astra» Стен Вейдлинг продолжают сравнительные эксперименты на животных. Незадолго до этого становится ясно, что возможность получения одной из составляющих LL30 m-xylidine является решающей для процесса производства. Несмотря на войну, семь химических фирм в Германии привлекаются на конкурс по производству этого вещества.

Выбрано коммерческое название «Ксилокаин». Лофгреном и Люндквистом фирме «Astra» представлен анестетик LL31.

Фармакологические и физиологические исследования Голдберга, а также клинические испытания Горда показали преимущества LL30 перед новокаином и LL31.

Стоматологи и доктора других специальностей впервые использовали в своей практике LL30, который позднее стал известен как лидокаин (международное название) и ксилокаин (торговое название).

Хилдингом Бьёрном и Свеном Хулдом начаты серьезные клинические испытания на стоматологических пациентах при помощи электрического стимулятора Бьёрна.

Нильс Страндберг (Nils Strandberg) сообщает о 98 случаях удаления зуба мудрости с применением лидокаина (без осложнений и с уменьшением времени кровотечения), а также о 500 наблюдениях, когда анестезия наступала через 30 сек и продолжалась более 6 часов. LL 31 был намного менее эффективен.