Муковисцидоз. Достижения и проблемы на современном этапе

С 1996 года в нашей клинике внедрена стационарзамещающая технология - проведение в\в антибактериальной терапии на дому для больных МВ г.Москвы. Полученные результаты свидетельствуют о необходимости ее внедрения в широкую медицинскую практику и, прежде всего, в работу региональных центров МВ [6].

Наряду с антибиотикотерапией у больных МВ целесообразно использование препаратов, способных корректировать чрезмерный иммунный ответ организма. Основными являются глюкокортикоиды местного и системного действия, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), а в последнее время и макролиды. Единое мнение о схеме противовоспалительной терапии при МВ еще не сформировано.

В настоящее время в нашем центре более 50 детей с МВ в возрасте от 2 лет до 18 лет получают альтернирующие курсы преднизолона (0,3-0,5мг\кг\сутки через день). Как показывает наш многолетний опыт гормонотерапии при длительном применении (ряд детей получает преднизолон более 12 лет) удалось стабилизировать, а в ряде случаев и улучшить функциональные и клинические показатели больных. Однако пероральное применение глюкокортикоидов даже в низких дозах может приводить к побочным эффектам, поэтому понятен интерес к ингаляционному введению стероидов. При ингаляционном введении глюкокортикоидов не происходит изменения уровней кортизола и АКТГ, что свидетельствует об отсутствии или незначительном его влиянии на гипоталамо-гипофизарную систему. На фоне лечения ингаляционными стероидами выброс нейтрофилов в бронхоальвеолярную жидкость был меньше, снижался уровень маркеров воспаления (нейтрофильной эластазы, ИЛ-8). В настоящее время мы продолжаем изучение эффективности и безопасности ряда ингаляционных кортикостероидов (пульмикорт-суспензия, пульмикорт-турбохалер, фирмы AstraZeneca), а также комбинированного препарата для ингаляционного введения "Серетид", фирмы Glaxo-Smith-Klein. Полученные нами данные свидетельствуют об их положительном влиянии на течение хронического бронхолегочного процесса.

Макролиды (в частности полусинтетические 14-членные (кларитромицин, рокситромицин) и 15-членные (азитромицин) производные эритромицина А.) в современных исследованиях рассматриваются как потенциальные иммуномодуляторы. Их противовоспалительное и иммуномодулирующее действия связывают со способностью влиять на хемотаксис нейтрофилов, воздействовать на выработку провоспалительных цитокинов, увеличивать эндогенную продукцию глюкокортикоидов, обладать антиоксидантной активностью.

Макролиды тормозят образование альгината, путем ингибирования гуанозин-D-манноза-дегидрогеназы - одного из ферментов, необходимого для синтеза альгината. Предполагают, что макролиды, наряду с препятствием адгезии Р.aeruginosa, подавляют образование биофильма синегнойной палочкой, облегчая фагоцитирование бактерий нейтрофилами и повышая чувствительность микроорганизмов к бактерицидному действию сыворотки.

В нашем исследовании, проведенном совместно с А.Л.Пухальским 25 детям в возрасте от 6 до 16 лет, больных МВ, к индивидуально подобранной базисной терапии был добавлен кларитромицин в дозе 250 мг через день в течение 6 месяцев и более. У 12 больных имела место хроническая колонизация мукоидной формы P.aeruginosa.

До начала исследования у большинства пациентов отмечалось прогрессивное снижение показателей ФВД: среднее полугодовое изменение ФЖЕЛ - (-3,3+2% в целом по группе), а ОФВ1 - (-2,0+1,5%). Через 6 месяцев исследования среднее полугодовое изменение ФЖЕЛ и ОФВ1 достоверно улучшились (соответственно 7,0+2,1% и 7,1+2,1%; р=0,02 для обоих показателей). Эффект был более выраженный у пациентов с ФВД < 70%. Положительная динамика выявлена при анализе факторов воспаления в мокроте и крови. При сравнении средних показателей через три и шесть месяцев получено достоверное снижение уровня ФНО-? в мокроте (15,38 и 11,8 соответственно; р=0,02).

Результаты проведенных исследований показали, что длительный прием малых доз макролидов замедляет прогрессирование хронического бронхолегочного процесса у больных МВ, что позволяют рекомендовать их больным МВ с хронической колонизацией синегнойной палочкой [9].

Генная терапия. Муковисцидоз явился одним из первых заболеваний при котором начались разработки по генной терапии. К проблемам связанным с генотерапией относятся слишком низкий уровень переноса конструкции в эпителиальные клетки, низкий уровень экспрессии гена и ее преходящий характер, развитие иммунного ответа на белок вектора как антителами, так и фагоцитами, развитие как местных, так и системных воспалительных реакций [3, 31] .

Восстановление функции белка МВТР. Терапевтическая стратегия, альтернативная генной терапии заключается в выявлении веществ, способных стимулировать синтез, транспорт или функции неполноценного МВТР. В настоящее время исследуется ряд веществ: аминогликозидные антибиотики (при мутациях 1 типа), фенилбутират натрия, циклопентилксантин, гинестин (при мутациях 2 типа) и др [26].

Недавно было показано, что фенилбутират стимулирует цАМФ-зависимый хлоридный поток в верхних дыхательных путях у больных МВ с мутацией F508del, при этом продукция и созревание белка МВТР приближается к норме, он достигает клеточной поверхности, где часть его активно работает. К другим агентам, стимулирующим нарушенную мутацией F508del секрецию ионов хлора, относятся милринон, циклопентилксантин и генестин. Милринон - фосфодиэстеразный ингибитор III класса, повышает уровень цАМФ. Он активирует МВТР в клетках эпителия носа у экспериментальной мыши с F508del мутацией больше, чем у мыши с нормальным МВТР. Циклопентилксантин - активирует F508del мутантный белок, возможно, путем прямого действия на его молекулу. Генестин - ингибитор тирозинкиназы, способен активировать хлорную секрецию путем связывания со вторым нуклеотидсвязывающим доменом МВТР-белка и таким образом держать хлорный канал открытым у больных с F508del мутацией [21].

Для определения продолжительности жизни больных МВ в России нами совместно с сотрудниками НИИ Пульмонологии МЗ РФ (А.С.Черняк, Е.Л.Амелиной) были проанализированы данные официально зарегистрированных больных муковисцидозом, состоящих на учете в НИИ пульмонологии МЗ РФ, Российском центре муковисцидоза, Санкт-Петербургском центре муковисцидоза, Центре муковисцидоза на базе областной ДКБ г. Омска, Региональном центре муковисцидоза Свердловской области и Центре муковисцидоза на базе ДКБ №1 г. Ярославля. Ретроспективный анализ 863 историй болезни МВ показал, что к 2000 году средняя продолжительность жизни составила 25,2 года. Доля взрослых (больные старше 15 лет) к началу 1997 года составляла 18,5%. К 2000 году доля взрослых выросла на 40% и составила 26,4%. Эти данные подтверждают общую тенденцию - муковисцидоз становится актуальной проблемой, как врачей общей практики, так, и особенно пульмонологов и гастроэнтерологов, перестав быть сугубо педиатрической проблемой [1,8].

Таблица 1. Относительные частоты мутаций в гене МВТР у больных муковисцидозом в России.

Таблица 2. Классы мутаций в гене CFTR. Подразделение на классы отражает известные или предполагаемые биосинтетические и функциональные последствия (по Kerem and Kerem, Tsui,1992, Welsh and Smith, 1993, 1996; Witt, 2003) [25, 40, 42, 44].

Таблица 3. Классификация мутаций CFTR по тяжести фенотипического проявления (Kerem, 1996) [25].

Таблица 4. Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта при муковисцидозе (по данным Российского центра муковисцидоза) [8].

Таблица 5. Состояния, кроме муковисцидоза, при которых потовая проба может иметь пограничные значения или даже быть положительной.

• Синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД)
• Недостаточность функции надпочечников
• Псевдогипоальдостеронизм
• Адреногенитальный синдром
• Синдром Дауна
• Синдром Кляйнфельтера
• Атопический дерматит
• Эктодермальная дисплазия
• Семейный холестатический синдром
• Фукозидоз
• Гликогеноз, тип II
• Недостаточность глюкозо-6-фосфатазы
• Гипотиреоз
• Гипопаратиреоз
• Семейный гипопаратиреоз
• Резко выраженная гипотрофия (кахексия)
• Нервная анорексия
• Синдром Мориака
• Мукополисахаридоз
• Нефрогенный несахарный диабет
• Хронический панкреатит
• Гипогаммаглобулинемия
• Целиакия

Таблица 6. Рекомендации по подбору доз (ЕД по липазе) микросферических панкреатических ферментов для больных МВ

Список литературы

1. Амелина Е.Л, Черняк А.В, Черняев А.Л.. Муковисцидоз: определение продолжительности жизни // Пульмонология - 2001 - №3 - С.61-64
2. Зубков М.Н., Самойленко В.А., Гугуцидзе Е.Н., Чучалин А.Г. Микробиологические аспекты этиологии и антимикробной терапии бронхолегочной инфекции при муковисцидозе у взрослых // Пульмонология. - 2001. - №3. - С.38-41.
3. Иващенко Т.Э., Баранов В.С. Биохимические и молекулярно-генетические основы патогенеза муковисцидозаю - Спб.: "Интермедика", 2002 - 256с.
4. Капранов Н.И. Современные проблемы муковисцидоза // Гастроэтерология Санкт-Петербурга. - 2002. - №4. - С.11-15.
5. Капранов Н.И. Фармакотерапия при бронхолегочных поражениях у детей, больных муковисцидозом // Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии. - М.: Медпрактика, 2002, том 1, глава 13. - С.187-201.
6. Капранов Н.И., Шабалова Л.А., Каширская Н.Ю. и др. Муковисцидоз (современные достижения и проблемы). Методические рекомендации. - М.: Медпрактика - 2001. - с.76.
7. Капустина Т.Ю. Изменения печени и их коррекция при муковисцидозе у детей на современном этапе // Автореф. дисс. … канд. мед. наук. - М.: 2002, 22с.
8. Каширская Н.Ю. Состояние желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы и гепатобилиарной системы у больных муковисцидозом // Автореф. дисс. … докт. мед. наук. - М.:2001, 45с.
9. Лубская Т.В., Капранов Н.И., Каширская Н.Ю. и др. Клинический эффект длительного применения малых доз макролидов в комплексном лечении муковисцидоза у детей // Пульмонология, 2001, №3. - с.41-45.
10. Симонова О.И. Кинезитерапия в комплексном лечении больных муковисцидозом // Автореф. докт. диссертации, М. 2001, 46 с.
11. Сухов М.Н. Лечение больных муковисцидозом с синдромом портальной гипертензии на фоне цирроза печени // Автореф. канд. диссертации, М. 2002, 24 с.
12. Anonymous. Cystic fibrosis foundation patient registry 1997 annual data report. Bethesda, MD, USA. Cystic Fibrosis Foundation 1998.
13. Armstrong DS, Grimwood K, Cardin JB, et al. Lower airway inflammation in infants and young children with cystic fibrosis // Am J Respir Crit Care Med. - 1997. - Vol.156. P.1197-1204.
14. Bowler S. Clinical trial azithromycin in CF // Pediatric Pulmonology - 2000. - Vol.520. - P.376
15. Cystic fibrosis genotype-phenotype consortium. Correlation between genotype and phenotype in patients with cystic fibrosis // N Engl J Med. - 1993. - Vol.329. - P.1308.
16. Doering G, Knight R, Bellon G. Immunology of cystic fibrosis. In: Morlin ME, Hedges GL, Smith AL, Burns JL, eds. Cystic fibrosis. Accuracy and cost of antibiotic susceptibility testing of mixed morphotypes of pseudomonas aeruginosa // J Clin Microbiol. - 1994. - Vol.32. - P.1027-1030.
17. Doering G., Conway SP, Heijerman H.G.M., Hodson M.E. et al. Antibiotic therapy against Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis: a European consensus // Eur Respir J. - 2000. - Vol.16. - P.749-767.
18. Dork T., Stuhrmann M. Polymorphisms of the human beta-defensin-1 gene // Mol Cell Probes. - 1998. - Vol.12, №3. - P.171-3.
19. Equi A., Balfour-Lynn I.M., Bush A., Rosenthal M. Long term azitromycin in children with cystic fibrosis: a randimised, placebo-controlled crossover trial // Lancet. - 2002. - Vol.360. - P.979-983.
20. Ferrari M., Cremonesi L. Genotype-phenotype correlation in cystic fibrosis patients // Ann Biol Clin (Paris). - 1996. - Vol.54, №6. - P.235-41.
21. Hodson M.E., Duncan M.G. Cystic Fibrosis. - Arnold, a member of the Hodder Headline Group, London, UK. - 2000. - 477p.
22. Hoiby N. Microbiology of lung infections in cystic fibrosis patients // Acta Paediatr Scand. - 1982. - Vol.301. - P.33-54.
23. Hull J., Thomson A.H. Contribution of genetic factors other than CFTR to disease severity in cystic fibrosis // Thorax. - 1998. - Vol.53, №12. - P.1018-21.
24. Kelly D.A. Disease of the liver and biliary System in Children. - Blackwell Science Ltd, Oxford, United Kingdom. 1999. - P.141-156.
25. Kerem B., Kerem E. The molecular basis for disease variability in cystic fibrosis // Eur J Hum Genet. - 1996. - Vol.4. P.65-73.
26. Koch C. Early Infection and Progression of Cystic Fibrosis Lung Disease // Pediatric Pulmonology. - 2002. - Vol.34. - P.232-236.
27. Louis D, Chazalette JP. Cystic fibrosis and portal hypertension interest of partial splenectomy // Eur J Pediatr Surg. - 1993. - Vol.3. - P.22-24.
28. Lowenfels A.B., Maisonneuve P. Pancreatic Cancer in CF // Pediatric Pulmonology. - 2003. - Suppl.25. - P.145-146.
29. Mahadeva R., Stewart S., Bilton D., Lomas D.A. Alpha-1 antitripsin deficiency alleles and severe cystic fibrosis lung disease // Thorax. - 1998. - Vol.53, №12. - P.1022-4.
30. Nguyen T., Louie S.G., Beringer PM, Gill M.A.. Potential role of macrolide antibiotics in the management of CF lung desease // Curr Opin Pulm Med. - 2002. - Vol.8, №6. - P.521-528.
31. Ostedgaard L.S., Zabner J., Vermeer D.W., et al. CFTR with a partially deleted R domain corrects the cystic fibrosis chloride transport defect in human airway epithelia in vitro and inmouse nasal mucosa in vivo // Proc Natl Acad Sci USA. - 2002. - Vol.99. - P.3093-3098.
32. Rohlfs E.M., Shaheen N.J., Silverman L.M. Is the hemochromathosis gene locus for cystic fibrosis? // Genet Test. - 1998. - Vol.2, №1. - P.85-88.
33. Rosenstein BJ, Zeitlin PL.Cystic fibrosis // Lancet. - 1998. - Vol.351. - P.277-82.
34. Salvatore F., Scudiero O., Castaldo G. Genotype-phenotype correlation in cystic fibrosis: The role of modifier genes // Am.J.Med.Genet. - 2002. - Vol.111. - P.88-95.
35. Schoni M.N., Maisonneuve P., Schoni-Affolter F.S., Lowenfels A.B. Cancer risk in patients with cystic fibrosis: the European data // J Royal Society Medicine. - 1996. - Vol.27. - P.38-39.
36. Sinaasappel M., Stern M., Littlewood J., et al. Nutrition in patients with cystic fibrosis: a European Consecsus // Journal of cystic Fibrosis. - 2002. - V.1. -P.51-75.
37. Smith J.J., Travis S., Greenberg E.P., Welsh M.J. Cystic fibrosis airway epithelia fail to kill bacteria of abnormal surface // Cell. - 1996. - Vol.85. - P.229-236.
38. Thalhammer G.H., Eber E, Uranus E, et al. Partial splenectomy in cystic fibrosis patients with hypersplenism // Archives of Disease in Childhood. - 2003. - Vol.88. - P.143-146.
39. Tiddens H.A. Detecting early structural lung damage in cystic fibrosis // Pediatric Pulmonology. - 2002.- Vol.34. - P.228-231.
40. Tsui L.C. The spectrum of cystic fibrosis mutation // Trends Genet. - 1992. - Vol.8. - P.392-8.
41. Walkowiak J., Nousia-Arvanitakis S, Cade A., et al. Fecal elastase-1 cut-off levels in the assessment of exocrine pancreatic function in cystic fibrosis // Journal of Cystic Fibrosis. - 2002. - Vol.1(4). - P.260-264.
42. Welsh M.J., Smith A.E. Molecular mechanisms of CFTR chloride channel dysfunction in cystic fibrosis // Cell. - 1993. - Vol.73. - P.1252-4.
43. Wilschanski M., Yahav Y., Yaacov Y., et al. Gentamicin-Induced Correction of CFTR Function in Patients with Cystic Fibrosis and CFTR Stop Mutations // N Engl J Med. - 2003. - Vol.349, №15. - P.1433-1441.
44. Witt M. Chronic pancreatitis and cystic fibrosis // Gut. - 2003. - Suppl.2. - P.1131-41.
45. Zielenski J., Corey M., Rozmahel R., et al. Multipoint marker analysis for the presence of a CF modifier gene locus on chromosome 19 // Pediatric Pulmonology. - 1997. - Suppl.14. - P.246.