Место активных метаболитов витамина D в базисной терапии различных типов остеопороза

Лысенко Н.В., кандидат медицинских наук, доцент,
Кафедра внутренних болезней Харьковского национального университета им. В.В. Каразина

Среди препаратов, применяемых для лечения и профилактики системного (постменопаузального, синильного) и стероидиндуцированного остеопороза (ОП), важное место занимают антирезорбтивные средства, к которым относятся витамин D и его активные метаболиты - альфакальцидол и кальцитриол. Сам по себе нативный витамин D является неактивным веществом, образующимся в коже под действием УФ-лучей или поступающим с пищей. В ряде последовательных превращений в печени, а затем в почках из части поступившего в кровь витамина D образуются его активные метаболиты, с которыми связаны все эффекты витамина D. В связи с этим прием витамина D при наличии патологии со стороны печени или почек не дает надлежащего результата в лечении ОП.

Кальцитриол (1,25–дигидроксивитамин D) – самый активный метаболит витамина D, приравниваемый по функциям и силе своего действия к гормонам, синтезируется из кальцидиола (25–гидроксивитамин D), который гидроксилируется в почках. Альфакальцидол представляет собой пролекарство, является предшественником кальцитриола.

Участие активных метаболитов витамина D, и прежде всего кальцитриола, в разнообразных физиологических процессах костной ткани обусловлено различными генетическими факторами (генами, кодирующими рецепторы к витамину D, ?1-субъединицы коллагена ? типа, белок 5, связанный с рецептором липопротеинов низкой плотности, и эстрогеновые рецепторы), которые, в свою очередь, определяют микро- и макроархитектонику кости, ее минеральный состав, а также степень минерализации кости [1]. Именно к кальцитриолу, а не к витамину D приспособлены рецепторы в костях и других органах. Следовательно, сколько бы витамина D не принял пациент, уровень кальцитриола не поднимется выше физиологического, так как этот процесс контролируется в организме по принципу обратной связи. Поэтому для лечения ОП необходимо создавать в крови концентрации кальцитриола выше физиологических, что возможно только при приеме активных метаболитов витамина D (кальцитриола или его предшественника — альфакальцидола).

Опыт применения активных метаболитов витамина D альфакальцидола и кальцитриола у пациентов с различными типами ОП основывается на результатах клинических исследований, в основу которых положено, в числе других методов исследования, определение их влияния на минеральную плотность костной ткани (МПКТ). Так, в двух пилотных исследованиях Hahn Н. с соавт. [2] у пациентов со стероидным ОП использовали комбинацию кальция (500 мг/сут) с нативным витамином D (50000 МЕ 3 раза в неделю) либо с его 25–гидроксилированным метаболитом (40–100 мкг). Эффективность лечения оценивали по МПКТ лучевой кости, которая оказалась значительно выше, чем у пациентов, не получавших лечения. В дальнейших работах с использованием различных дозировок кальция в сочетании с нативным витамином D положительный эффект этой комбинации в отношении ОП не был подтвержден [3]. Было отмечено лишь незначительное повышение МПКТ или незначительная разница костной плотности между группой пациентов, получавших кальций в сочетании с витамином D, и контрольной группой. В других исследованиях [4, 5, 6] с использованием 500 мг кальция и 400 МЕ витамина D в качестве «плацебо» также не было выявлено статистически достоверных различий в МПКТ. Наиболее показательным среди подобных работ можно считать трехлетнее двойное слепое плацебоконтролируемое исследование [2], в котором участвовали 62 пациента, находящихся на стероидной терапии в течение 1 месяца к моменту его начала. Половина из них (группа А) получали 50000 МЕ витамина D в неделю в сочетании с 1000 мг кальция в сутки, вторая половина (группа В) принимала плацебо. Эффективность терапии оценивали по показателям МПКТ поясничного отдела позвоночника. Достоверных различий между группами через 12, 24 и 36 месяцев получено не было.

Активные метаболиты витамина D оказывают влияние на два основных звена метаболизма костной ткани, а следовательно, могут влиять на патогенез развития разных типов ОП. Во-первых, они увеличивают всасывание кальция в кишечнике, во-вторых – оказывают прямое стимулирующее влияние на остеобласты. Доказательством этого служат результаты двух исследований, в которых сравнивалась эффективность активных метаболитов витамина D с приемом нативного витамина D при постменопаузальном ОП. Так, Francis D. с соавт. [2] изучали влияние приема 0,5 мкг альфакальцидола и 500–1000 МЕ витамина D на абсорбцию кальция в кишечнике и на ремоделирование кости у 49 пациенток с постменопаузальным ОП (средний возраст 69 лет). После 3 месяцев лечения альфакальцидолом отмечено повышение фракционной абсорбции 45Са (p<0,05) по сравнению с группой, получавшей нативный витамин D. У пациенток, получавших альфакальцидол, было отмечено статистически достоверное снижение паратгормона. Подобное многоцентровое двойное рандомизированное сравнительное исследование было проведено R. Nuti с соавт. [7], где оценивалась эффективность и безопасность альфакальцидола (1 мкг/сут) и комбинации витамина D (880 МЕ/сут) и кальция карбоната (1 г/сут) в терапии 148 пациенток белой расы с постменопаузальным ОП и без дефицита витамина D в плазме крови. Через 12 месяцев от начала лечения в группе пациенток, принимавших альфакальцидол, увеличение МПКТ поясничного отдела позвоночника (от исходного уровня) происходило на 2,33%, а через 18 месяцев – на 2,87% (р<0,001); в группе, принимавшей витамин D + кальций, – только на 0,7%, статистические различия между группами были достоверны (р=0,018; 0,005).

В других исследованиях оценивалось терапевтическое воздействие активных метаболитов витамина D на стероидиндуцированный ОП. Так, Дж. Д. Ринг с соавт. [2] провели прямое сравнение использования альфакальцидола и нативного витамина D у больных со стероидным ОП. Больные, длительно получавшие глюкокортикостероиды (ГКС), были разделены на две сопоставимые группы А и В. В группе А (43 пациента) назначали 1 мкг альфакальцидола в сочетании с 500 мг кальция в сутки, в группе В (42 пациента) - 1000 МЕ нативного витамина D в сочетании с 500 мг кальция. В результате трехлетнего исследования было получено статистически достоверное увеличение МПКТ поясничного отдела позвоночника в группе А (+2,0%) и статистически недостоверное снижение МПКТ в группе В (–0,5%). В группе А также была отмечена положительная динамика костной плотности шейки бедренной кости, не достоверная по сравнению с контрольной группой (+1,47 и +0,45% соответственно). В исследовании J.Ringe и соавт. [8] сравнивали терапевтическую эффективность альфакальцидола и нативного витамина D у пациентов с установленным стероидиндуцированным ОП с наличием (или без) переломов позвонков. Пациенты, длительно получающие ГКС, были рандомизированы на две группы. В группе А (n = 103) пациенты получали 1 мкг альфакальцидола + 500 мг кальция в сутки, в группе Б (n = 101) – 1000 МЕ витамина D3 + 500 мг кальция в сутки. Эффективность терапии оценивали по МПКТ поясничного отдела позвоночника и шейки бедренной кости, а также по количеству возникновения хотя бы одного нового перелома любой локализации. За трехлетний период наблюдения были получены достоверные данные увеличение МПКТ поясничного отдела позвоночника на 2,4% и шейки бедренной кости - на 1,2% в группе А, в группе Б - на 0,7% (Р<0,0001) и на 1,2% (Р<0,006) соответственно. В течение всего периода наблюдения частота возникновения одного и более новых переломов позвонков составила 9,7% - в группе А и 24,8% - в группе Б; частота возникновения новых невертебральных переломов составила 15 и 25% соответственно; частота возникновения одного и более новых переломов любой локализации составила 19,4% - в группе А и 40,65% - в группе Б. Также у пациентов, получавших альфакальцидол, отмечалось достоверное уменьшение болей в спине по сравнению с пациентами, принимавшими нативный витамин D (Р<0,0001).

Эффективность альфокальцидола в качестве профилактического средства лечения при стероидиндуцированном ОП оценивалась J. Reginster и соавт. [9] у 145 пациентов с заболеваниями, требующими длительного приема ГКС. Пациенты были рандомизированы на две группы: группа 1 (74) получала альфакальцидол в дозе 1 мкг/сут + кальций (405 мг/сут); группа 2 - плацебо. Через 12 месяцев от начала лечения МПКТ поясничного отдела позвоночника в группе пациентов, принимавших альфокальцидол, повысилась на 0,39%, а в группе плацебо – снизилась на 5,6% (р = 0,02).

По результатам этих исследований можно сделать вывод об эффективности альфокальцидола и кальцитриола, особенно в сочетании с препаратами кальция, при профилактике и лечении ОП.

Способностью приостанавливать потерю костной ткани в полной мере обладают препараты активных метаболитов витамина D - Альфафоркал Плюс (одна капсула содержит 0,25 мкг альфокальцидола и 500 мг кальция карбоната) и Форкал Плюс (одна капсула содержит 0,25 мкг кальцитриола В.Р. и 500 мг кальция карбоната). Имея разноплановое действие эти препараты влияют на все патогенетические механизмы развития ОП: усиливают всасывание кальция из кишечника, стимулируют поступление его в костную ткань и предотвращают его потерю; нормализуют выработку паратиреоидного гормона, который регулирует уровень кальция в крови, обладают противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами. Очень важно, что для достижения всех перечисленных эффектов активных метаболитов витамина Д3 необходимо достаточное количество кальция в кишечнике. Форкал Плюс и Альфафоркал Плюс - единственные на фармрынке Украины препараты, которые обеспечивают это необходимое для активных метаболитов витамина Д3 количество кальция в кишечнике и компенсируют возможный дефицит кальция в диете.

Рекомендуемая суточная доза элементарного кальция для взрослых в зависимости от различных факторов составляет 1000-1500 мг/сутки. Всего 2 касулы в день «Форкала Плюс»/«Альфафоркала Плюс» обеспечивают от 30 до 50% потребности в кальции.

Длительная терапия этими препаратами при всех типах ОП способствует репарации микроструктурных повреждений в костях и повышению “качества” костной ткани, что обусловливает быстрое купирование костных болей, связанных с ОП, и существенно снижает частоту новых переломов костей (почти на 70%), улучшает функции скелетных мышц. На фоне приема этих препаратов уменьшается общая слабость и улучшается психоэмоциональный статус пациентов. Альфафоркал Плюс и Форкал Плюс могут применяться в комбинации практически со всеми лекарственными средствами, используемыми в наиболее распространенных стратегиях лечения различных типов ОП, что документально зафиксировано в издании «Номенклатура, класифікація, критерії діагностики та програми лікування ревматичних хвороб» [10], утвержденном и рекомендованным для клинического использования рабочей группой Ассоциации ревматологов Украины и Ассоциации ортопедов-травматологов Украины в 2004 году.

Оптимальное сочетание активного метаболита витамина D и кальция в одной лекарственной форме представляет собой наиболее доступную, безопасную и теоретически обоснованную базисную терапию многих заболеваний, сопровождающихся потерей костной массы.

Литература
1. Sambrook Ph., Cooper C. Osteoporosis // Lancet. – 2006. – Vol. 367. – P. 2010-2018.
2. Ринг Дж. Д. Кальций, витамин Д и его метаболиты в лечении остеопороза, связанного с длительным применением глюкокортикоидов // РМЖ. – 2002. - Том 10, № 22. – с. 1022.
3. Bischoff-Ferrari H., Willett W., Wong J. et al. Fracture prevention with Vitamin D supplementation: a meta-analysis of randomized controlled trials // JAMA. – 2005. - Vol. 293. – P. 2257-2264.
4. Chapuy M., Arlot M., Duboeuf F et al. Vitamin D3 and calcium to prevent hip fractures in the elderly // N. Engl. J. Med. – 1992. – Vol. 327. – P. 1637-1642.
5. Jackson R., LaCroix A., Gass M. et al. Calcium plus Vitamin D supplementation and the risk fractures // N. Engl. J. Med. – 2006. – Vol. 354. – P. 669-683.
6. Grand A., Avenell A., Campbel M. et al. Randomised placebo-controlled trial of daily oral Vitamin D3 and/or calcium for the secondary prevention of low trauma fractures in the elderly // Lancet. – 2005. – Vol. 365. – P. 1621-1628.
7. Nuti R., Bianchi G., Brandi M. et al. // Международный ревматологический журнал. – 2006. - Том 26, № 5. - с. 445-453.
8. Ringe J., Dorst A., Faber H. et al. Medical Clinic 4, Leverkusen Clinic, Dhunnberg 60, 51375, Leverkusen, Germany // Rheumatol. Int. – 2004, Mar. - Vol. 24(2). – P. 63-70.
9. Reginster J., Kuntz D., Verdickt W. et al. // University of Liege, Belgium // Osteoporos Int. 1999;9(1):75-81.
10. Номенклатура, класифікація, критерії діагностики та програми лікування ревматичних хвороб / Под ред. В.М.Коваленка, Н.М.Шуби. – Київ 2004. – 156 с.

Medicus Amicus, №6 2006