Консервативное лечение хронического панкреатита

Губергриц Н.Е.
доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренних болезней №1
Клочков Д.Е.
главный врач Донецкого городского противотуберкулёзного диспансера №1,
кандидат медицинских наук, ассистент кафедры фтизиатрии
Донецкий государственный медицнский университет

Хронический панкреатит (ХП) относится к наиболее важным проблемам клинической гастроэнтерологии.
Заболеваемость ХП в странах Западной Европы составляет 5-10 случаев на 100 000 населения в год, а распространённость - 25 случаев на 100000 населения. При том, что в Украине учитывается заболеваемость и распространённость заболеваний поджелудочной железы (ПЖ) в целом, больные ХП составляют 1/4 всех пациентов гастроэнтерологических кабинетов поликлиник, а в специализированных стационарах занимают до 12% коек.
В 30% случаев ХП развиваются ранние осложнения, приводящие к высокой летальности - 5,1%. В течение первых 10 лет заболевания умирают 30% и 10 последующих - ещё более 20% больных.
Риск трансформации ХП в рак ПЖ составляет 5% и существенно повышается с увеличением продолжительности заболевания и возраста пациентов.

Основные причины недостаточной эффективности лечения ХП:

• полиэтиологичность и детерминированное ею многообразие патогенетических вариантов ХП, по крайней мере на начальных этапах;
• неустранимость некоторых этиологических факторов или невозможность эффективного влияния на них (генетически обусловленный, вирусный, ишемический ХП, др.);
• многообразие механизмов болевого синдрома (внутрипротоковая гипертензия, растяжение капсулы, псевдокисты, периневральное воспаление, стеноз общего жёлчного протока или двенадцатиперстной кишки, соляропатия, панкреатическая интерстициальная ишемия и др.);
• низкое качество диагностики (частота диагностических ошибок достигает 45%), преимущественно за счет гипердиагностики;
• несоблюдение пациентом диетического режима и, во многих случаях, несерьёзное отношение к рекомендации отказа от алкоголя;
• зависимость результатов лечения вторичного ХП (например, билиарного) от эффективности лечения основного заболевания;
• частое сочетание ХП с медикаментозной аллергией.

Лечение хронического панкреатита

Лечение предполагает отказ от алкоголя и строгое соблюдение диеты в соответствии со степенью выраженности обострения ХП (от голода до стола №5П). В диетических рекомендациях особенно важно снижение потребления жиров до 40-60 г в сутки. Обязательным является устранение факторов, спровоцировавших и поддерживающих развитие ХП. При билиарном панкреатите показана холецистэктомия. При стенозирующих папиллитах требуется улучшение оттока панкреатического секрета с использованием эндоскопических методов (папиллосфинктеротомия, извлечение камней из протока поджелудочной железы, его дилятация, эндопротезирование, которые при необходимости дополняют литотрипсией). Эндоскопическими методами дренируются псевдокисты ПЖ с выведением их содержимого через дренаж в желудок или двенадцатиперстную кишку. Использование нитратов, миотропных спазмолитиков, антихолинергических средств (пинаверий бромид, мебеверин, пирензепин) и ксантинов, направленное на устранение спазма сфинктера Одди, менее эффективно. При дуоденостазе, недостаточности сфинктера Одди следует назначать не спазмолитики, а гастрокинетики (метоклопрамид, домперидон, цизаприд). Для стабилизации клеточных мембран панкреацитов используют препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды. Также важно эффективное и систематическое лечение язвенной болезни, гиперпаратиреоза, гиперлипидемии, др.

Центром врачебных вмешательств при рецидивировании ХП должна быть коррекция ферментно-ингибиторного дисбаланса в ткани ПЖ с созданием ей условий "функционального покоя", что достигается двумя путями:
I. Снижение стимулирующих влияний на ПЖ:

1. диета (голод, энтеральное питание);
2. регуляторные пептиды, тормозящие функциональную активность ПЖ (октреотид - синтетический аналог соматостатина, кальцитонин, глюкагон);
3. блокаторы "протоновой помпы";
4. антагонисты Н₂-рецепторов;
5. антихолинергические средства;
6. алюминий-содержащие антациды;
7. блокаторы b-адренорецепторов;
8. полиферментные препараты (по ранним показаниям следует выбирать препараты с высоким содержанием протеаз, без- или однооболочечные);
9. блокаторы рецепторов панкреозимина;
10. ганглиоблокаторы.

II. Подавление функции ацинарных клеток непосредственным воздействием на них:

1. антиметаболиты (5-фторурацил);
2. панкреатическая рибонуклеаза;
3. антагонисты кальция;
4. искусственная гипотермия ПЖ;
5. регионарная рентгенотерапия.

Коррекция ферментно-ингибиторного дисбаланса в крови не должна проводиться без создания "функционального покоя" ПЖ, так как может способствовать уменьшению болевого синдрома, маскируя продолжающийся аутолитический процесс в ПЖ. Препараты, корригирующие ферментно-ингибиторный дисбаланс в крови, при отчётливой гиперферментемии могут быть лишь дополнением к "функциональному покою" ПЖ при его недостаточной эффективности:

• свежезамороженная плазма, альбумин;
• жировые эмульсии;
• препараты различных групп, способные ингибировать фосфолипазу А₂ (ЭДТА, новокаин и др.);
• ингибиторы протеаз;
• гепарин;
• глюкоза, никотиновая кислота, блокаторы b-адренорецепторов (торможение липолиза).

Одним из наиболее популярных для этих целей является апротинин, хотя до настоящего времени ведутся споры о целесообразности его применения при рецидивах ХП. Доминирующее мнение - препарат следует применять в первые трое суток обострения для предотвращения развития системных осложнений и купирования болевого синдрома. Современные синтетические ингибиторы ферментов (габексат мезилат и нафамостат мезилат) хорошо проникают в ткань ПЖ и подавляют не только протеолиз, но и липолиз, одновременно снижая тонус сфинктера Одди. Эти препараты имеют низкую молекулярную массу и значительно менее аллергогенны, чем традиционные ингибиторы протеаз. Эти свойства препаратов способствуют снижению летальности при ХП. При угрозе развития бактериальных осложнений, а иногда и для их профилактики (предотвращение транслокации микробной флоры в брюшную полость, что особенно важно при стазе жёлчи, формировании псевдокист, разрыве протока, очагах некроза ПЖ) назначают антибиотики. Круг антибиотиков, проникающих в ткань ПЖ, ограничен. Это цефалоспорины IV поколения (хуже проникают в ПЖ цефалоспорины III поколения), современные фторхинолоны, карбапенемы, производные имидазола, линкозамиды, некоторые пенициллины (мезлоциллин), производные триазола. При тяжёлом обострении ХП показано преимущественно парентеральное введение антибиотиков, тогда как в более лёгких случаях можно обойтись приемом внутрь.

Следует также знать панкреотоксические антибактериальные средства: противотуберкулезные антибиотики и гидразиды, большая часть пенициллинов. Цефтриаксон вызывает образование билиарного сладжа. В лечении конкретного пациента рекомендуется использовать ступенчатую схему коррекции ферментно-ингибиторного дисбаланса с переходом на более высокую ступень только при неудовлетворительных результатах лечения (step up) и на более низкую - при достижении положительного эффекта (step down).

Каждый этап лечения (ступень) осуществляется на фоне базисной терапии (базис), включающей мероприятия коррекции оттока панкреатического секрета, возможные этиотропные мероприятия и, при необходимости, антибактериальные препараты и цитопротекторы. Если лечение проводится на I, II ступенях, препараты базиса можно назначить внутрь, а на III, IV ступенях - только парентерально. На III, IV ступенях возможно применение эндоскопического и оперативного лечения.

I ступень - базис + пирензепин per os + Н₂-блокатор per os + ферментный препарат.
II ступень - базис + пирензепин парентерально + блокатор "протоновой помпы" per os (рабепразол, пантопразол) или Н₂-блокатор парентерально (фамотидин) + ферментный препарат +эпсилон- аминокапроновая кислота.
III ступень - базис + атропин парентерально + блокатор "протоновой помпы" желательно парентерально (пантопразол) + естественный ингибитор.
IV ступень - включает всё,что относится к III ступени, + 5-фторурацил или рибонуклеаза, или сандостатин, или гемосорбция, или лучевая терапия, или их сочетание (при достижении хорошего результата от сандостатина можно отменить атропин и блокатор протоновой помпы).

При наличии у больного синдрома "раздраженной" ПЖ лечение ограничивается I ступенью, редко приходится переходить на II ступень. Если имеет место феномен "уклонения" ферментов в кровь, терапию следует начинать со II ступени. При выраженном болевом синдроме, интоксикации, парезе кишечника, снижении артериального давления и других признаках тяжелого течения панкреатита начинают лечение с III ступени. С этих же средств следует начинать терапию непрерывно рецидивирующего ХП. IV ступень предполагает лечение только в хирургическом стационаре, уже на этом этапе необходимо решать вопрос о целесообразности эндоскопического или оперативного лечения. При неэффективности IV ступени оно становится абсолютно показанным.

Ферментные препараты включены только в I и II ступени терапии, т. к. назначение их в составе других комплексов (III и IV cтупени) при большей тяжести заболевания может ухудшить состояние больного из-за возможного всасывания небольшой части ферментов препарата в тонкой кишке, что может усугубить гиперферментемию и усилить боль.

Кроме того, доказано, что при выраженном "уклонении" ферментов в кровь со значительным снижением их дебит-часа в двенадцатиперстной кишке ферментные препараты по меньшей мере неэффективны. Из этих же соображений мы рекомендуем даже на I-II ступенях по ранним показаниям назначать препараты с умеренным содержанием ферментов.

Для компенсации внешнесекреторной недостаточности ПЖ используют ферментные препараты по поздним показаниям - с высоким содержанием липазы, которые выпускаются в виде микросфер, покрытых кислотоустойчивой оболочкой и заключённых в капсулу (то есть двухоболочечные). В целом, действие ферментных препаратов рассматривается в двух аспектах:
Купирование болевого синдрома представляет сложную задачу и в соответствии с рекомендациями ВОЗ может быть представлено в виде следующих трёх этапов:
Этап 1

• Строгое воздержание от алкоголя
• Ферментная терапия в ранние сроки ХП
• Диетические меры (частое, дробное питание с сокращением потребления животных жиров)

Этап 2

• Спазмолитики
• Анальгетики-салицилаты
• Комбинированное применение анальгетиков
• Кодеин-фосфат + парацетамол
• Производные фенотиазина (трифлупромацин или прометацин) + антидепрессант (имипрамин)

Этап 3

• Анальгетики центрального действия (пентазоцин или бупренорфин)
• Их сочетание с психотропными средствами.

Перспективы консервативного лечения ХП связывают с использованием противовирусных препаратов, блокаторов рецепторов холецистокинина (локсиглумид), антагониста фактора активации тромбоцитов (лексипафант), антител к факторам роста и их ингибиторов для торможения фиброзирования ПЖ, генной инженерии (молекулярная модификация генов, отвечающих за синтез панкреатических ферментов, с помощью вирусных переносчиков), а также с длительным приёмом урсодеоксихоловой кислоты (устранение билиарного сладжа с профилактикой билиарного ХП), с пролонгированными формами октреотида.

Литература
1. Губергриц Н.Б., Христич Т.Н. Клиническая панкреатология. Донецк: Лебедь (2000).
2. Chronic Pancreatitis: Novel Concepts In Biology And Therapy / Ed. M.W.Buhler, H.Friess, W.Uhl, P.Malfertheiner. Oxford: Blackwell Publishing Company (2002).

Medicus Amicus 2003, #3