Недостаточность экзокринной функции поджелудочной железы и муковисцидоз

Клинические признаки поражения ПЖ следующие:

1. Мекониальный илеус

2. Стеаторея

3. Выпадение прямой кишки

4. Синдром дистальной интестинальной обструкции (эквивалент мекониального илеуса)

5. Панкреатит

6. Диабет

Поражение ПЖ выявляется уже в антенатальном периоде. У новорожденных междольковые протоки расширены и заполнены слизью, (объем протоковой системы у здоровых новорожденных составляет 0,5-4% от объема поджелудочной железы, у больных МВ больше 4%). К концу 1-го года жизни экзокринные элементы ткани поджелудочной железы прогрессивно замещаются соединительной тканью и жировыми отложениями [15].

У 10-15% новорожденных заболевание манифестирует развитием мекониального илеуса, как результата внутриутробной панкреатической недостаточности. Был описан случай ультразвукового обнаружения этого состояния у 17-18 недельного плода.

Иногда в неонатальном периоде может не быть никаких клинических симптомов заболевания, однако отмечено, что в первые 2-3 месяца жизни у больных МВ детей повышается уровень циркулирующего в крови трипсина, что и явилось причиной выбора определение Иммунореактивного трипсина, как скринингового теста [30].

Иногда можно обнаружить (выстланные кубическим эпителием) кисты, обычно их диаметр не превышает 2-3мм, но в очень редких случаях он может достигать 50мм. Крайне редко встречаются кальцификаты [10,15].

Эндокринная недостаточность ПЖ стала привлекать внимание ученых лишь в последнее десятилетие, так как раньше она считалась крайне редким явлением из-за малой продолжительности жизни больных. Нарушение толерантности к глюкозе у больных МВ встречается в 50-75% случаев, а клиническая манифестация сахарного диабета 5-15% [3,

5,16,20,23,26].

Заместительная терапия панкреатическими ферментами.

До настоящего времени часть больных МВ в России для коррекции экзокринной функции ПЖ получает таблетированные (драже) препараты Панкреатина и комбинированных препаратов, содержащих панкреатин, кишечные ферменты, липотропные вещества, улучшающие расщепление и всасывание пищевых продуктов (Панзинорм, Мезим-форте, Фестал, Ораза, Энзистал и т.д.). В сутки доза может достигать 30-40 драже и больше. Мы вынуждены отметить, что чаще, даже при таком количестве, не удается добиться адекватной прибавки в весе и устранения СМ. Обычно больные получающие ферменты данной группы вынуждены находиться на диете с ограничением жира, чтобы избежать стеатореи [1,2,3,4,5,6].

Новые возможности открылись с появлением инкапсулированных микрогранулированных/микротаблетированных ферментов с рН чувствительной оболочкой: Kreon, Panzitrat, Prolipase, Ultrase и т.д. При их применении нет необходимости исключать или ограничивать жир. Для удобства приема гранулы помещены в капсулу. Существуют различные формы этих ферментов, отличающиеся по содержанию липазы (3000, 5000, 8000 ЕД), амилазы и протеазы в одной капсуле.

Кишечно-растворимая оболочка этих ферментов состоит из рН-чувствительного полимера, который высвобождает ферменты только при значениях рН близких к 5.5. Таким образом, липаза, заключенная в нем, защищена от инактивации в кислой среде желудка. Вместе с тем, обеспечивается максимальная активность липазы в двенадцатиперстной кишке, т.е. там, где наиболее активно протекают процессы расщепления и всасывания питательных веществ. Маленькие размеры гранул/микротаблеток (1-2мм) способствуют лучшему смешиванию с пищей.

При проведении совместной работы с докторами из г. Саутгемптона (Великобритания) и поддержке фирмы Дуфар Сольвей/Healthcare (Англия , Германия) за два года состояние группы московских детей, больных МВ (43 человека), получавших препарат Креон в необходимой дозировке, улучшилось настолько, что по тяжести течения заболевания, выраженной в баллах по шкале Швахмана-Тауссига, они перестали достоверно отличаться от английских детей. Необходимо приложить все усилия, чтобы и Российские больные муковисцидозом могли получать адекватное современное ферментативное лечение [3,4].

В последние годы были разработаны новые формы высокоактивных ферментов с содержанием 25000 ЕД липазы и выше: Kreon 25000 (Solvay, Germany), Panzitrat 25000, 40000 (Knoll, Germany), Pancrease HL (Cilag AG International, USA), Ultrase 24000 (Scandipharm, USA) и т.д. Эти препараты позволили уменьшить количество капсул, принимаемых больным МВ, что для многих явилось крайне удобным. Однако, появившиеся с 1994г сообщения о грозном осложнении заболевания на фоне их приема - стриктуры толстого кишечника (первые случаи появились в 1992г, сейчас их число не превышает сотни больных) вынудили врачей всего мира с осторожностью относиться к вновь созданным высокоактивным препаратам и к дозам ферментов, пока не будет найдено достоверного объяснения данному феномену. В нескольких странах применение некоторых форм высокоактивных препаратов временно запрещено, особенно в детском возрасте [3,12,13,14]. В настоящее время существует несколько версий этиологии возникновения стриктур толстого кишечника. Но ни одна из них не является идеальной. Это, и раздражающее воздействие на стенку толстого кишечника большого количества протеаз, входящих в состав ферментов. Токсическое действие кополимера метакриловой кислоты, входящего в состав покрывающей оболочки гранул препаратов Pancrease HL, Nytrizyme GR и 22, Panzytrat 25000. Сочетанное влияние нескольких различных факторов, включающих диетологические особенности с одновременным назначением антибактериальной терапии на фоне высоких доз панкреатических ферментов, переход с одной формы высокоактивного препарата на другую. Отмечается взаимосвязь с употреблением лактулозы, гастрографина и цезаприда. Остается непонятным полное отсутствие случаев стриктур в некоторых странах, например в Германии, где многие больные получают высокоактивные ферменты Креон 25000, Панзитрат 25000 и даже 40000 [13,14].

В связи со всем вышеизложенным мы советуем использовать следующие рекомендации ВОЗ по дозированию панкреатических ферментов [18].

Начальная доза микрокапсулированных панкреатических ферментов с рН чувствительной оболочкой составляет 500-1000 ЕД липазы /кг веса/ в еду, 2000-6000 ЕД липазы/кг/сутки, на перекус 250-500. Для детей грудного возраста - около 4 000 ЕД липазы на 100-150 мл. молока.

Дозы выше 3.000 ЕД липазы/кг/в еду говорят о необходимости дополнительного обследования. Дозы выше 6.000 ЕД липазы/кг/в еду или 18.000-20.0000 ЕД липазы/кг/в сутки угрожаемы по развитию крайне редкого, но грозного осложнения - непроходимости толстого кишечника.

Ферменты должны приниматься пациентом непосредственно перед приемом пищи или могут быть разделены на два приема (в начале 2/3 и между первым и вторым блюдом 1/3).

При приеме ферментов маленькими детьми возможно открытие капсулы и дача гранул, смешанных с пищей или жидкостью. Смешанные с соком или пищей с кислой средой ферменты должны быть приняты немедленно.

Микрогранулы/микротаблетки не должны быть раздроблены. Необходимо следить, чтобы дети их не разгрызали и долго не держали во рту [3,4,5].

Было показано, что у не леченных детей, больных муковисцидозом всасывается до 50-60% поступивших с пищей жиров. У детей, находящихся на старых формах ферментов - 70-75%. При одновременном назначении с ними бикарбонатов, антацидов и Н

₂-гистаминоблокаторов - усвоение жира увеличилось до 80%. С применением новых ферментов жир стал усваиваться на 85-90%. Однако и они не в состоянии компенсировать недостачу желчных кислот [16]. Таким образом, вопрос нормального всасывания всех питательных веществ из желудочно-кишечного тракта больных муковисцидозом остается не до конца решенным и в настоящее время.

Нутритивный статус и его коррекция.

Причинами нарушения нутритивного статуса больных МВ являются:

1. мальдигестия и мальабсорбция (нарушение переваривания и всасывания)
1. повышенные энерготраты
2. неадекватное поступление энергии, вследствие плохого аппетита больных во время обострения [8,12,15].

I. МАЛЬАБСОРБЦИЯ

Мальабсорбция при МВ носит мультифакторный характер. Панкреатическая недостаточность считается основной причиной мальабсорбции жира при МВ. Известно, однако, что при полном отсутствии панкреатической липазы усвоение жира приближается к 50-60%. Этот уровень обусловлен наличием желудочной и слюнной (подъязычной) липаз, относительно сохраняющих свою активность [15,29].

Множество факторов может ухудшить усвоение жира, в результате чего эффективность заместительной ферментотерапии у больных существенно различается. Так, гиперсекреция соляной кислоты в желудке и поступление ее в двенадцатиперстную кишку в условиях сниженной секреции бикарбонатов ведет к снижению рН кишечного содержимого. При этом падает активность липазы, а желчные кислоты преципитируются, не выполняя функции эмульгаторов и теряются с каловыми массами. Кроме того, в просвете кишок желчные соли связываются с белково-липидными комплексами и также выбывают из циркуляции. По-видимому, увеличенная толщина интестинального пристеночного слизистого слоя также является препятствием для всасывания жира [3,4,15,26].

Многие авторы отмечают нарушение всасывания белков у нелеченных больных МВ. Имеется тесная корреляция между стеатореей и креатореей. До 50% поступившего белка может быть потеряно со стулом. Гипопротеинемия и отеки описаны у 5-10% недиагностированных больных, находящихся на грудном вскармливании или на соевых смесях. Это же может встречаться у больных на последних этапах поражения печени и/или бронхо-легочной системы.

Отмечается хорошее всасывание углеводов не смотря на недостачу панкреатической амилазы. Однако метаболизм углеводов у больных МВ может быть нарушен [5,16,20].

II. ПОВЫШЕННЫЕ ЭНЕРГОЗАТРАТЫ. Энергозатраты больного с МВ увеличены не только в связи с повышенными потерями, но и в связи с частыми респираторными инфекциями, легочными обострениями и дыхательной недостаточностью.

III. НЕАДЕКВАТНОЕ ПОТРЕБЛЕНИЕ ЭНЕРГИИ. Факторами, снижающими аппетит и, собственно, количество поступающей пищи, могут быть: эзофагит и гастро-эзофагальный рефлюкс, который часто сопровождает легочное обострение вместе с анорексией и рвотой, провоцируемой приступами кашля; дистальная приходящая интестинальная обструкция, которая вызывает схваткообразные боли в животе, и больные часто связывают их начало с употреблением пищи; осложнения основного заболевания: панкреатит, билиарная обструкция, холангит, цирроз печени, также сопровождающийся анорексией и снижением потребления энергии. У подростков и взрослых одной из причин становится депрессивное состояние [15].

Диетотерапия.

Общепринятыми на данном этапе являются следующие рекомендации: активное увеличение больным энергопотребления до 120-150% ; 40% всей энергетической потребности ребенка покрывается за счет жиров, 15-20% обеспечивается белками. Больным муковисцидозом необходима высококалорийная, высокобелковая диета с нормальным или даже повышенным содержанием жиров [15,23,24].

Этот подход основан на возможности компенсации стеатореи и восстановлении адекватной ассимиляции жира, путем применения высокоэффективных современных панкреатических заменителей. При их применении в большинстве случаев удается компенсировать стеаторею и улучшить нутритивный статус больных без применения специализированных лечебных добавок [8,15].

Необходимо помнить о дополнительном подсаливании пищи, в особенности в условиях жаркого климата, при легочных обострениях, гипертермии, полифекалии (от 1 до 5 г. в зависимости от возраста). Так же необходимо помнить о высоком питьевом режиме (2-3 литра в день, в зависимости от возраста) [4,5,12].

Однако,

в ряде случаев, специализированные лечебные продукты являются незаменимыми [3,10]. В особенности для искусственно вскормленных детей грудного и раннего возраста [21,22]. Это в первую очередь касается смесей на основе триглицеридов со средней длиной углеродной цепи (С6 - С12). Такие триглицериды являются легко доступным источником энергии, т.к. они не нуждаются в эмульгации и гидролизе панкреатической липазой и легко всасываются, минуя лимфатическую систему, прямо в кровеносные сосуды системы воротной вены [21]. Они входят в состав лечебных смесей на основе цельных белков молока: "Portagen" (Bristol-Myers Squib, USA), "Humana Heilnahrung mit MCT" (Byk Gulden, Germany) и т.д., а также многих смесей на основе гидролизатов белка: "Pepti-Junior" (Nutricia, Holland), ”Pregestimil” (Bristol-Myers Squib, USA) и т.д., выпускаются как моно компонент т.н. элементных диет: "Liquigen" (Scientific Hospital Supplies, UK), "MCT-Oil" (Bristol-Myers Squibb, USA) и т.д., входят в состав лечебных маргаринов [4,5]. Смеси на основе гидролизатов белка применяются не очень часто из-за их дороговизны. Однако они могут быть незаменимы у детей после оперативного лечения мекониального илеуса.

Детям более старшего возраста и взрослым при неадекватном нутритивном статусе рекомендуется введение дополнительных высококалорийных продуктов в виде молочных коктейлей “Scandishake” (Scandipharm, USA) или напитков с высоким содержанием глюкозы “Liquid Maxijul” (Scientific Hospital Supplies), “Liquid Polycal” (Nutricia, Holland) и т.д. [3,8,19].

Существуют довольно сложные формулы для расчета необходимых дополнительных калорий, однако в обычной практике можно пользоваться следующими ориентирами: 1-2 года - 200 ккал, 3-5 лет - 400 ккал, 6-11 лет - 600 ккал, старше 12 лет - 800 ккал в сутки [23,24].

Если же увеличение частоты и энергетической ценности пищи, оптимизация заместительной ферментной терапии, удаление всех возможных психологических стрессов окажутся неэффективными в течение 3-х месяцев у детей и 6 месяцев у взрослых или весо-ростовой индекс упадет ниже 85% и 80%, необходимо более серьезное вмешательство, включающее энтеральное зондовое питание (назо-гастральное зондирование, еюно- и гастростома) [3,10].

Только в тяжелых случаях приходится прибегать к частичному или полному парентеральному питанию.

Витаминотерапия.

Помимо энергетического дефицита у больных МВ закономерно развивается дефицит жирорастворимых витаминов (А, Д, Е, К), эссенциальных жирных кислот, а также некоторых микроэлементов. Рекомендуемые дозы витаминов для постоянного ежедневного приема: А - 5-10 тыс. ЕД, Д - 400-800 ЕД, Е - 25 мг - в возрасте 0-6 мес., 50мг - в 6-12 мес., 100мг - в 1-4 года, 100-200мг - в 4-10 лет, 200-400 мг - старше 10 лет. Витамин К назначается при клинических проявлениях недостаточности, 2-5 мг 1-2 раза в неделю в возрасте до 1 года, при лечении антибиотиками 5 мг 2 раза в неделю в возрасте старше 1 года. Желательна дача витаминов в водорастворимой форме [3,10,12,15,26].

Описаны дефициты цинка, селена, меди, молибдена, значение которых требует дальнейшего изучения [8,15,17,25].

Довольно часто, даже у леченных больных, наблюдается железодефицитная анемия, механизм возникновения которой не изучен [7].

У больных, получающих аминогликозиды, возрастает риск гипомагнезиемии с усилением судорожной готовности [17].

Поражение печени

Считается, что поражение печени является прямым следствием базисного дефекта при МВ. В связи с недостаточностью хлорного канала, печеночные секреты обезвоживаются, становятся вязкими и плохо растворимыми. Обструкция желчных протоков вызывает серию нежелательных реакций (задержка гепатотоксичных желчных кислот, продукция медиаторов воспаления - цитокинов и свободных радикалов - при усилении перекисного окисления липидов), что в свою очередь утяжеляет уже имеющееся поражение печени [10,11].

Поражение печени и желчных путей клинически может выявляться в затяжной холестатической желтухе, которая особенно часто встречается у новорожденных с мекониальным илеусом - до 50%.

Около 25% больных МВ имеют гипокинетический или вообще не функционирующий желчный пузырь.

Желчекаменная болезнь по различным зарубежным данным встречается около 10% больных МВ. В нашем Центре эта цифра не превышает 3%, что может быть объяснено с одной стороны генетическими особенностями российской популяции, а, возможно, и традиционно назначаемой желчегонной терапией [1,3].

Несмотря на то, что признаки фиброза той или иной степени встречаются практически у всех больных МВ, однако эти изменения только у 5-10% больных приводят к развитию

билиарного цирроза печени с синдромом портальной гипертензии, требующего хирургического лечения.

Известно, что у больных МВ крайне редко развиваются клинические признаки печеночной недостаточности.

Среди осложнений хронического поражения печени отмечаются:

1. Спленомегалия и гиперспленизм
2. Желтуха
3. Варикозное расширение вен пищевода с последующим развитием кровотечения из вен пищевода
4. Асцит
5. Энцефалопатия
6. Печеночная недостаточность

В настоящий момент нет эффективного лечения, которое могло бы предотвратить развитие поражения печени [10,11].

Препаратам урсодезоксихолиевой (УДХК) кислоты уделяется большое внимание и, во многих странах ведутся исследования по изучению ее свойств. При проведении нами исследования у 35 детей, больных МВ, на фоне приема препарата “Урсофальк” (фирма Фальк, Германия), мы выявили ее определенное холеретическое и цитопротективное действие. Однако, пока нет убедительных объективных данных о том, что УДХК способна предотвратить развитие цирроза [1,4,11].

К сожалению, кардинальные методы терапии, например генная инженерия в области гепатологии, еще не разработаны, а пересадка печени больным МВ в условиях России пока недоступна.

Таким образом вся, применяемая нами терапия является лишь паллиативным симптоматическим лечением осложнений поражения печени. Она обычно состоит из комплекса консервативного и хирургического лечения терапии.

Страницы: 1 2 3