Язвенный колит

Изучены эффекты будесонида (budesonide) при язвенном колите. Будесонид представляет собой мощный кортикостероид, системная активность которого мала, так как при всасывании он непосредственно поступает в печень, где метаболизируется. Контролируемые исследования показали, что клизмы с этим препаратом эффективны в индуцировании ремиссии дистального язвенного колита [80], и что оральная форма с контролируемым высвобождением так же эффективна, как преднизолон при лечении активного дисталыюго и распространенного колита, но в отличие от преднизолона, не вызывает-столь выраженного эндогенного подавления кортизола [81]. Хотя первоначальное контролируемое исследование продемонстрировало существенное превосходство клизм с будесонидом над ретенционными преднизолоновыми клизмами при активном дистальном колите [82], но последующие многоцентровые исследования показали сходную эффективность у будесонида и преднизолона в клизмах [83], а также у будесонида и мезалазипа в клизмах [84].

У многих больных с язвенным колитом аминосалицилаты и кортикостероиды оказываются неэффективными, что не зависит от степени распространенности заболевания. Результаты популяциоппого исследования показали, что 16% больных резистентны к стероидам, и спустя 1 год после назначения кортикостероидов только 48% больных язвенным колитом уже прекратили принимать эти препараты и избежали операцию, 22% были зависимы от стероидов, а 29% больным потребовалась операция [85]. Долговременная польза (в виде поддержания ремиссии и снятия необходимости в стероидах) от применения азатиоприна и 6-меркаптопурина [75, 86, 87] значительно перевешивает возможный риск [88]. Фармакогенетические исследования показали, что дозы азатиоприна и 6-меркаптопурина могут определяться по индивидуальным особенностям генотипа [89]. Однако, необходимо проведение проспективных исследований для определения оптимальных доз этих лекарств и терапевтического диапазона активного метаболита 6-тиогуанина, а также стоимости скрининга, при котором можно определять активность тиопурин-метилтрансферазы (латинское сокращение: ТРМР). Контролируемые исследования показали, что, в отличие от ситуации при болезни Крона, при язвенном колите метотрексат не эффективен в качестве индукционного и поддерживающего лечения больных, у которых нельзя применять стероиды [90]. Мофетил микофенолата (Mycophenolate mofetil) является мощным ингибитором инозин-монофосфат-дегидрогеназы и биосинтеза пуринов в лимфоцитах [91]. Этот препарат сравнивался с азатиоприном в небольшом немаскированном исследовании, проведенном в Германии [92]. Получены данные, говорящие в пользу того, что у больных со стероид-зависимым язвенным колитом замена стероидов на азатиоприн более безопасна и более эффективна, чем переход к микофенолату [92J.

Данные контролируемых исследований показывают, что внутривенное введение циклоспорина в высокой дозе (4 мг/кг) вызывает ремиссию у 60-80% больных с тяжелым язвенным колитом [93-95]. Хотя большинство побочных эффектов выражены слабо, и с ними можно справиться небольшой корректировкой дозы, но частота тяжелых и иногда смертельных оппортунистических инфекций [96-98], особенно пневмонии, вызываемой Pneumocystis carinii, достаточно высока. Отсюда -законные опасения и ограничения в использовании данного препарата. Циклоспорин следует применять только в специализированном учреждении третьего уровня, где накоплен соответствующий опыт, и где есть возможность рутинно определять концентрацию в крови. При язвенном колите циклоспорин и стероиды применяются в дозах того же порядка, что и при трансплантации органов. Следовательно, если циклоспорин в высоких дозах комбинируется с другими иммуномодуляторами, включая стероиды, необходимо рассмотреть вопрос о профилактике инфекции P.carinii клотримазолом [98]. Результаты исследований показывают, что применение более низких доз циклоспорина (2 мг/кг) [99] или Монотерапии циклоспорином [100] могут быть эффективными при тяжелом язвенном колите и при этом довольно безопасны. Долговременные исследования больных тяжелым язвенным колитом показывают, что, по прошествии 3-5 лет за счет лечения циклоспорином 53-62% больным удается избежать колэктомию [101, 102]. Добавление азатиоприна или 6-меркаптопурина к схемам лечения рекомендуется у всех больных, у которых отмечается эффект от циклоспорина, так как у больных, переходящих на хронический прием препаратов, эти лекарства позволяют предотвратить определенное число колэктомий [102]. У больного, принимающего эти лекарства, качество жизни страдает не так сильно,

как после колэктомий [103]. Применение циклоспорина per os принесло разочаровывающие результаты, но данные немаскированных исследований показывают, что у ряда больных циклоспорин в форме микроэмульсии (Neoral), для которой характерно лучшее всасывание при приеме внутрь, может представлять экономически эффективный способ поддерживающего лечения [104, 105]. Предварительные сообщения о пользе циклоспориновых клизм при активном дистальном язвенном колите не подтверждены в плацебо-контролируемых работах [106].

Новые методы

Хотя проктколэктомия стала стандартным подходом при рефрактерности язвенного колита к стероидам, риск хронического воспаления сумки-калосборника стимулировал интерес к попыткам спасти сегменты толстой кишки, особенно у больных с рефракторным проктосигмоидитом или с левосторонним заболеванием. Пробиотики представляются наиболее многообещающими из ряда экспериментальных и традиционных средств, изученных в контролируемых клинических испытаниях.

Можно только удивляться тому, что, несмотря на обилие информации, указывающей на роль микробных факторов в развитии язвенного колита, имеется мало убедительных данных об эффективности антибиотиков при этом заболевании, за исключением воспаления собирательного мешка [107]. Сообщалось, что ципрофлоксацин полезен для индукции и поддержания ремиссии у больных с умеренным или тяжелым язвенным колитом, рефракторным к традиционным методам лечения [108], однако, в том исследовании в группе ципрофлоксацина имелся избыток курильщиков, и определение рефракторной болезни базировалось не на чувствительности к лечению, а на оценке местного врача, что привело к включению в эту категорию больных, которым до присоединения их к выборке проводилось недостаточное лечение. Небольшое итальянское плацебо-контролируемое исследование [109] показало, что дополнительная терапия рифаксимином (неабсорбируемым антибиотиком группы рифамицина) не давала существенных преимуществ, в сравнении с плацебо, по уменьшению активности болезни и по доле больных, у которых удалось избежать применения стероидов при умеренном и тяжелом язвенном колите, рефрактерном к стероидам. Накапливаются данные по решающей роли кишечной флоры в патогенезе язвенного колита, и, соответственно, растет интерес к благоприятным эффектам, которые, вероятно, можно добиться, манипулируя нормальной кишечной флорой с помощью пробиотиков [110]. Пробиотики -это живые микроорганизмы, которые благотворно действуют на здоровье через изменение состава микробной флоры. К возможным механизмам действия относятся: выработка антимикробных веществ, конкурентное взаимодействие с возбудителями, восстановление равновесия в микробной флоре кишки, запуск противовоспалительных реакций в эпителии кишечника и в иммунном аппарате слизистой [73, 110]. Два рандомизированных контролируемых исследования показали, что капсулы, растворяющиеся в кишечнике, которые содержат непатогенные Е. coli (Nissle, 1917) столь же эффективны, как мезалазин (mesalazine) в поддержании ремиссии язвенного колита [111, 112]. Venturi с соавторы сообщили [113], что курс пробиотического лечения продолжительностью 1 год (заключающийся в ежедневном приеме препарата, содержащего - в каждом грамме - 5х1011 клеток, а именно бифидобактерии, лактобациллы и Streptococcus thermophilus) хорошо переносился и помог поддержать ремиссию у 15 из 20 больных язвенным колитом. Venturi с соавт. также сообщили о высокой эффективности этого курса для поддержания ремиссии хронического воспаления калосборной сумки. Приведенные примеры вселяют оптимизм, особенно если рассматривать их в свете других достижений пробиотической терапии [115]. Следовательно, пробиотическая терапия способна играть важную роль в поддерживающем лечении больных с легкой и средней степенью колита. Эффективность пробиотиков при активном или стероид-зависимом колите неизвестна.

В ранних, плацебо-контролируемых исследованиях было показано, что эйкосапентаеноевая кислота (eicosapentaenoic acid) - активный ингредиент препаратов рыбьего жира и мощный ингибитор синтеза лейкотриена и иммунной реактивности является эффективным методом лечения колита легкой и умеренной степени [116, 117]. Однако, нет свидетельств, что рыбий жир эффективен в качестве поддерживающей терапии [118], к тому же соблюдение рекомендаций затруднено из-за большого числа капсул, которое приходится ежедневно принимать; дополнительную проблему представляет запах рыбы, который примешивается к дыханию. Было показано, что у больных с легкой и средней степенью активного колита сульфасалазин даёт лучший эффект, по сравнению с жирной кислотой омега-3 рыбьего жира [119].

Накожные наклейки никотина могут поставить под контроль активный язвенный колит легкой и средней степени [120, 121]. Однако, их эффективность оказывается меньшей, чем у средних доз кортикостероидов [122], и такие наклейки не поддерживают ремиссию [123]. В некоторых исследованиях, носивших предварительный характер, оценивалась эффективность разных лекарственных форм никотина, в том числе, оральных капсул с рН-зависимым высвобождением, а также клизм [124], которые, направляя никотин на метаболизм первой линии в печени, тем самым могут предотвратить те побочные эффекты никотина, которые характерны для его трансдермальной формы и особенно сильны у некурящих. Следовательно, с клизмами и рН-зависимыми капсулами можно вводить более высокие дозы.

Имеются данные, что дистальные колоноциты сильно зависят от находящихся в просвете кишки жирных кислот с короткими цепочками (short chain fatty acids - SCFA), которые образуются в бактериях, и особенно это относится к бутирату. Следовательно, язвенный колит может возникать от голодания колоноцитов, вызванного нарушенным метаболизмом SCFA. Наблюдения, свидетельствующие об эффективности клизм с бутиратом при колите вы ведения, стимулировала клинические испытания у больных дистальным язвенным колитом. Хотя в одном контролируемом исследовании не выявлено эффективности 60-миллилитровой клизмы с бутиратом по одному разу в ночное время [125], но в другом исследовании продемонстрировано, что длительное лечение приводило к существенному улучшению, если судить по фискальному обследованию и эндоскопии [126]. К сожалению, практическое применение клизмы с бутиратом ограничено из-за её неприятного запаха, и поэтому изучаются оральные формы SCFA в виде капсул с чувствительностью к рН. Семена растения Plantago ovata (применяемые для получения пищевой клетчатки) перерабатываются бактериями кишечника с образованием довольно большого количества фекального бутирата. Эти семена хорошо переносятся и имеют ту же способность к поддержанию ремиссии при язвенном колите, что и мезалазин [127].

В 1990-х годах накапливались доказательства терапевтической роли нефракционированного гепарина. К возможным механизмам действия относятся: антикоагулянтные эффекты, противовоспалительное действие посредством подавления рекрутирования нейтрофилов и сокращения продукции провоспалительных цитокинов или активных метаболитов кислорода, стимуляция заживления изъязвлений кишечника посредством связывания с фактором роста фибробластов [12Н, 129]. В одном неконтролируемом исследовании 75% больных, поступивших на лечение по поводу тяжелого стероид-резистентного язвенного колита, вошли в ремиссию в течение 1-й недели внутривенного применения гепарина как дополнительного вида лечения, при этом не произошло увеличения трансанального выделения крови [130]. В мультцентровом рандомизированном исследовании больных со среднетяжелым или с тяжелым язвенным колитом обнаружено, что монотерапия гепарином (в дозе, увеличивающей частичное тромбопластиновое время в 1,5-2 раза, по сравнению с контролем) оказалась неэффективной, в сравнении с метилпреднизолоном, и она сопровождалась дополнительной кровопотерей [131]. Впрочем, в другом рандомизированном исследовании, в ходе которого все больные получали аминосалицилаты, было показано, что при тяжелом язвенном колите гепарин был столь же эффективен, как внутривенное введение кортикостероидов, и хорошо переносился [132]. Роль, которую должен играть гепарин, остается неясной. Гепарин мог бы применяться как дополнительная методика при кратковременном лечении рефракторных больных,

при этом гепарин мог бы играть роль «моста» для перехода к другому иммуносупрессивному препарату. Необходимы данные долговременного наблюдения, чтобы прояснить исходы и особенности лечения больных, у которых выявляется положительная динамика в ответ на гепарин.

Такролимус (Tacrolimus) (FK506) - это макролидный лактон, ингибирующий Т-клеточные реакции через связывание иммуноглобулинов и через подавление фосфорилирования кальциневрина. Первоначально такролимус был разработан для применения в трансплантологии и при аутоиммунных болезнях, кроме того, он был изучен на предмет возможной активности при язвенном колите. По сравнению с циклоспорином, такролимус имеет тот же профиль иммуносупрессивных свойств и побочных эффектов, однако он лучше всасывается при приеме внутрь. В самом крупном исследовании такролимуса [133J 14-ти больным стероид-резистентным язвенным колитом сначала, в течение 1 недели, внутривенно вводился такролимус в дозе 0,01-0,02 мг/кг в день, а затем они переходили на ежедневный приём препарата внутрь. У 10 из этих 14 больных по прошествии 14 дней от начала лечения наблюдалось улучшение. 7 больных с тяжелым язвенным колитом получали такролимус per os, и у 5 из них отмечалась немедленная положительная реакция. Ввиду наличия у такролимуса серьезных побочных эффектов, необходимы контролируемые исследования, и только затем можно ставить вопрос о введении его в рутинную практику.

К несчастью, имеется очень мало данных по роли биологических методов лечения при язвенном колите. Широкомасштабное мультицентровое исследование по оценке инфликсимаба (infliximab) при язвенном колите находится на стадии, предшествующей формированию выборки. Впрочем, в одном немаскированном исследовании недавно было обнаружено, что у 16 из 17 больных тяжелым язвенным колитом отмечалась положительная динамика в ответ на инфликсимаб [134], а в ходе двойного маскированного плацебо-контролируемого пилотного исследования констатировано, что у 4 из 8 больных со стероид-рефрактерным язвенным колитом лечение данным препаратом было успешным [135]. Опубликованы результаты немаскированного исследования, согласно которым, редукция симптоматики достигнута у 10 из 15 больных, получавших CDP571 (антитело к человеческому фактору некроза опухолей) [136]. Хотя фактор некроза опухолей при болезни Крона играет более активную роль, но и при язвенном колите этот фактор обнаруживается в повышенных концентрациях - в сыворотке и в слизистой толстой кишки, кроме того, концентрация растворимых рецепторов к этому фактору тесно коррелирует с активностью процесса при язвенном колите [137].

Риск колоректального рака

Больные язвенным колитом имеют повышенный риск возникновения колоректального рака, по сравнению общей популяцией. Этот риск зависит от распространенности и длительности болезни, но ire от её активности (даже тлеющее заболевание сопряжено с риском, который тем выше, чем длиннее анамнез). Ekbom с соавторами [138] рассчитали стандартизированное относительное увеличение риска развития колоректального рака среди больных язвенным колитом: при проктите оно составило 1,7, при распространении болезни за пределы прямой кишки, но не выше печеночного угла - 2,8, а при болезни, распространяющейся дальше - 14,8. К независимым факторам риска в отношении развития колоректального рака также причислены: наличие колоректального рака в семейном анамнезе [139], наличие в настоящее время первичного склерозирующего холангита [140] или илеита ретроградного заброса [141]. Защищающими от рака оказались следующие факторы: продолжение поддерживающего лечения 5-аминосалицилатом [142] и сульфасалазином [143] (вероятно, такая связь осуществляется посредством ингибирования СОХ-2, то есть благодаря прямому противораковому эффекту [144]), курение [143], а также, возможно, пищевые добавки с фолиевой кислотой [145] и витамином Е. В одном контролируемом исследовании [142] больные, страдавшие сочетанием язвенного колита и колоректального рака, сравнивались с группой контроля, соответствующей первой группе по всем показателям, кроме наличия колоректального рака; при этом у лиц, регулярно получавших 5-аминосалицилаты, обнаружено 75%-ное снижение риска рака. Существенное снижение риска отмечалось даже при малой дозе мезалазина (mesalazine) (1,2 грамма в день), но не при малой дозе сульфасалазина [142]. В отличие от спорадического колоректального рака, колоректальный рак, возникающий на фоне язвенного колита, примерно с одинаковой вероятностью поражает разные сегменты толстой кишки, чаще имеет мультицентрический рост, а также более высокую степень злокачественности на момент постановки диагноза [146]. Признано, что при язвенном колите раку предшествует дисплазия, и это служит обоснованием регулярных обследований с применением колоноскопии, однако, до сих пор ведутся споры о пользе подобного скрининга, надежности получаемых данных и о стоимости [147, 148]. Западные и японские патоморфологи недавно приняли более стандартизированную классификацию гастроинтестинальной эпителиальной неоплазии [149], но между эксиертами-патоморфологами сохраняются разногласия по различению дисплазии низкой степени и дисплазии без определенных характеристик. Ещё предстоит провести рандомизированные контролируемые исследования для оценки эффективности регулярного обследования, к тому же, до сих пор не определены показания для колэктомии [150]. Впрочем, имеется согласие насчет того, что в программы регулярных обследований должны включаться больные с распространенным язвенным колитом, длящимся 7-8 лет, и с левосторонним колитом продолжительностью 15 лет, - это отражено в существующих рекомендациях. Однако, несмотря па этот принцип и на положения рекомендаций [151], клиницисты придерживаются разных мнении. Только 24% из общего числа гастроэнтерологов, которые ответили на вопросы Всебританской массовой проверки, проводили скрининг больным с левосторонним колитом, только 2% брали более 20 образцов ткани при биопсии (а необходимо, по меньшей мере, 33 образца, чтобы с 90%-ной вероятностью выявить дисплазию), и только 53% рекомендовали колэктомию больным с сильно выраженной дисплазией [152]. В двух исследованиях было показано, что аденома-подобные диспластические образования или опухоли у больных хроническим колитом, независимо от локализации, можно лечить полипэктомией но таким же показаниям, как у больных, не страдающих колитом, а после операции обследование можно проводить 1 раз в год с помощью колоноскопии; данный подход не рекомендуется при наличии дисплазии в прилегающей ровной слизистой или в других локусах биопсии [153, 154]. На рис. 1 представлена стратегия наблюдения в динамике, основанная на накопленных знаниях и на предложенных рекомендациях.

Техника обследования

• Колоноскопия до уровня слепой кишки: по меньшей мере, 33 биопсий в случайных локусах,
• либо 4-квадрантные биопсии через каждые 10 см (максимально возможное общее число образцов)

Кандидаты

• Распространенный язвенный колит в течение >8 лет
• Левосторонний колит в течение > 15 лет
• Проктит: рекомендации совпадают с принципами скрининга для всего населения
• Первичный склерозирующий холангит: скрининг начинать сразу после установки этого диагноза

Ряды малых окон (сверху вниз, в пределах каждого ряда - слева направо):

Рис. 1. Стратегия регулярных обследований при хроническом язвенном колите для выявления колоректального рака.

* Диспластичный очаг поражения или разрастание (ДОПР = DALM), который не выглядит как аденома, то есть патологическое разрастание слизистой, циркулярное или секторное сужение, либо опухоль на широком основании;

** Диспластические полипы можно без какого-либо опасения лечить эндоскопически. при условии, если прилегающая слизистая не диспластична [153. 154].

www.medicusamicus.com

Страницы: 1 2