Язвенный колит

Ричард Фарелл, Марк Пепперкорн

Отдел гастроэнтерологии, Центр воспалительных заболеваний кишечника, Медицинский центр имени Диаконисы Бете Исраэль, Гарвардская школа медицины, г. Бостон, штат Массачусетс, США

Lancet, Vol. 359, January 26, 2002.

Язвенный колит - это хроническое воспалительное заболевание прямой и толстой кишки. Результаты исследований воспаления кишечника в клинике и на животных показывают, что язвенный колит развивается от такого действия факторов среды, при котором теряется толерантность к нормальной кишечной флоре, если у организма-хозяина имеется соответствующая генетическая предрасположенность. Хотя, в общем, в лечении данного заболевания достигнут определенный прогресс, но за последнее время не появилось ни одной новой методики. В отличие от болезни Крона, данных по биологическим средствам лечения язвенного колита весьма мало. В контролируемых клинических испытаниях изучается несколько факторов, вышедших из эксперимента, а также традиционные действующие начала. Из всей совокупности изучаемых факторов наиболее перспективными представляются пробиотики.

Язвенный колит - это распространенное по всему миру, хроническое, идиопатическое воспалительное заболевание слизистой прямой и толстой кишки. В 1990-е годы мы стали глубже понимать роль факторов микросреды, и, в особенности, микрофлоры кишечника, а также генетических и иммунных факторов в патогенезе язвенного колита. Хотя, в общем, результаты лечения этой болезни стали лучше, но в последнее время не было разработано ни одной новой методики. Самые эффективные виды лечения всё больше отвечают требованиям доказательной медицины, чётче стали очерчиваться стадии лечения - индукционное и поддерживающее [I]. Успех лечения зависит от выбора лекарств, соответствующих тяжести и локализации заболевания у данного больного, причем аминосалицилаты являются основой лечения легких и средне-тяжелых форм. Хотя мощные иммуномодуляторы азатиоприи и 6-меркаптопурин получают растущее признание как средства лечения стероид-зависимого заболевания, но проблема токсичности этих веществ привела к тому, что на практике применяется циклоспорин в высоких дозах, и то, только при тяжелом активном язвенном колите. К несчастью, недостаточно еще клинических данных по применению инфликсимаба (infliximab) и других биологических препаратов у данных больных. Имеется ряд перспективных экспериментальных и традиционных активных факторов, изученных в контролируемых клинических испытаниях. К ним относятся иробиотики. Широко известно, что колоректальный рак может быть осложнением язвенного колита, однако, до сих пор нет единого подхода к практике колоноскопического скрининга, и не выработано оптимальной стратегии. К важным достижениям относятся: высокая степень согласия среди натоморфологов по классификации колоректальной эпителиальной неоплазии, получение данных в поддержку эндоскопического лечения полиповидиых диспластических образований при хроническом колите, а также накопление сведений о том, что аминосалицилаты препятствуют развитию колоректального рака. Мы представляем обзор недавних достижений в понимании патогенеза язвенного колита, современного лечения и методов, которые сейчас только появляются. Кроме того, мы анализируем формирующиеся подходы к уменьшению риска колоректального рака.

Достижения в понимании патогенеза

Внегеномные факторы

Многие данные из наблюдений за больными, а также из экспериментов с животными указывают на то, что язвенный колит является результатом действия факторов среды, которые у людей с генетической предрасположенностью вызывают срыв регуляторных механизмов, сдерживающих иммунные реакции на кишечные бактерии [2, 3J. Малая величина конкордантности по язвенному колиту у монозиготных близнецов (6-14%), по сравнению с близнецовой конкордантностью при болезни Крона (44-50%) является самым сильным свидетельством того, что для патогенеза язвенного колита факторы местной среды более важны, чем генетические факторы [4, 5]. Из всех факторов среды больше всего удивляет курение, которое препятствует развитию язвенного колита (а при болезни Крона оказывает вредоносный эффект) [6]. В одном исследовании констатировано, что у лиц, ранее куривших помногу, а затем бросивших, а также у всех бросивших курить, у некурящих и у курящих относительный риск развития язвенного колита, составил, соответственно 4,4, 2,5, 1,0 и 0,6 [7]. По-видимому, ингредиентом, вносящим наибольший вклад в эти закономерности, является никотин, но механизм остается неясным. Было показано, что курение влияет на клеточный [8] и гуморальный [9] иммунитет, а также повышает образование слизи в толстой кишке [10]; в то же время, курение и никотин (11) тормозят моторику толстой кишки. Нет данных о том, что курение может влиять на проницаемость кишечной стенки, но концентрация провоспалительных цитокинов интерлейкина-1бета и интерлейкина-8 в слизистой толстой кишки при язвенном колите существенно ниже у курящих, с чем у некурящих [12). Результаты исследований in-vivo показали, что никотин оказывает подавляющее действие на функцию Т-хелперов-2 (Th-2), которые преобладают при язвенном колите, однако, никотин не действует на клетки Th-1[13].

Описания отдельных случаев, наблюдения в динамике и эпидемиологические исследования показывают, что нестероидные противовоспалительные препараты могут спровоцировать обострение язвенного колита и даже иногда вызывать болезнь de novo [14]. В качестве возможных механизмов называются: понижение выработки простагландина, защищающего слизистую, и стимуляция способности лейкоцитов к прикреплению и к миграции. Хотя поначалу такие эффекты объясняли ингибированием цикло-оксигеназы-1 (СОХ-1), но селективные ингибиторы СОХ-2 в этом отношении не менее активны, чем индометацин [15]. Результаты популяционного американского исследования с контрольной группой показали, что применение контрацептивов, приходящееся на 6 месяцев до начала язвенного колита, несло с собой двукратное увеличение риска этого заболевания [16], но длительное применение этих препаратов оказалось несвязанным с повышенным риском, кроме того, в итальянском контролируемом исследовании с большей выборкой было показано, что оральные контрацептивы не являются существенным фактором риска [17].

Психологический стресс часто упоминается как потенциальный триггер язвенного колита (доля таких больных достигает 40%) 118]. Получено достаточно много данных, свидетельствующих в пользу связи психологического стресса с повышенной заболеваемостью, и, возможно, с большей подверженностью инфекциям, которая обусловлена нарушением функциональных иммунных реакций [19]. Было показано, что стресс запускает рецидивы колита у животных, вероятно, посредством уменьшения количества муцина толстой кишки и повышения проницаемости кишечника [20]. Продолжительность стресса также может быть важной, ведь есть сведения, что риск обострении болезни повышается за счет долговременного, но не за счет кратковременного стресса [21]. Эти данные находят параллели в наблюдениях над особой разновидностью приматов тамаринов, у которых колит развивается спонтанно только в условиях длительной неволи [22]. Кроме того, сообщалось о двух видах больных: чувствительных к стрессу и стресс-нейтральных, причем у больных, чувствительных к стрессу, отсутствовали околоядерные антинейрофильные цитоплазмати-ческие антитела (pANCA) [23].

Повышенный риск болезни, как сообщалось, связан с перенесением многих детских инфекций и с искусственным «скармливанием [17, 24). Аппендэктомия в молодом возрасте оказывала самый сильный профилактический эффект в отношении развития язвенного колита [25]. Это наблюдение было подтверждено в исследованиях с группами контроля [26], и очень масштабное популяционное исследование недавно вновь показало обратную зависимость между аппендэктомией и язвенным колитом у больных, которым операция проведена в возрасте до 20 лет [27]. У мышей, лишенных Т-клеточных рецепторов-ос, после удаления цекального сегмента в месячном возрасте [28] наблюдалось подавление развития колита,

что указывает на иммунологическую роль аппендикса, либо на то, что находящийся в аппендиксе потенциальный возбудитель инфекции или связанный с этим возбудителем антиген играют роль в патогенезе язвенного колита. В популяционном исследовании [27] риск язвенного колита сокращался только у больных, которые перенесли аппендэктомию по поводу аппендицита или мезентериального лимфаденита, а не у тех, кому аппендикс удален случайно или но поводу неспецифической абдоминальной боли. Такой результат показывает, что, скорее всего, не сама аппендэктомия, а приводящий к аппендэктомии воспалительный процесс в молодом возрасте защищает от последующего развития язвенного колита, и, вопреки некоторым авторам [29], сама аппендэктомия имеет ограниченную профилактическую или лечебную роль. Другое возможное объяснение данной обратной закономерности заключается в том, что генетическая предрасположенность к язвенному колиту, вероятно, защищает от развития аппендицита.

Микробные факторы

Наибольшее число свидетельств о связи микрофлоры толстой кишки с патогенезом язвенного колита накоплено при наблюдениях за животными, подвергнутыми генной инженерии и живущими в искусственной среде, в которой отсутствуют специфические возбудители. У этих животных развивается язвенный колит, если они входят в контакт с непатогенной бактериальной микрофлорой, характерной для толстой кишки, причем эта болезнь не развивается в стерильной среде, лишенной микробов. Более того, экспериментальный колит ослабевает, если животных лечат антибиотиками широкого спектра действия [З].

Защитная иммунная реакция против инвазивиых кишечных микробов-возбудителей является физиологически обязательной, и, в то же время, иммунная система слизистой имеет деликатную задачу сосуществовать с многочисленными представителями комменсальной бактериальной флоры (в каждом грамме фекалий в толстой кишке содержится 1012 бактерий, которые являются представителями 400 разных видов с преобладанием анаэробов). Картина осложняется тем, что некоторые микробы-комменсалы могут стать патогенными и подходящих условиях, и распространенность такого балансирования видна па примере сходства протеинов безвредного комменсала Escherichia coli 11 происходящих от неё патогенных микробов. Burke и Ахоn [30] обнаружили у больных язвенным колитом особые штаммы Е. coli, прикрепляющиеся к слизистой толстой кишки, но это наблюдение не было подтверждено другими авторами [311. При язвенном колите имеются специфические нарушения барьерной функции слизистой [32, 33]. Кроме того, развитие колита у мышей при дефиците кишечного фактора «трилистника» показывает важность местно-продуцируемых факторов роста для поддержания гомеостаза слизистой [34]. Остаётся неясным, предшествует ли нарушение кишечного барьера воспалению слизистой кишки у лиц, предрасположенных к язвенному колиту.

Давнее представление о язвенном колите как об аутоиммунном заболевании [35] в последнее время получило новое развитие благодаря сведениям, что комменсальная микрофлора и продукты ее жизнедеятельности служат в качестве аутоантигенов [36], и что язвенный колит развивается за счет потери толерантности к веществам нормальной кишечной флоры, которые обычно безвредны [37]. К наиболее воспроизводимым доказательствам неэпителиального аутоиммунитета при язвенном колите относятся: высокая частота (около 70%) обнаружения pANCA при язвенном колите [38] и ещё более высокая частота распространения pANCA среди больных со слерозирующим холангитом [39], с рефрактерным левосторонним язвенным колитом [40], а также развитие хронического воспаления сумки-калосборника после наложения тонкокишечно-сумочного анастомоза [41]. Не столь доказательно мнение о том, что pANCA является маркером генетической подверженности язвенному колиту [42]. В независимом подтверждении [45] нуждаются и данные, согласно которым эпителиальный иммунитет развивается через посредство антигена 40 kd (тропомиозин), изолированного из сыворотки и слизистой толстой кишки при язвенном колите [431.

Этот антиген даёт перекрестные реакции в эпителии кожи, желчных протоков, суставов и глаз [44]. Подобные аутоиммунные белки, несомненно, встречаются при язвенном колите более часто, чем при болезни Крона, но не доказано, что эти белки обладают тканеповреждающими свойствами. Более вероятно, что они являются маркерами первичной иммунной дизрегуляции, либо имеют свойство перекрестного реагирования с факторами микросреды, в том числе - с комменсальными толстокишечными бактериями. Например, сходство между молекулой тропомиозина и бактериальными белками может объяснить предполагаемую реакцию организма на аутоантиген 40 kd [46]. Синтез человеческих моноклональных антител к антигену pANCA помог выявить перекрестно реагирующие антигены, среди которых: цитоплазматический антиген тучных клеток, находящихся в слизистой толстой кишки [47J, глазные антигены цилиарного тела и клеток ганглиев сетчатки [48], и, что более существенно, белки бактерий-комменсалов, таких как Bacteroides сассае и Е. coli [49 J. Итак, белки толсто-кишечных бактерий являются мишенями генетически обусловленной иммунной реакции со стороны организма-хозяина, пораженного язвенным колитом, при котором образуется pANCA. Данная роль бактериальных белков как мишеней обосновывает тот факт, что pANCA является маркером особой группы лиц, страдающих болезнью Крона, у которых патологические изменения ограничены толстой кишкой [50].

Генетические факторы

Хотя язвенный колит с высокой частотой встречается в некоторых семьях [51], и более распространен среди евреев, чем среди неевреев [52], но при болезни Крона [53], по сравнению с язвенным колитом, выше заболеваемость в семьях, уровень конкордантности для монозиготных близнецов [4, 5] и уровень конкордантности у следующего поколения по форме заболевания. Однако, при язвенном колите, по сравнению с болезню Крона, отмечается более существенная связь с генами пула лейкоцитарных антигенов, регулирующими иммунный отпет [54]. Даже при поправках на этническое происхождение и на гетерогенность болезни, данная снизь проявляется как наиболее сильная среди больных с распространенным язвенным колитом. Сообщалось о положительной связи с DR2 (в особенности с подтипом DRB1*1502) и с редкими аллелями DRB1*0103 и DRB1*12, в то же время отмечалась отрицательная связь с DR4 и DRw6 [2, 54]. И, псе же, гены, обусловливающие подверженность к язвенному колиту, очевидно, лежат за пределами зоны лейкоцитарных антигенов человека, и исследования с обзором всего генома показали связь между язвенным колитом и регионами III, VII и XII хромосом [55J.

Хотя язвенный колит и болезнь Крона имеют некоторые сходные гены подверженности, но, очевидно, разные гены определяют тяжесть этих болезней [54, 56], широту распространенности патологических изменений [57], чувствительность к стероидам [40, 58 J. потребность в стероидах [56] и внекишечные проявления [59J. Хотя нет данных, что полиморфизм антагониста рецензоров интерлейкина-1 и фактора некроза опухолей а являются факторами сильного риска в плане общей подверженности язвенному колиту, но полиморфизм антагониста рецепторов интрелейкина-1 может влиять на тяжесть и распространенность этого заболевания, особенно у лиц, позитивных на pANCA [60]. При молекулярном генотипировании получены предварительные данные, что врожденный полиморфизм по MUCU, то есть, по гену, который кодирует кишечные муцины, также может быть связан с патогенезом язвенного колита [61].

Иммунные факторы

При язвенном колите растет популяция В-лимфоцитов и плазмоцитов. Раньше это рассматривалось как доказательство гипотезы, согласно которой развитие язвенного колита зависит от антител и комплемента [62]. Однако, в настоящее время самым важным нарушением и движущей силой воспаления считается чрезмерная реакция со стороны Т-лимфоцитов, определяющая гиперреакцию слизистой на бактерии-комменсалы [63]. В-клеточная реакция и повышенное образование IgIG и аутоантител представляют собой вторичную - защитную реакцию,

призванную очистить пораженный орган от клеток, подвергшихся апоптозу [64].Т-лимфоциты типа CD4+ из периферической крови и из собственной пластинки перекрестие реагируют с естественной флорой (бактероидами, бифидобактериями и различными энтеробактериями) у больных при язвенном колите и при болезни Крона. Следовательно, в патогенезе колита важны патологические иммунные специфические реакции со стороны Т-лимфоцитов на флору организма-хозяина [65]. По сравнению с циркулирующими Т-лимфоцитами, Т-лимфоциты собственной пластинки легче подвергаются апоптозу при посредстве Fas [66], то есть физиологическому процессу отмирания клеток, который, если изменить его темп, может способствовать воспалению. Кстати, при активном язвенном колите (но не при болезни Крона) Fas-лиганд (FasL) в больших количествах экспрессируется Т-клетками. Поэтому есть основание предполагать, что апоптоз, индуцированный Fas-Fasl, принимает участие и повреждении слизистой при язвенном колите [67).

Хотя роль цитокинов при язвенном колите не столь изучена, как при болезни Крона, но есть данные, что при уже развившемся колите, происходит модифицированная реакция Т-2-лимфоцитов, для которой характерно накопление таких цитокинов, как интерлейкин-5 и интерлейкин-10, но не интерлейкина-4 168]. Наоборот, в работах, изучавших цитокины слизистой и модель с двойным выключением в геноме мышей, подчеркивается важность интерлейкина-4 как ключевого фактора в патогенезе активного колита [69, 70]. Результаты исследований мышей с выключениями в геноме также показали, что иммунорегуляторные цитокины, интерлейкин-10 и фактор роста опухолей в, образуемые, соответственно, в Т-лимфоцитах CD4+, в Т-регуляторных клетках 1-го типа (Тг-1) и в Th-3, играют ведущую роль в формировании толерантности к внутрипросветным антигенам [71, 72]. Более того, приём антигена внутрь может вызвать толерантность и разрешение колита посредством стимуляции Th-3-регуляторных клеток, специфических в отношении данного антигена, при этом сдвигается баланс между регуляторными и эффекторными Т-клетками [73], что имеет важные последствия для лечения, и может объяснять эффекты пробиотиков в клинических исследованиях.

Достижения в лечении

Хотя достигнуто общее улучшение результатов лечения язвенного колита, но до сих пор не предложено инновационной терапии, которая бы радикально изменила принципы лечения этой болезни. Самые лучшие результаты лечения все больше опираются на доказательность и все больше разделяются на индукционное и поддерживающее лечение. Лечение язвенного колита в последнее время подробно описывалось в обзорах [1, 74, 75], поэтому мы ограничимся усовершенствованиями существующих методов лечения и новыми действующими началами.

Методы, прочно вошедшие в практику

Аминосалицилаты являются основой для индукции ремиссии при язвенном колите легкой или средней степени тяжести, а также для поддержания ремиссии [76, 77]. Накапливающиеся данные контролируемых исследований и мета-анализов постоянно подтверждают ранее установленную зависимость «доза-эффект» для этих препаратов. Было показано, что топическое применение мезалазина (inesalazine) превосходит по своему эффекту оральный приём мезалазина и тоническую аппликацию кортикостероидов у больных с дистальным язвенным колитом [76]. В то же время, есть данные, что сочетание оральных и топических 5-аминосалицилатов более эффективно, чем каждая из этих форм в отдельности для индукционной терапии [78] и для поддерживающего лечения [79] дистальной формы заболевания легком и средней степени тяжести. Следовательно, всем больным необходимо назначать максимально переносимые дозы аминосалицилатов (в том числе, с комбинированием форм лекарства при заболевании дистального типа) - в течение, по меньшей мере, 4-6 недель, и только потом следует рассмотреть вопрос о топическом или парэнтеральном применении кортикостероидов.

Страницы: 1 2