Современные проблемы артериальной гипертонии. Метаболический синдром; современные представления

Список сокращений

АГ- артериальная гипертония АД - артериальное давление АЛТ - аланинаминотрансфераза АРА II - антагонисты рецепторов ангиотензина II ACT - аспартатаминотрансфераза ГЛЖ - гипертония левого желудочка ДАД - диастолическое артериальное давление ИАПФ - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента ИМТ - индекс массы тела ИТБ - индекс талия-бедро ЛОНП - липопротеиды очень низкой плотности НГН - нарушение гликемии натощак НТГ - нарушение толерантности к глюкозе ОПТ - оральный глюкозотолерантный тест ОПСС - общее периферическое сопротивление сосудов ОТ/ОБ - объем талии/объем бедра

ОЦК - объем циркулирующей крови ПЭ - преэклампсия РАС - ренин-ангиотензиновая система САД - систолическое артериальное давление СД - сахарный диабет СМАД - суточное мониторирование артериального давления СНС - симпатическая нервная система СЭФР - сосудистый эндотелиальный фактор роста ТГ - триглицериды ХПН - хроническая почечная недостаточность ХС-ЛВП - холестерин-липопротеиды высокой плотности ХС-ЛНП - холестерин-липопротеиды низкой плотности цАМФ - циклическая аденозинмонофосфорная кислота ЦНС - центральная нервная система ЧСС - частота сердечных сокращений

1.Существуют ли четкие диагностические критерии метаболического синдрома?

Да, существуют. В период с 1998 года по настоящее время разными национальными и международными организациями разработаны и опубликованы рекомендации, содержащие определение и четкие диагностические критерии метаболического синдрома. Их ключевые положения представлены в таблице 1.

Таблица 1. Метаболический синдром

Всемирная организация здравоохранения, 1998 Наличие любого из нарушений углеводного обмена + 2 или более дополнительных критериев Нарушения углеводного обмена (основные критерии): нарушение гликемии натощак и/или нарушенная толерантность к глюкозе и/или инсулинорезистентность и/или сахарный диабет 2 типа Дополнительные критерии: АД > 160/95 мм рт. ст. триглицериды и/или ХС-ЛВП > 1,7 ммоль/л (150 мг/дл) мужчины < 0,9 ммоль/л (35 мг/дл) женщины < 1,0 ммоль/л (45 мг/дл) центральное ожирение индекс талия-бедро (МТБ): муж. > 0,9 жен. > 0,85 и/или индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м2 микроальбуминурия > 20 мкг/мин или отношение альбумин/креатинин > 20 г/мг Руководство АТР III (Adult Treatment Pannel) 2001 (США) - наличие 3-х любых из нижеперечисленных факторов Фактор риска Диагностический уровень Абдоминальное ожирение Окружность талии: муж. > 102 см, жен> 88 см Триглицериды > 1,7 ммоль/л (150 мг/дл) ХС-ЛВП Мужчины < 1,0 ммоль/л (< 40 мг/дл) Женщины < 1,2 ммоль/л (< 50 мг/дл) АД > 130/85 мм рт. ст. Гликемия > 6,1 ммоль/л (> 1 10 мг/дл) Американская ассоциация клинических эндокринологов,(ААСЕ) 2002 - наличие 2-х основных + 1-го дополнительного критерия Основные критерии: инсулинорезистентность или центральное ожирение (ОТ муж. > 102 см, жен. >88 см) дислипидемия (ХС-ЛВП: жен. < 45 мг/дл, муж. < 35 мг/дд, ТГМ50 мг/дл) артериальная гипертония (АД> 130/85 мм рт. ст.) нарушение толерантности к глюкозе гиперурикемия Дополнительные критерии: гиперкоагуляция поликистоз яичников дисфункция эндотелия микроальбуминурия ИБС

Как видно из информации, приведенной в табл. 1, в критериях метаболического синдрома существует несколько несогласованных позиций. Например, в рекомендациях ВОЗ 1998 г. диагностическим уровнем артериальной гипертонии являются значения АД > 160/95 мм рт. ст., руководства АТР III и ААСЕ используют уровень АД > 130/85 мм рт. ст. В рекомендациях ААСЕ включены гиперкоагуляция, поликистоз яичников, дисфункция эндотелия как дополнительные критерии, чего нет в 2-х других рекомендациях. Микроальбуминурии отводится роль основного (ВОЗ, 1998) или дополнительного диагностического критерия (ААСЕ, 2002). Гиперурикемия, отнесенная к основным диагностическим критериям ААСЕ, 2002, отсутствует в двух других рекомендациях. Имеются некоторые различия и по определению нарушений углеводного обмена. Универсальны критерии центрального ожирения и гипертриглицеридемии.

2. Что изменилось в представлениях о метаболическом синдроме?

В 1948 г. Е.М. Тареев в монографии "Гипертоническая болезнь" писал: "Представление о гипертонике особенно часто ассоциируется с ожирелым гипертоником, с нарушением белкового обмена, с засорением крови продуктами неполного метаморфоза - холестерином, мочевой кислотой и т.д.". В 1966 г. J. Camus предположил взаимосвязь между развитием гиперлипидемии, сахарного диабета 2 типа и подагры. Подобный вид нарушений обмена он назвал "метаболический трисиндром" (trisyndrome metabolique). В 1968 г. Н. Mehnert и Н. Kuhlmann описали взаимосвязь факторов, приводящих к обменным нарушениям при артериальной гипертонии и сахарном диабете, и ввели понятие "синдром изобилия". Позднее, в 1980 г, М. Henefeld и W. Leonhardt подобный вид нарушений стали описывать как "метаболический синдром".

В конце 1980-х годов несколько авторов (A.R Christlieb и др., М. Modan и др. в 1985 г., L. Landsberg в 1986 г, Е. Ferranini и др. в 1987 г. Н. Lithell и др. в 1988 г.) независимо друг от друга отметили взаимосвязь между развитием у пациентов артериальной гипертонии, гиперлипидемии, инсулинорезистентности и ожирения. В 1988 году G. Reaven в своей Бантинговской лекции, впоследствии опубликованной в журнале "Diabetes", впервые предложил термин "синдром X", в который включал тканевую инсулинорезистентность, гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе, гипертриглицеридемию, снижение ХС-ЛВП и артериальную гипертонию.

В 1989 г. N. Kaplan показал, что у большинства пациентов с данным синдромом имеется центральное ожирение, а для развернутой клинической картины данного вида метаболических нарушений предложил термин "смертельный квартет" (ожирение, АГ, сахарный диабет, гипертриглицеридемия). Позже был выявлен целый ряд состояний, которые ассоциируются с синдромом инсулинорезистентности: гипертрофия левого желудочка с нарушением диастолической дисфункции, повышение внутрисосудистой свертываемости крови и др. В настоящее время наиболее употребляемым термином является "метаболический синдром". Учитывая ведущий патогенетический механизм его развития, часто в качестве синонима используют термин "синдром инсулинорезистентности".

В конце 90-х годов были существенно расширены рамки представлений как о нарушениях углеводного обмена, так и границах нормального АД.

Таким образом, можно говорить о том, что за период с 1948 по 2002 г., произошла эволюция представлений о метаболическом синдроме от состояния, повышающего риск развития сахарного диабета 2 типа, до понимания непрерывной и неразрывной связи между нарушениями углеводного, липидного и пуринового обменов, регуляцией АД и уровнем сердечно-сосудистого риска. По аналогии с хорошо известным термином "сердечно-сосудистый континуум" сегодня мы имеем все основания говорить о кардиометаболическом континууме, или непрерывности.

3. Какие новые компоненты включены в определение метаболического синдрома?

В современное определение метаболического синдрома включены понятия: нарушение регуляции углеводного обмена (нарушенная гликемия натощак, постпрандиальная гипергликемия), микроальбуминурия, гиперурикемия, гиперкоагуляция, поликистоз яичников.

В настоящее время доказано, что концентрация мочевой кислоты в крови достоверно коррелирует со степенью выраженности абдоминального ожирения и триглицеридемией, а у пациентов с АГ и гиперурикемией чаще отмечается ГЛЖ. Тем не менее, выделение гиперурикемии в качестве составляющей метаболического синдрома не является общепризнанным.

4. Что такое нарушение регуляции углеводного обмена?

Раздел "Нарушения регуляции углеводного обмена" впервые включен в диагностические стандарты нарушений углеводного обмена ВОЗ в 1998 г. К нарушениям регуляции углеводного обмена относят: нарушение гликемии натощак (НГН), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) и постпрандиальная (после приема пищи) гипергликемия. Диагностические критерии для различных категорий представлены в табл. 2.

Таблица 2. Диагностические критерии нарушений регуляции углеводного обмена

Концентрация глюкозы (ммоль/л) Цельная кровь Плазма венозная Венозная Капиллярная Нарушение толерантности к глюкозе натощак или через 2 часа после еды <6,1 > 6,7 < 10,0 <6,1 > 7,8 < 11,1 <7,0 > 7,8 < 11,1 Нарушение гликемии натощак натощак > 5,6 < 6,1 > 5,6 < 6,1 > 6,1 < 7,0 Постпрандиальная гипергликемия через 2 часа после еды > 6,7 < 10,0 > 7,8 < 11,1 > 7,8 < 11,1

5. Проводились ли исследования по оценке влияния различных нарушений регуляции углеводного обмена на риск сердечнососудистых заболеваний и смертности?

Да, такие исследования проводились. Результаты представлены в табл 3. Потенциальными причинами очень высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений является высокая распространенность факторов риска уже в молодом возрасте, таких как гиперлипидемия, комплексные нарушения свертывающей системы крови, нарушения циркадно-го ритма АД, большая выраженность неспецифического воспаления.

Таблица 3. Взаимосвязь между уровнем гликемии и риском сердечно-сосудистых заболеваний и смертности

Исследование Результат Decode Study, 1999 Повышение глюкозы в крови через 2 часа после нагрузки связано с повышением риска смертности независимо от гликемии натощак Pacific and Indian Ocean Study, 1999 Изолированная гликемия через 2 часа после еды повышает риск смертности в 2 раза Funagata Diabetes Study, 1999 Нарушение толерантности к глюкозе, но не гликемия натощак, - фактор риска сердечнососудистого заболевания Whitehall Study, Pans Study, Helsinki Study, 1998 Мужчины с повышением постпрандиальной гликемии более чем на 2,5% имеют более высокую смертность от сердечно-сосудистых заболеваний Diabetes Intervention Study, 1996 Постпрандиальная гликемия, но не гликемия натощак, связана с сердечно-сосудистым заболеванием The Rancho-Bernardo Study, 1998 Увеличение глюкозы крови, по данным глюкозотолерантного теста, более чем в 2 раза повышает риск развития сердечно-сосудистых и коронарных заболеваний у пожилых пациентов

6. Почему изменились стандарты диагностики сахарного диабета?

Сахарный диабет является важнейшей медико-социальной проблемой во всем мире. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения, к 2025 году ожидается увеличение числа больных сахарным диабетом до 300 миллионов человек. Широкое распространение сахарного диабета, тяжесть поздних осложнений, дороговизна средств диагностики и лечения, которые необходимы больным в течение всей жизни, привели к пересмотру классификации сахарного диабета, ужесточению диагностических критериев, что позволит выявить большее количество людей, имеющих высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Факторы сердечно-сосудистого риска при сахарном диабете 2 типа представлены на рис 1.

Рис. 1. Факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний при сахарном диабете

Miles Fisher в 1998 году определил сахарный диабет как "состояние высокого риска преждевременной сердечно-сосудистой смерти, ассоциированное с гипергликемией". О непрерывной зависимости между уровнем риска от сердечно-сосудистых заболеваний и выраженностью нарушений углеводного обмена свидетельствуют данные 12-летнего исследования Malmo (рис 2).

Рис. 2. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у больных с НТГи СД2 типа (Malto-Study: 12 Years-Data)

Для своевременного выявления сахарного диабета Комитет экспертов ВОЗ (1998) рекомендует проводить обследование всех пациентов старше 45 лет на уровень глюкозысодержащейся в крови, каждые 3 года, а также пациентов более молодого возраста, при наличии у них: ожирения, наследственной отягощенности по сахарному диабету, этнической/расовой принадлежности к группе высокого риска, гестационного диабета в анамнезе, артериальной гипертонии, гиперлипидемии, выявленной ранее нарушенной толерантности к глюкозе или высокой гликемии натощак, а также в случае рождения ребенка весом более 4,5 кг. Диагностические критерии сахарного диабета (ВОЗ, 1998) представлены в табл. 4.

Таблица 4. Диагностические критерии сахарного диабета ВОЗ, 1998

Симптомы сахарного диабета + случайное определение уровня глюкозы плазмы крови более 11,1 ммоль/л (200мг%) Уровень глюкозы плазмы крови натощак более 7,0 ммоль/л (12бмг%) Через 2 часа после нагрузки 75 г глюкозы в плазме крови более 11,1 ммоль/л (200мг%)

7. Что такое инсулинорезистентность?

Прежде чем говорить об инсулинорезистентности, надо сказать несколько слов о метаболизме глюкозы и инсулина. У здорового человека уровень глюкозы крови составляет 3,3-5,5 ммоль/л натощак и до 7,8 ммоль/л после приема пищи. Для поступления глюкозы в клетки инсулинозависимых тканей - жировой, мышечной, печеночной - необходима достаточная концентрация инсулина в крови и нормальное взаимодействие инсулина с клетками этих тканей.

В клетки инсулиннезависимых тканей (нервной и многих других) глюкоза поступает не под действием инсулина, а путем диффузии, пропорционально ее концентрации в крови или во внеклеточной жидкости.

Инсулин синтезируется из своего высокомолекулярного предшественника - проинсулина - путем отщепления С-пептида. Этот процесс происходит в бета-клетке. В норме секреция инсулина в течение суток происходит неравномерно. Сразу после еды в течение 3-5 минут наблюдается очень быстрая секреция инсулина, названная "ранним пиком секреции". У здорового человека можно выявить ранний пик секреции при проведении внутривенного глюкозотолерантного теста. Ранний пик секреции инсулина вызывает немедленное подавление продукции глюкозы печенью, контролируя рост гликемии, подавляет липолиз и секрецию глюкагона, повышает чувствительность периферических тканей к действию инсулина, способствуя утилизации глюкозы. Таким образом, ранний пик секреции инсулина ограничивает постпрандиальную гликемию и готовит инсулинзависимые ткани к метаболизму глюкозы. Сосудистые эффекты инсулина представлены на рис. 3.

Рис. 3. Сосудистые эффекты инсулина

Инсулинорезистентность - снижение чувствительности инсулино-зависимых тканей к действию инсулина. Это состояние характеризуется недостаточным биологическим ответом клеток и тканей на инсулин при его достаточной концентрации в крови. На чувствительность тканей к инсулину влияют различные факторы, в том числе возраст, наличие избыточной массы тела и особенно распределение жировой ткани, артериальная гипертония, дислипидемия, курение, ишемическая болезнь сердца и отягощенный семейный анамнез по сахарному диабету.

8. Каковы причины развития инсулинорезистентности?

Возможные причины указаны в табл. 5.

Таблица 5. Причины инсулинорезистентности

Рецепторные дефекты Пострсцепторные дефекты Уменьшение числа рецепторов к инсулину на поверхности клетки Изменение активности белков-переносчиков глюкозы Изменение структуры и функции отдельных субъединиц рецептора, в частности, тирозинкиназы Изменение активности внутриклеточной фосфодиэстеразы и внутриклеточного цАМФ

Выделяют периферическую и печеночную инсулинорезистентность.

Причиной возникновения периферической инсулинорезистентности является уменьшение поглощения глюкозы поперечно-полосатыми мышцами и жировой тканью, а также уменьшение синтеза в них гликогена и жира.

Печеночная инсулинорезистентность приводит к увеличению продукции глюкозы печенью преимущественно за счет глюконеогенеза, в меньшей степени - за счет распада гликогена.

Процессы гликогенолиза и гликонеогенеза напрямую зависят от концентрации инсулина в крови и эффективности его действия. При нормальной концентрации инсулина в крови и сохраненной чувствительности тканей к инсулину вышеуказанные процессы находятся в неактивном состоянии. При возникновении относительной или абсолютной недостаточности инсулина, а также при развитии инсулинорезистентности они становятся активны, что приводит к резкому увеличению выработки глюкозы печенью и формированию гипергликемии вследствие нарушения утилизации глюкозы тканями. Кроме того, та или иная степень инсулиновой недостаточности или неэффективности действия инсулина стимулируют процессы катаболизма - липолиз и протеолиз, в результате которых усиливается образование свободных жирных кислот и аминокислот - исходных веществ, из которых и происходит синтез глюкозы в печени. Эффекты инсулина на органы и ткани в нормальном состоянии и при инсулинорезистентности представлены на рис 4.

Рис. 4. Влияние инсулина на органы и ткани

9. Как проявляется инсулинорезистентность?

Можно выделить целый ряд заболеваний и состояний, сопровождающихся инсулинорезистентностью Основные представлены в табл. 6.

Таблица 6. Состояния, сопровождающиеся инсулинорезистентностью

Вид инсулинорезистентности Состояние Физиологическая Пубертат Беременность Ночной сон Диета, богатая жиром Метаболическая Сахарный диабет 2 типа Декомпенсация сахарного диабета 1 типа Диабетический кетоацидоз Ожирение Выраженная недостаточность питания Гиперурикемия Гипогликемия, вызванная инсулином Избыточный прием алкоголя Эндокринная Тиреотоксикоз Гипотиреоз Синдром Кушинга Акромегалия Феохромоцитома Неэндокринная Эссенциальная гипертензня ХПН Цирроз печени Ревматоидный артрит Acanthosis nigncans Сердечная недостаточность Миотомическая дистрофия Травма, ожоги, сепсис Хирургия Раковая кахексия

М. И. Балаболкин, 2001

10. Какие методы используются для определения инсулинорезистентности ?

"Золотым" стандартом подтверждения наличия инсулинорезистентности является эугликемическая клэмп-методика с использованием биостатора. Суть ее заключается в том, что пациенту в вену одновременно вводят растворы глюкозы и инсулина. Вводится постоянное количество инсулина, а количество глюкозы меняется для того, чтобы поддерживать определенный (нормальный) уровень глюкозы крови. Значения вводимой глюкозы оценивают в динамике. Скорость введения глюкозы отражает биологическую эффективность инсулина. Определение инсулинорезистентности этим методом возможно лишь при наличии соответствующего оборудования.

Инсулинорезистентность можно оценивать по косвенным показателям.

Косвенными показателями инсулинорезистентности можно считать:

• уровень базальной инсулинемии;
• индекс Саго - отношение глюкозы (ммоль/л) к уровню инсулина натощак (мЕд/мл) в норме превышает 0,33;
• критерий Ноmа - [инсулин натощак (мЕд/мл) х глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5] в норме не превышает 2,77.

M.N. Duncan и соавторы установили, что также можно использовать следующий индекс:

• индекс инсулинорезистентности = (гликемия натощак) х (базальный уровень иммунореактивного инсулина)/ 25.

11. Какую роль играет инсулинорезистентность в становлении и прогрессировании осложнений артериальной гипертонии?

Имеющиеся данные о характере связи между инсулинорезистентностью и артериальной гипертонией весьма противоречивы. М. Modan предположил, что концентрация инсулина связана с артериальной гипертонией независимо от наличия нарушения толерантности к глюкозе и ожирения. В данных взаимоотношениях играют роль повышение активности симпатической нервной системы, пролиферация гладко-мышечных стенок сосудов, повышение реабсорбции натрия и изменение транспорта катионов.

Проспективные исследования доказали, что артериальная гипертония развивается гораздо чаще у пациентов с гиперинсулинемией, чем у пациентов с нормальным уровнем инсулина. Это свидетельствует о том, что инсулинорезистентность является одним из факторов риска развития артериальной гипертонии.

Существует и альтернативная концепция, согласно которой артериальная гипертония ведет к появлению инсулинорезистентности. Основная роль в этом механизме придается закрытию мелких капилляров при артериальной гипертонии с обеднением сосудистого русла скелетной мускулатуры.

Снижение кровотока в скелетных мышцах обусловливает уменьшение утилизации ими глюкозы, то есть инсулинорезистентности мышечной ткани.

12. Известны ли механизмы развития артериальной гипертонии при инсулинорезистентности?

Механизмы, благодаря которым инсулинорезистентность приводит к развитию АГ, неизвестны. Считается, что инсулин действует на каналы, регулирующие поступление натрия и кальция внутрь клетки. Внутриклеточный кальций является одним из факторов, определяющих напряжение и сократимость гладкомышечных клеток сосудов в ответ на действие сосудосуживающих веществ. Доказано, что поступление кальция в гладкомышечные клетки и в тромбоциты под действием инсулина снижается. При инсулинорезистентности инсулин не способен уменьшать приток кальция в клетки, что может играть роль в развитии артериальной гипертонии.

Одним из возможных механизмов, способствующих развитию артериальной гипертонии при инсулинорезистентности, может быть повышение концентрации инсулина и лептина. На уровне целостного организма инсулин и лептин (гормон, продуцируемый жировыми клетками в пропорции к жировой массе) повышают активность симпатической нервной системы, что приводит к повышению сердечного выброса и периферической вазоконстрикции, способствуя повышению АД. С учетом вышеизложенного обоснованно назначение препаратов центрального действия, в частности моксонидина, которые приводят к уменьшению секреции катехоламинов хромафинными клетками надпочечников, снижению активности СНС, повышению тонуса блуждающего нерва. Следствием перечисленных выше эффектов является снижение общего периферического сосудистого сопротивления, ЧСС, сердечного выброса и системного АД. Другим возможным механизмом, который может отвечать за развитие артериальной гипертонии, является способность инсулина усиливать задержку натрия и воды.

В настоящее время установлено, что инсулинорезистентность связана с дисфункцией эндотелия, в том числе продукцией оксида азота.

Инсулин обладает сосудистым протективным эффектом, способствует высвобождению оксида азота эндотелиальными клетками и инсулин-обусловленной вазодилатации. При наличии инсулинорезистентности происходит снижение продукции оксида азота, вследствие чего формируется повышенная чувствительность сосудистой стенки к действию сосудосуживающих веществ, нарушаются процессы эндотелий-зависимой вазодилатации, свободные жирные кислоты угнетают активность NO-синтетазы. В дальнейшем с увеличением веса и усугублением инсулинорезистентности происходит увеличение выраженности гиперинсулинемии и гиперлептинемии, что способствует повышению активности симпатической нервной системы, задержке натрия и воды и как следствие - повышению АД.

Как известно, инсулин стимулирует продукцию ингибитора активатора плазминогена (ИАП-1), который подавляет процессы фибринолиза. При таких состояниях, как инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, гипертриглицеридемия, артериальная гипертензия, сахарный диабет 2 типа, уровень ИАП-1 повышается, приводя к нарушениям в системе фибринолиза. Замедление процессов фибринолиза способствует тромбообразованию, повышая риск развития тромботических осложнений.

13. Как связаны артериальная гипертония и ожирение?

АГ и ожирение являются патогенетически связанными состояниями. Интегрирующая роль между АГ и ожирением принадлежит увеличению симпатической активности, повышению активности РАС, увеличению концентрации внутриклеточного кальция, высокой солечувствительности АД.

АГ при ожирении встречается в 6 раз чаще. Характерными чертами является увеличение сердечного выброса, нормальное или сниженное ОПСС, повышение объема интерстициальной жидкости, увеличение давления наполнения левого желудочка. Увеличение массы жировой ткани на 10% ведет к среднему увеличению АД на 6/4 мм рт. ст. Снижение веса у пациентов с ожирением приводит к умеренному снижению АД.

Взаимосвязь между ожирением и артериальной гипертонией установлена давно, однако причины до конца не изучены.

В развитии ожирения может играть роль изменение метаболизма глюкокортикостероидов в жировой ткани. При инсулинорезистентности повышение концентрации инсулина способствует увеличению превращения кортизона в кортизол. Кортизол стимулирует дифференцировку стромальных клеток в адипоциты, способствует внутриклеточному накоплению липидов и перераспределению жировой ткани с преимущественным накоплением жировой клетчатки в брюшной полости.

14. Играет ли роль в развитии метаболического синдрома тип распределения жировой ткани?

Да. В настоящее время считается, что одним из ключевых моментов в развитии метаболического синдрома является абдоминальный тип ожирения Компьютерная и магнитно-резонансная томография позволила изучить особенности распределения жира при абдоминальном ожирении. На основании полученных данных жировую ткань разделяют на висцеральную (интраабдоминальную) и подкожную. Именно повышение количества висцерального жира, как правило, сочетается с гиперинсулинемией, инсулинорезистентностью, артериальной гипертонией и липидными нарушениями. Строение висцеральной жировой ткани характеризуется морфологическими и функциональными особенностями. Интраабдоминальные адипоциты имеют большую плотность b-адренорецепторов, кортикостероидных и андрогенных рецепторов и относительно меньшую плотность a2-адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Это определяет высокую чувствительность висцеральной жировой ткани к липолитическому действию катехоламинов и низкую - к антилиполитическому действию инсулина. Интенсивный липолиз в интраабдоминальных адипоцитах приводит к высвобождению большого количества свободных жирных кислот, которые поступают по воротной вене в печень, а затем в системный кровоток. Печень подвергается мощному и постоянному воздействию свободных жирных кислот, что приводит к целому ряду метаболических нарушений, развивается инсулинорезистентность, а затем системная гиперинсулинемия. Свободные жирные кислоты в печени утилизируются двумя путями: либо активируют глюконеогенез, способствуя увеличению продукции глюкозы и снижению активности фосфатидили-нозитол-3-киназы инсулинового рецептора, нарушая транспорт глюкозы внутрь клеток, что приводит к развитию гипергликемии (эффект липотоксичности), либо используются для синтеза ТГ.

Характер распределения жировой ткани оценивается с помощью отношения окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ) пациента, измеренных с помощью сантиметровой ленты. При наличии абдоминального ожирения этот показатель превышает 1,0 у мужчин и 0,8 у женщин. Распределение жировой ткани в теле человека подвержено генетическому контролю.

15. Что такое лептин и какова его роль в организме?

В 1953 г. G.C. Kennedy предположил, что жировая ткань в организме, кроме роли энергетического депо, выполняет функции эндокринной железы, гормоны которой регулируют объем и массу тела. Через 40 лет J M. Friedman с сотрудниками доказал наличие гена ожирения (ob gene), а продукт этого гена был назван лептином. Лептин секретируется в жировой ткани и поступает в систему кровообращения. Наибольшее его содержание в крови наблюдается в ночное время. Прием пищи сопровождается повышением секреции лептина, а при голодании его уровень в сыворотке крови и экспрессия этого гена в жировой ткани снижаются. Функция лептина, вероятно, заключается в своевременном сигнале в ЦНС о возможном риске голодания и смерти для своевременного включения механизмов, препятствующих развитию угрожающих жизни состояний. При недостатке энергии секреция лептина уменьшается, а при переедании и ожирении - увеличивается. Таким образом, функция лептина заключается в предупреждении развития ожирения в условиях избыточного поступления пищи в организм. Как указывалось выше, при инсулинорезистентности уровень лептина в крови повышен.

16. Какой тип дислипидемии характерен для метаболического синдрома?

Повышенное поступление свободных жирных кислот в печень и инсулинорезистентность гепатоцитов приводит к повышению синтеза триглицеридов и липопротеидов очень низкой плотности. При инсулинорезистентности снижается активность липопротеидлипазы, которая контролируется инсулином. Возникает характерный тип дислипидемии, связанный с висцеральным ожирением: повышение концентрации ЛОНП и ТГ, уменьшение концентрации ХС-ЛВП и увеличение числа мелких плотных частиц ХС-ЛНП.

Таким образом, ожирение и инсулинорезистентность способствуют развитию нарушений липидного профиля, которые наряду с гипергликемией и гипертензией приводят к более раннему и быстрому развитию атеросклероза у больных с нарушениями углеводного обмена и висцеральным ожирением.

17. Как отражается сочетание артериальной гипертонии и сахарного диабета на риске возникновения сердечнососудистых осложнений?

Сочетание сахарного диабета и артериальной гипертонии повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений, ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности, церебральных осложнений и заболеваний периферических сосудов. Артериальная гипертония и нарушения углеводного обмена являются следствием инсулино-резистентности/гиперинсулинемии. Наличие артериальной гипертонии ускоряет прогрессирование микрососудистых осложнений сахарного диабета: снижение функции почек при сахарном диабете 2 типа происходит на 13% в год при уровне САД выше 140 мм рт. ст. и на 1% в год при САД ниже 140 мм рт. ст.; частота развития диабетической рети-нопатии увеличивается в 2 раза при повышении САД от 125 до 145 мм рт. ст. Прогрессирующее снижение функции почек у больных сахарным диабетом и артериальной гипертонией наиболее выражено при наличии микроальбуминурии и протеинурии Микроальбуминурия является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

18. Имеет ли особенности лечение пациентов с метаболическим синдромом?

Лечение пациентов с артериальной гипертонией в рамках метаболического синдрома необходимо начинать с немедикаментозных методов, таких как снижение избыточной массы тела, отказ от курения, уменьшение потребления поваренной соли, снижение потребления жиров животного происхождения, уменьшение потребления алкоголя, повышение физической активности. При неэффективности этих методов назначается медикаментозная терапия. При выборе препарата необходимо учитывать его метаболические эффекты, не назначать препараты, понижающие чувствительность тканей к инсулину, добиваться коррекции ассоциированных метаболических нарушений. Для предотвращения развития сердечно-сосудистых осложнений необходим достаточно агрессивный контроль АД, контроль гликемии натощак и после приема пищи (постпрандиальной), микроальбуминурии и протеинурии, а также контроль дислипидемии.

19. Почему при метаболическом синдроме рекомендуют применять агонисты имидазолиновых рецепторов?

Учитывая то, что в развитии метаболического синдрома основную роль играют активация симпатической нервной системы, инсулиноре-зистентность, гиперинсулинемия, а также наличие выраженных метаболических нарушений, одним из рекомендуемых классов гипотензивных препаратов являются препараты центрального типа действия, в частности моксонидин, который приводит к нормализации уровня глюкозы крови, снижению инсулинорезистентности, улучшению показателей липидного обмена. Экспериментальные и клинические исследования показали, что моксонидин действует на ключевые элементы метаболического синдрома. В настоящее время проводится не сколько исследований с применением моксонидина у пациентов с метаболическим синдромом (табл 7).

Таблица 7. Текущие исследования изучения эффективности моксонидина (Физиотенз) у пациентов с метаболическим синдромом

Скандинавия Россия (АЛМАЗ) Европа (MARRIAGE) Дизайн Двойное слепое Рандомизированное открытое контролируемое сравнительное с метформином Рандомизированное двойное слепое контролируемое сравнительное с рамиприлом Продолжительность 8 недель 4 месяца 6 месяцев Критерии включения Женщины в постменопаузе Мягкая и умеренная АГ Избыточный вес Нарушение толерантности к глюкозе Мягкая и умеренная АГ Избыточный вес Нарушение гликемии натощак Мягкая и умеренная АГ Избыточный вес Цель Снижение АД Оценка метаболических параметров (уровни глюкозы и инсулина при проведении ОГГТ*) Оценка проявлении менопаузы Снижение АД Оценка влияния на показатели ОПТ метаболические параметры Снижение АД Оценка влияния на показатели ОПТ метаболические параметры Количество 156 скринировано, 110 рандомизировано, 89 закончило терапию 308 скринировано, 202 рандомизировано, 90 закончило терапию 180 планируется

* ОГГТ - оральный глюкозотолерантныи тест

20. Какие преимущества имеет моксонидин по сравнению с другими препаратами центрального типа действия у пациентов с метаболическим синдромом?

Преимуществами моксонидина является простой режим примене ния, хорошая эффективность и переносимость как в монотерапии, так и в комбинированной терапии, улучшение метаболических показателей. Сотрудниками клиники академика РАМН В.А. Алмазова оценено влияние моксонидина на АД и чувствительность тканей к инсулину у 30 пациентов с мягкой и умеренной АГ и показателями глюкозотолерантного теста через 6 месяцев лечения. Уровни базального инсулина и инсулина через 60 минут после нагрузки глюкозой практически не изменились, однако получено достоверное снижение уровня инсулина через 120 минут. ДАД нормализовалось у 68% пациентов. На основании данных этого исследования было спланировано и начато многоцентровое Российское исследование АЛМАЗ под эгидой Всероссийского научного кардиологического общества (табл 7). Результаты исследования ожидаются в 2003 г.

Список литературы

1. Дедов И.И., Фадеев В.В. "Введение в диабетологию". М., 1998. С.37-40.
2. Смирнова О.М. Гетерогенность сахарного диабета. Особенности дебюта заболевания. М., 2001.
3. Балаболкин М.И., Дедов И.И. Генетические аспекты сахарного диабета. Сахарный диабет 2000; 1,2-10.
4. Моисеев B.C., Кобалава ЖД Кардиоренальный синдром. Клиническая фармакология и терапия. 2002: 3; стр. 16-18
5. Современные концепции клинической эндокринологии. Материалы третьего Московского городского съезда эндокринологов. 5-6 апреля 2002 г. М., 2002.
6. Almazov VA Insulin resistence and arterial hypertension - the influence of moxonidine and metformine therapy. J Hypertens 2000:18(suppl.2):S12
7. Arvo Haenni and Hans Lithell. Moxonidine improves insulin sensivity in insulin-resistant hypertensives, Jornal of Hypertension 1999; 17 (suppl 3); S29-S35.
8. American Diabetes Association. Managment of dislipidemia in adults with diabetes // Diabetes Care, 1998,21,179-82.
9. Clinacal Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults. The Evidence Report. NIH Publication 1998, No. 98-4083; 228 p
10. Expert Panel on Detection Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NOEP) Expert Panel on detection, evaluation and Treatment of high blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) SAMA 2001; 285: 248-49.
11. Hansson L Therapy of Hypertension and Metabolic Syndrome: Today's Standard and Tomorrow's Perspectives. Blood Pressure 1998; 7 (Suppl 3): 20-22.
12. Steven M.Haffher. Metabolic predictors of hypertension. Jornal of Hypertension 1999; 17 (suppl 3): S23-S28.
13. Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2001; 24 (suppl. 1): S5-S20.
14. Reaven G.M.,Laws A Insulin Resistance. The Metabolic Syndrom X. HUMANA PRESS, 1999; 373. 15.1998 Clinical practice guidelines for the management of diabetes in Canada // CMAJ, 1998, 159(suppl.8), Sl-S29.