Нейролептические средства

Нейролептические средства (neuroleptica; греч. neuron нерв + lcptikos способный взять, воспринять; синонимы: нейролептики, нейроплегические средства, нейроплегики, антипсихотические средства, антишизофренические средства, большие транквилизаторы) — психотропные средства, оказывающие многообразное, преимущественно угнетающее влияние на высшую нервную деятельность, эмоциональное состояние, поведение и не нарушающие при этом сознания. Характерной особенностью спектра фармакол. активности Н. с. является наличие у них выраженного антипсихотического действия, т.е. способности купировать психотические расстройства — бред, галлюцинации и др.

    Классифицируют Н. с. в основном по химическому строению с учетом их фармакологических свойств и особенностей клинического применения. По химическому строению различают следующие Н. с.: производные фенотиазина (фенотиазины), среди которых в соответствии с особенностями строения их боковой цепи выделяют диалкиламиноалкильные, пиперидилалкильные и алкилпиперазинилпропильные производные; тиоксантены; бензодиазепины; бутирофеноны; дифенилбутилпиперидины; бензамиды; производные индола и др. Нейролептическими свойствами обладает также алкалоид раувольфии резерпин (см. Антигипертензивные средства).

    У человека Н. с. вызывают состояние, обозначаемое как нейролептический синдром и характеризующееся двигательной и психической заторможенностью, сонливостью, вялостью, ослаблением реакции на внешние стимулы, ощущением покоя, психической и мышечной релаксации, индифферентности к окружающему, снижением АД и некоторым урежением частоты дыхания. Кроме того, большинство Н. с. усиливает действие многих фармакологических веществ с угнетающим типом действия на ц.н.с. (общих и местных анестетиков, снотворных, анальгетических средств) и, напротив, ослабляет эффекты стимуляторов нервной деятельности. Наряду с этим Н. с. не препятствуют развитию судорог, вызванных коразолом, стрихнином. В эксперименте Н. с. угнетают условные рефлексы избегания, синхронизируют ЭЭГ, приводят к состоянию двигательной заторможенности (каталепсии), что коррелирует с их способностью вызывать экстрапирамидные расстройства у больных в процессе лечения (некоторые нейролептические средства, например клозапин и сульпирид, этим свойством не обладают). Характерным для Н. с. является также наличие у них противорвотного действия, особенно при рвоте, вызываемой апоморфином.

    Опыт клинического применения Н. с. позволяет выделить следующие основные компоненты их действия: 1) успокаивающий (седативный) эффект, проявляющийся психической и двигательной заторможенностью, вялостью, снижением инициативы, интереса к окружающему, сонливостью; 2) антипсихотическое действие, т.е. купирование психотических расстройств (бреда, галлюцинаций и др.); 3) влияние на соматическую сферу и вегетативную иннервацию (снижение АД, замедление ритма и глубины дыхания, угнетение вегетативных реакций, снижение температуры тела); 4) влияние на экстрапирамидную систему, приводящее к появлению неврологических расстройств типа паркинсонизма (повышение мышечного тонуса, тремор, разнообразные двигательные пароксизмы и др.); 5) стимулирующее действие, проявляющееся при длительном применении некоторых Н. с. Действие различных Н. с. выражено в разной степени. Успокаивающий (седативный) эффект наиболее характерен для хлорпромазина и сходных с ним по свойствам препаратов (промазина, левомепромазина, хлорпротиксена), а также для клозапина. Наряду с общим седативным эффектом Н. с. могут оказывать и избирательное успокаивающее влияние на психоэмоциональную сферу: устранять или снижать чувство напряженности, страха, беспокойства (транквилизирующий эффект). Антипсихотическое действие, присущее всем Н. с., имеет свои качественные особенности у отдельных препаратов. На основании клинического опыта различают общее («глобальное») и избирательное антипсихотическое действие. Под общим антипсихотическим действием подразумевается ослабляющее влияние Н. с. на полиморфную психотическую симптоматику. Избирательное антипсихотическое действие сводится преимущественно к влиянию Н. с. на определенные психопатологические синдромы (бред, галлюцинации, ступор). Т.о., каждый препарат обладает собственным спектром психотропного действия, в котором определенным образом сочетаются седативный, транквилизирующий, общий и избирательный антипсихотический эффекты. Кроме того, каждому препарату свойственны большее или меньшее влияние на соматовегетативную сферу и различная степень выраженности экстрапирамидного эффекта. У некоторых Н. с. в процессе их длительного применения обнаруживается активирующее влияние на психику и поведение (больные становятся живее, активнее, улучшается их настроение, речь).

    Основные центральные эффекты Н. с. связаны с тем, что препараты данной группы блокируют постсинаптические дофаминовые (т.е. чувствительные к медиатору дофамину) рецепторы и тем самым нарушают дофаминергическую передачу нервных импульсов в разных отделах ц.н.с. Так, антипсихотический эффект Н. с. обусловлен, по-видимому, блокадой дофаминовых рецепторов главным образом в мезолимбической и мезокортикальной системах головного мозга, гипотермический эффект — блокадой рецепторов данного типа в центрах гипоталамуса, экстрапирамидные расстройства — блокадой этих рецепторов в нигростриатной системе. Н. с. с относительно низким сродством к дофаминовым рецепторам нигростриатной системы головного мозга (клозапин, сульпирид) практически не вызывают экстрапирамидных нарушений. Блокадой дофаминовых рецепторов тубероинфундибулярной системы головного мозга объясняется способность Н. с. увеличивать выделение пролактина в кровь.

    Противорвотный эффект Н. с. связан с блокадой ими дофаминовых рецепторов пусковой (триггерной) зоны рвотного центра на дне IV желудочка мозга. Выраженной противорвотной активностью обладают галоперидол, трифлуоперазин. Вызываемое Н. с. угнетение межнейронной передачи в ретикулярной формации ствола мозга играет, по-видимому, малую роль в механизме антипсихотического эффекта и коррелирует лишь с общим угнетающим (седативным) действием препаратов данной группы. Длительное применение Н. с. сопровождается развитием феномена гиперчувствительности дофаминовых рецепторов, что является причиной возникновения одного из побочных эффектов — синдрома поздней дискинезии. Многие Н. с. взаимодействуют не только с дофаминовыми рецепторами, но и с другими типами специфических рецепторов (адренергическими, холинергическими, гистаминовыми, серотониновыми), чем обусловлено наличие в спектре фармакол. активности отдельных препаратов соответствующих эффектов. Так, Н. с., обладающие a-адреноблокирующими свойствами (хлорпромазин и др.), вызывают гипотензивный эффект; препараты с м-холиноблокирующей (атропиноподобной) активностью понижают секрецию экзокринных желез, тонус гладких мышц внутренних органов.

    Из числа диалкиламиноалкильных производных фенотиазина в медицинской практике часто используют хлорпромазин и левомепромазин, в действии которых преобладает психоседативный компонент. В связи с этим указанные препараты эффективны при всех видах психомоторного и эмоционального возбуждения. Хлорпромазин характеризуется выраженным соматовегетативным компонентом действия и обладает гипотензивными, гипотермическими, противовоспалительными и миотропными спазмолитическими свойствами, а также a-адреноблокирующей, м-холиноблокирующей, антигистаминной и антисеротониновой активностью, обусловленной сродством к соответствующим рецепторам. Этот препарат применяют при психомоторном возбуждении, страхе, тревоге, напряжении и бессоннице у психически больных, при острых психозах, протекающих с бредом, галлюцинациями и другими психотическими расстройствами, кроме депрессий. Левомепромазин, в отличие от хлорпромазина не вызывающий депрессий, показан в основном при тревожно-депрессивных и тревожно-бредовых состояниях.

    Пиперидилалкильные производные фенотиазина тиоридазин и перициазин оказывают умеренное успокаивающее действие при относительно слабом антипсихотическом эффекте, что позволяет назначать их при состояниях эмоциональной неустойчивости, повышенной возбудимости, напряженности. Терапевтическое действие перициазина проявляется в случаях нарушения поведения вследствие психопатических и психопатоподобных расстройств. Тиоридазин показан при тревожно-депрессивных состояниях без выраженного возбуждения. К данной группе производных фенотиазина относится и алимемазин, обладающий относительно низкой антипсихотической активностью. Он применяется в основном как седативное средство при психосоматических расстройствах, навязчивости, фобиях и нейровегетативных нарушениях. В связи с наличием антигистаминной активности алимемазин эффективен при аллергических заболеваниях и кожном зуде.

    К основным алкилпиперазинилпропильным производным фенотиазина относятся тиопроперазин, трифлуоперазин, перфеназин и флуфеназин. Последние три препарата по нейролептической активности в 10—20 раз превосходят хлорпромазин, а по выраженности седативного действия уступают ему. Высокая каталептогенная активность в эксперименте коррелирует у них с выраженным экстрапирамидным эффектом, наблюдаемым в клинике. Особенностью психотропного спектра Н. с. этой подгруппы является сочетание хорошо выраженного общего и избирательного (преимущественно на галлюцинаторно-бредовой синдром) антипсихотического действия. Кроме того, эти препараты оказывают значительное активирующее влияние на психическое состояние больных. Наиболее интенсивное общее антипсихотическое действие отмечается у флуфеназина и особенно у тиопроперазина. Однако тиопроперазин чаще других Н. с. этой группы вызывает экстрапирамидные, преимущественно гиперкинетические и дискинетические, расстройства. Применяют препарат для лечения острых и хронических психозов, главным образом при неблагоприятно протекающей шизофрении с кататонической и гебефренной симптоматикой. Перфеназин используется преимущественно как противорвотное средство.

    Флуфеназина деканоат отличается от флуфеназина продолжительным действием. Антипсихотический эффект после однократного внутримышечного введения масляного раствора этого препарата продолжается 1—2 нед. и более (до 5 нед.). Он эффективен при разных формах шизофрении, особенно при наличии ступорозно-кататонических расстройств, при параноидных состояниях с аффектом страха и др.

    Тиоксантены по химическому строению и фармакологическим свойствам близки к производным фенотиазина. Основной препарат данной группы Н. с. — хлорпротиксен, по седативной, адрено- и серотонинблокирующей активности соответствующий хлорпромазину. Хлорпротиксен эффективен преимущественно при галлюцинаторно-бредовой и периодической формах шизофрении, острых алкогольных психозах, психоневротических состояниях, сопровождающихся страхом, беспокойством, психомоторным возбуждением и агрессивностью. Кроме того, хлорпротиксен применяют как противорвотное средство, в малых дозах — как седативное средство при неврозах и нарушениях сна. К данной группе Н. с. относят также зуклопентиксол, оказывающий выраженное антипсихотическое действие, связанное, по-видимому, с блокадой дофаминовых рецепторов в ц.н.с. До развития антипсихотического действия отмечается быстрый, преходящий, зависимый от дозы седативный эффект. Препарат используют при маниакальной фазе маниакально-депрессивного синдрома; умственной отсталости в сочетании с психомоторным возбуждением, ажитацией и другими расстройствами поведения; сенильном слабоумии с параноидными идеями, спутанностью сознания, нарушениями поведения.

    Из числа производных бензодиазепина в клиничекой практике широко используют клозапин. Он оказывает выраженное седативное и антипсихотическое действие и более сильное по сравнению с другими Н. с. центральное миорелаксирующее действие, блокирует реакцию активации ЭЭГ в ответ на электрическое раздражение ретикулярной формации ствола головного мозга, обладает высокой холиноблокирующей активностью. Клозапин относят к «атипичным» нейролептикам, т.к. он не блокирует нигростриатную дофаминергическую систему мозга, не приводит к развитию гиперчувствительности дофаминовых рецепторов полосатого тела и не повышает уровня пролактина в крови больных, что согласуется с представлением о преимущественном действии препарата на дофаминовые рецепторы мезолимбической системы. В связи с этим клозапин в отличие от прочих Н. с. не вызывает экстрапирамидных нарушений. Препарат применяют при галлюцинаторно-бредовых, кататоногаллюцинаторных и кататоногебефренных состояниях, психомоторном возбуждении при шизофрении, маниакальном синдроме и некоторых других психопатологических состояниях.

    В группу бензодиазепиновых Н. с. входит также оланзапин. Он оказывает антипсихотическое действие, устраняя продуктивную симптоматику психозов (бред, галлюцинации), уменьшает выраженность враждебности, подозрительности, социального и эмоционального аутизма. Препарат блокирует в ц.н.с. серотониновые, дофаминовые, a₁-адренорецепторы, H₁-гистаминовые рецепторы. Характерно избирательное действие на мезолимбическую систему при незначительном влиянии на экстрапирамидную («атипичный» нейролептик). Применяется при шизофрении и других психозах.

    К производным бутирофенона относятся галоперидол, дроперидол и трифлуперидол. Эти препараты обладают сильным психоседативным действием и не оказывают существенного влияния на функции в.н.с. и уровень АД, т.к. относительно избирательно блокируют центральные и периферические дофаминовые рецепторы. Адреноблокирующее действие у производных бутирофенона выражено в меньшей степени, а холиноблокирующие свойства практически отсутствуют. Спектр психотропной активности Н. с. данной группы характеризуется наличием выраженного антипсихотического действия с преимущественным влиянием на галлюцинаторно-бредовой синдром, в связи с чем они применяются при параноидных бредовых и маниакальных состояниях, ажитированных депрессиях и других психотических состояниях, сопровождающихся галлюцинациями, бредом и психомоторным возбуждением. У производных бутирофенона (особенно у галоперидола и дроперидола) выражена способность потенцировать действие средств для наркоза, снотворных, анальгетиков и других веществ, угнетающих ц.н.с., что позволяет использовать указанные Н. с. вместе с другими нейротропными средствами для подготовки больных к операциям, купирования болевого синдрома, нейролептаналгезии, профилактики болевого шока. Кроме того, производные бутирофенона назначают в качестве противорвотных средств.