Фторхинолоны: шаг за шагом

Н.И. Яблучанский, Главный редактор Medicus Amicus

Эра фторхинолонов

Благодаря высокой активности в отношении широкого спектра грамотрицательных и части грамположительных возбудителей фторхинолоны представляют собой одну из наиболее распространенных и используемых в самых разных разделах клиники группу антимикробных препаратов, по количеству которых она уступает разве что группе бета-лактамных антибиотиков.

Фторхинолоны ведут «родословную» от синтетических нефторированных хинолонов, первый представитель которых - налидиксовая кислота - появился на свет еще в 1962 году. Узкий спектр антимикробного действия при желающих быть лучшими фармакокинетических свойствах ограничил их применение преимущественно инфекциями мочевых путей, где они, тем не менее, около четверти века ипользовались.

Казалось, будущего у хинолонов нет. Но модификация молекулы хинолина (нафтиридина) введением в нее атома фтора не только придала последней уникальные антимикробные свойства, но и открыла эру фторхинолонов. Первые фторхинолоны начали использоваться в клинической практике еще в начале 80-х прошлого столетия. Всего понадобилось четверть века, чтобы они заняли одно из ведущих мест в химиотерапии инфекций самого разного генеза и локализации.

Фармакокинетика

Фторхинолоны хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) с достижением максимума концентрации в средах орагнизма в первые 3 часа и циркуляцией в них в терапевтических концентрациях 5-10 часов. Прием пищи замедляет всасывание, но не влияет на его полноту. Биодоступность фторхинолонов при приеме внутрь достигает 80-100%. Исключением является только норфлоксацин с биодоступностью 35-45%. Достигаемые в тканях концентрации сопоставимы с сывороточными или даже превышают их. Фторхинолоны легко проникают в лейкоциты крови и тканей, что является важным в лечении инфекций с внутриклеточной локализацией микробов.

При биотрансформации образуются неактивные (большинство) и активные метаболиты. Степень биотрансформации разных фторхинолонов неодинакова. Их элиминация осуществляется и через почки, и внепочечными путями (метаболизм, экскреция с желчью, др.).

Механизмы антимикробного действия и резистентности

В основе механизма действия фторхинолонов лежит ингибирование ДНК-гиразы или топоизомеразы IV микробов, что объясняет отсутствие перекрестной резистентности с другими классами антимикробных препаратов. Резистентность к фторхинолонам развивается относительно медленно. Связана она с мутациями генов, кодирующих ДНК-гиразу или топоизомеразу IV, а также с нарушением их транспорта через пориновые каналы во внешней клеточной мембране микроба или выведением из него путем активации белков выброса.

Одна из распространенных классификаций

Существует ряд классификаций, в подавляющее большинство которых включены и хинолоны. Одна из распространенных классификаций предложена Quintilliani R. с соавт. (1999). Классификация выделяет 4 поколения хинолонов: I – (нефторированные) хинолоны и II, III, IV – три поколения фторированных хинолонов (фторхинолонов), среди которых поколение II - «грамотрицательные», III - «респираторные» и IV - «респираторные»+ «антианаэробные» фторхинолоны.

Нетрудно заметить, что классификация отражает, с одной стороны, генерацию, а с другой – расширение спектра антимикробного действия фторхинолонов с акцентами на менее подверженных или не подверженных действию фторхинолонов предшествующих генераций микробов.

Спектр антимикробного действия

Спектр антимикробного действия фторхинолонов охватывает аэробные и анаэробные бактерии, микобактерии, хламидии, микоплазмы, риккетсии, боррелии и некоторые простейшие.

Фторхинолоны имеют естественную активность к грамотрицательным бактериям из семейств Enterobacteriaceae (Citrobacter, Enterobacter, Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Providencia, Salmonella, Shigella, Yersinia), Neisseriae (gonorrhoeae, meningitidis), Haemophilus и Moraxella, высокоактивны в отношении легионелл, микоплазм и хламидий, а также проявляют, хотя и меньшую, активность к неферментирующим грамотрицательным бактериям, грамположительным коккам, микобактериям и анаэробам. Разные фторхинолоны по-разному действуют как на разные группы, так и отдельные виды микробов. К фторхинолонам II поколения малочувствительны большинство стрептококков (в том числе пневмококк), энтерококки, хламидии, микоплазмы. Не действуют они на спирохеты, листерии и большинство анаэробов.

Фторхинолоны III поколения по сравнению со II поколением обладают более высокой активностью к пневмококкам (включая пенициллинорезистентные) и атипичным возбудителям (хламидии, микоплазмы).

Фторхинолоны IV поколения по антипневмококковой активности и действию на атипичных возбудителей превосходят препараты предшествующих поколений, показывая также высокую активность против неспорообразующих анаэробов, благодаря чему применяются также при интраабдоминальных и тазовых инфекциях, причем даже в виде монотерапии.

Клиническое использование

Трудно назвать клинику, где бы не использовались фторхинолоны. Основным показанием для их назначения, равно во внебольничных условиях и стационаре, является микробная инфекция. И не имеет значения, идет речь об инфекции мочеполовой системы, пищеварительного тракта, органов дыхания и кровообращения (от эндокардита до сепсиса), центральной нервной системы, ЛОР-органов, глаз и т.д. А еще их используют при нейтропениях, туберкулезе, других микобактериозах, лепре, при хирургических и гинекологических операциях, где фторхинолоны применяют для профилактики микробной инфекции во время инвазивных вмешательств.

Важное достоинство фторхинолонов - высокая эффективность монотерапии инфекций, вызванных широким спектром аэробных грамотрицательных бактерий и возбудителями с внутриклеточной локализацией. При микобактериозах, однако, их необходимо использовать только в схемах комбинированной терапии. То же касается аэробно-анаэробных и стрептококковых (из стрептококков различных групп) инфекций. Следует помнить, что фторхинолоны не показаны при энтерококковой инфекции, протозойных заболеваниях, микозах, вирусной инфекции, сифилисе и некоторых других состояниях.

Фторхинолоны II поколения из-за невысокой природной активности к грамположительным микробам, прежде всего Streptococcus pneumoniae, не рекомендуются для лечения внебольничных респираторных инфекций. Напротив, фторхинолоны III и IV поколений помимо высокой антимикробной активности характеризуются свободным проникновением в неклеточные и клеточные структуры дыхательных путей, благодаря чему их концентрации здесь оказываются более высокими, чем в сыворотке крови, что позволило рекомендовать их для лечения респираторных инфекций. В связи с этим они нашли широкое применение в лечении внебольничной пневмонии, обострений хронических обструктивных заболеваний легких и острых синуситов. Их считают одними из наиболее надежных средств лечения пациентов с тяжелой внебольничной пневмонией, включая госпитализированных в отделения реанимации и интенсивной терапии. При этом они также эффективны при лечении инфекций ЛОР-органов, мочевых путей, пищеварительного тракта, мягких тканей, костей и суставов, кожи и др.

Высокая востребованность фторхинолонов III и, особенно, IV поколений в современной клинике обусловлена, с одной стороны, ростом антибиотикорезистентности наиболее частых возбудителей микробных заболеваний и увеличением доли атипичных патогенов, с другой - ограниченным числом антимикробных препаратов с высокими фармакокинетическими характеристиками. А также, что немаловажно, недостатком высокоэффективных и безопасных антимикробных препаратов, назначаемых в режиме монотерапии.

Кроме того, фторхинолоны III и IV поколений обладают бактерицидной активностью с постантибиотическим действием и характеризуются длительной циркуляцией в организме с большим периодом полувыведения. Благодаря этому они назначаются всего 1 раз в сутки, что весьма удобно на практике. Наличие в дополнение к пероральным еще и инъекционных форм дает возможность формирования ступенчатых схем их использования при инфекциях самой разной степени тяжести.

В соответствии с современными рекомендациями естественным считается быстрый перевод пациента с внутривенного введения антимикробных препаратов на пероральный. Оптимальными здесь как раз и являются фторхинолоны III и IV поколений, обладающие при всех прочих необходимых условиях и доказанной эффективностью.

Побочные эффекты

Фторхинолоны в большинстве случаев хорошо переносятся как при приеме внутрь, так и внутривенном введении. Побочные эффекты наблюдаются редко, но если возникают, то наиболее часто со стороны пищеварительного тракта и центральной нервной системы. В первом случае это тошнота, рвота, диарея, изжога, абдоминальная боль, нарушения вкуса, запоры, диспепсия, глоссит, стоматит, кандидоз, некоторые другие. Во втором - головокружение, головная боль, нарушение сна, парестезии, тремор, судороги, нарушения слуха, нервозность, переживаемые сновидения.

При использовании фторхинолонов, в особенности это касается III, IV поколений, рекомендуется также контролировать длину интервала Q-T и не назначать их пациентам с его удлинением, а также при лечении антиаритмическими лекарственными средствами, его удлиняющими. Возможны аллергические реакции в виде зуда, сыпи, ангионевротического отека, фотосенсибилизации.

Некоторые пациенты могут давать реакции в виде озноба, лихорадки, боли в спине и грудной клетке, периферических отеков, диспноэ, фарингита, потливости, дизурии, гематурии, вагинального кандидоза.

Имеются сообщения об отдельных случаях разрыва сухожилий скелетных мышц (главным образом это касается пациентов пожилого возраста и принимающих стероидные препараты).

У пациентов с нарушениями углеводного обмена, прежде всего с сахарным диабетом, при почечной недостаточности, а также у лиц старческого возраста вместо фторхинолонов IV поколения рекомендуется использовать антимикробные препараты других групп.

Фторхинолоны широко используются в клинике и при умелом обращении являются действенной поддержкой врачу.

Рекомендуемая литература

1. Изменения в инструкциях по применению гемифлоксацина и гатифлоксацина, касающиеся безопасности. www.antibiotic.ru/index.php?article=1084
2. Сидоренко С.В. Роль хинолонов в антибактериальной терапии. Механизм действия, устойчивость микроорганизмов, фармакокинетика и переносимость. РМЖ, т.11, №2 (2003).
3. Панчук С.Н. Почти все о гатифлоксацине. www.medicusamicus.com/index.php?action=693-2-3-4-5-8c-10-11-13e-14-15
4. Яковлев В.П. Антимикробные препараты группы фторхинолонов. www.consilium-medicum.com/media/consilium/06_01/35.shtml
5. Bartlett JG Expert Reviews and Commentary. Medscape Infectious Diseases. Selected ID Topics: May 2006. www.medscape.com/viewarticle/531697
6. Park-Wyllie LY, Juurlink DN, Kopp A, et al. Outpatient gatifloxacin therapy and dysglycemia in older adults. N Engl J Med. 354 (2006).
7. Scheld WM Maintaining Fluoroquinolone Class Efficacy: Review of Influencing Factors Emerg Infect Dis v.9, №1 (2003).
8. American Thoracic Society. Guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia. Diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention. This official statement of the American Thoracic Society was approved by the ATS Board of directors. American Journal of Respiratory Critical Care Medicine 163, 1730-54 (2001).
9. Tunkel AR, Hartman BJ, Kaplan SL at al. Practice guidelines for the management of bacterial meningitis. Clin Infect Dis Nov 1;39 (2004).
10. Solomkin JS, Mazuski JE, Baron EJ at al. Guidelines for the selection of anti-infective agents for complicated intra-abdominal infections. Clin Infect Dis Oct 15;37 (2003).
11. Mandell LA, Bartlett JG, Dowell SF at al. Update of practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in immunocompetent adults. Clin Infect Dis Dec 1;37 (2003)
12. Workowski KA, Berman SM Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2006. www.cdc.gov/MMWR/preview/mmwrhtml/rr5511a1.htm

Редакция «Medicus Amicus»

Medicus Amicus