Морфологические изменения в ткани предстательной железы больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы при лечении пермиксоном

Сивков А. В., Кудрявцев Ю. В., Медведев А. А., Разумов С. В., Кочетов С. А.

Введение

В настоящее время в Европе для лечения больных ДГПЖ применяется более 20 препаратов растительного происхождения, полученных, главным образом, из 8 растительных источников. Причем, не менее чем в 15 из них входит активное действующее начало, выделенное из американской вееролистной пальмы Serenoa repens, известной также под ботаническими названиями Sabal serrulata или Saw palmetto [1]. Одним из наиболее изученных и распространенных препаратов этой группы является пермиксон ("Pierre Fabre Medicament", Франция), представляющий собой n-гексановый липидостероловый экстракт Serenoa repens [2]. Эффективность и безопасность пермиксона, как медикаментозного средства для лечения больных ДГПЖ, доказана многочисленными исследованиями, в том числе сравнительными с плацебо, финастеридом [3], тамсулозином [4]. Подтверждена эффективность и безопасность препарата при длительном применении [5, 6].

Мета-анализ 13 рандомизированных исследований, включивший 2859 пациентов принимавших пермиксон от 21 до 180 дней, с высокой достоверностью (p<0,001) продемонстрировал увеличение максимальной скорости мочеиспускания (Qмакс) дополнительно на 1,87 мл/с и уменьшение частоты ночных мочеиспусканий на 0,55 по сравнению с плацебо [7]. Аналогичные результаты получены при мета-анализе 18 рандомизированных исследований препаратов, содержащих экстракт Serenoa repens, в сравнении с плацебо и финастеридом [8, 9]. Пермиксон обладает многофакторным фармакологическим действием и демонстрирует антиандрогенный, антипролиферативный и противовоспалительный эффекты. Он является неконкурентным ингибитором 5a-редуктазы 1-го и 2-го типов, оказывает блокирующее действие на андрогенные рецепторы, проявляет антиэстрогенную и антипролактинную активность [10 - 14]. Установлено, что 5a-редуктаза 1-го типа подавляется, преимущественно, олеиновой, а 5a-редуктаза 2-го типа - лауриновой кислотами, входящими в состав препарата. Под влиянием пермиксона наблюдаются: ингибиция стимулирующих факторов роста, увеличение индекса апоптоза и снижение пролиферации простатического эпителия [11, 15-18]. И, наконец, препарат ингибирует синтез простагландинов и лейкотриенов в предстательной железе, тем самым, обеспечивая противовоспалительный эффект [15, 19-21].

Исследования in vivo продемонстрировали замедление увеличения предстательной железы под влиянием пермиксона на корректной модели ДГПЖ [22]. В другой работе было показано статистически-достоверное снижение концентрации дигидротестостерона в ткани простаты под действием препарата по сравнению с контрольной группой, сопоставимое с аналогичным влиянием финастерида. Эффект был более выражен в периуретральной зоне и превосходил плацебо на 50% [23].

Электронно-микроскопические исследования позволили выявить нарушения ядерных мембран простатических клеток и поляризации хроматина под влиянием пермиксона, при отсутствии изменений клеточных мембран [11]. С учетом того, что 5a-редуктаза локализуется именно на ядерных мембранах, эти данные являются ключом к пониманию факта отсутствия выраженного влияния препарата на уровень ПСА сыворотки крови.

Установлено, что пермиксон обладает выраженным противовоспалительным действием. In vitro он подавляет активность ключевых ферментов каскада арахидоновой кислоты: фосфолипазы А2, липоксигеназы, циклооксигеназы, уменьшая образование простагландинов и лейкотриенов [24, 25]. Кроме того, описан противоотечный эффект препарата in vivo на различных видах животных [26]. Необходимо признать, что подавляющая часть научных работ, описывающих механизмы действия пермиксона, носит экспериментальный характер и выполнена на in vitro или in vivo моделях. В то же время, можно с высокой вероятностью ожидать, что реализация указанных механизмов будет проявляться изменениями морфологической структуры предстательной железы у пациентов с ДГПЖ. Имеются отдельные свидетельства того, что под действием экстрактов Serenoa repens (Saw palmetto) в ткани предстательной железы при ДГПЖ наблюдается уменьшение эпителиального компонента в транзиторной зоне и преобладание процессов атрофии эпителия [17, 27]. Однако, немногочисленность этих работ, краткие сроки наблюдения за пациентами и отсутствие убедительных сравнительных данных, определяют актуальность настоящего исследования.

Материалы и методы.

Нами изучалось влияние пермиксона на ткань предстательной железы 49 больных ДГПЖ, средний возраст которых был равен 68,3 года, а продолжительность заболевания - 3,7 года (0-8). Эти пациенты составили основную и контрольную группы. В основную группу путем рандомизации вошли 36 пациентов. Они принимали пермиксон в стандартной дозировке: по 160 мг 2 раза в сутки в течение не менее 3 месяцев (средняя продолжительность лечения - 7,2 мес). Контрольную группу составили 13 мужчин, находившихся под динамическим наблюдением и не получавших какого-либо лечения по поводу ДГПЖ.

В зависимости от подгруппы, каждые 3 месяца пациентам проводилась стандартизированная оценка выраженности симптомов и качества жизни по опросникам IPSS и QOL, физикальное обследование, пальпация предстательной железы, трансректальное ультразвуковое сканирование предстательной железы (ТРУЗИ) с расчетом ее объема по трем размерам и урофлоуметрия. Объем остаточной мочи определялся ультразвуковым методом с помощью прибора "Bladder Scan 3000" ("Diagnostic Ultrasound", США). Кроме того, в эти же сроки выполнялись анализы на ПСА и гормоны сыворотки крови (ЛГ, ФСГ, пролактин, тестостерон, эстрадиол), а также в течение первых 6 месяцев лечения - на содержание общего холестерина и холестерина высокой плотности. Осуществлялся контроль правильности приема препарата пациентами, учитывались нежелательные явления и побочные реакции.

До и после курса терапии пермиксоном (или периода наблюдения) пациентам выполнялась мультифокальная биопсия простаты. Специальными показаниями для ее проведения были: повышение содержания ПСА сыворотки крови от 4,0 до 10,0 нг/мл (среднее значение - 6,0 нг/мл), неоднородность структуры железы при пальпации, наличие гипо- и/или гиперэхогенных участков при ТРУЗИ. В результате каждой биопсии с помощью автоматического устройства Promag 2.2 получали от 6 до 12 фрагментов ткани предстательной железы. Двум больным контрольные морфологические исследования были выполнены по результатам оперативного лечения (ТУР ДГПЖ). Сравнительный морфологический анализ ткани предстательной железы проведен 30 больным основной группы (6 - отказались от повторной биопсии) и всем контрольным пациентам.

При организации и проведении настоящего исследования мы постарались ответить на следующие вопросы:

1. Влияет ли применение пермиксона на гистологическую структуру предстательной железы и пролиферативную активность эпителия у больных ДГПЖ?
2. Оказывает ли препарат противовоспалительное действие?
3. Какой эффект оказывает лечение пермиксоном на частоту выявления атипической гиперплазии и степень простатической интраэпителиальной неоплазии (ПИН)?

В связи с вышеизложенным, в качестве изучаемых морфологических критериев нами были выбраны:

• гистологическая форма ДГПЖ;
• стадия развития пролиферативных центров по классификации НИИ урологии МЗ РФ [28];
• стромально-паренхиматозное соотношение;
• выраженность и характер воспалительной реакции;
• наличие атипичных форм гиперплазии и очагов ПИН.

Хорошо известно, что предстательная железа состоит из паренхимы, представленной железистой тканью, и стромы, имеющей фибромускулярное строение. Клеточные элементы стромы имеют морфологические признаки как фибробласта - клетки собственно соединительной ткани, так и лейомиоцита - гладкомышечной клетки. Морфологическая форма доброкачественной гиперплазии - понятие достаточно условное, поэтому в нашей работе за основу мы принимали гистологическую структуру, доминирующую в биоптатах. Нами были выделены 3 наиболее часто встречающиеся морфологические формы: стромальная (фиброзная), стромально-железистая (фиброзно-железистая) и железистая. После лечения или периода наблюдения динамика процесса оценивались: или как нарастание присутствия фиброзной ткани или как нарастание железистой ткани или как отсутствие изменений.

Узловатые структуры, приводящие к увеличению объема органа, в большинстве случаев имеют железистое строение и проходят в своем развитии ряд последовательно сменяющих друг друга стадий. Переход одной стадии в другую сопровождается появлением нового качественного признака. Последовательность морфогенетических стадий развития пролиферативных центров выглядит следующим образом: I стадия - образование фокуса состоящего из 2-3 плотно прилежащих друг к другу ацинарных структур;

II стадия - резкое увеличение количества железистых структур, формирующих пролиферативный центр;

III стадия - появление в периферических отделах пролиферативного центра "дочерних" фокусов пролиферации;

IV стадия - нарушение оттока секрета в единичных ацинарных структурах, составляющих пролиферативный центр, с их кистозным расширением;

V стадия - все ацинусы, формирующие пролиферативный центр или подавляющее большинство их кистозно расширены, а выстилающий их эпителий атрофирован.

Таким образом, наличие I-III типов пролиферативных центров свидетельствует о выраженной пролиферативной активности ткани простаты, а IV и V типы - отражают развитие атрофических процессов или, другими словами, значительное снижение пролиферации. Учитывая это, при математическом расчете пролиферативной активности эпителия мы использовали величину обратную стадийности процесса (индекс пролиферативной активности). Характеристика направления тканевых изменений в предстательной железе осуществлялась по 3 градациям: тканевые процессы в железистом компоненте простаты идут в направлении атрофии, тканевые процессы остаются без изменения и тканевые процессы развиваются в направлении увеличения пролиферативной активности, вплоть до формирования очаговой пролиферации и фокусов ПИН (рис. 1, 2).

С помощью морфометрии при первичных и повторных биопсиях определялось стромально-паренхиматозное соотношение. Наблюдаемые изменения также оценивались по 3 градациям:

• увеличение значения стромально-паренхиматозного соотношения, что свидетельствует о нарастании удельного веса стромальных элементов;
• величина стромально-паренхиматозного соотношения остается без изменений, что свидетельствует о стабилизации структуры предстательной железы и прекращении развития доброкачественной гиперплазии;
• уменьшение величины стромально-паренхиматозного соотношения, что свидетельствует об опережающем развитии эпителиального компонента.

Для характеристики активности воспаления в предстательной железе,

помимо классической микроскопии, использовался метод морфометрии для расчета площади занимаемой лимфогистиоцитарным инфильтратом. Динамика процесса оценивалась по следующим градациям:

• выраженность лимфогистиоцитарного инфильтрата увеличилась;
• выраженность лимфогистиоцитарного инфильтрата уменьшилась;
• выраженность лимфогистиоцитарного инфильтрата не изменилась.

И, наконец, регистрировались случаи атипической гиперплазии и ПИН в начале исследования и изменение частоты встречаемости фокусов атипической гиперплазии и ПИН в биоптатах после лечения пермиксоном или динамического наблюдения. При этом, простатическую дисплазию подразделяли на ПИН высокой и низкой степени. Исходя из этого, судили о динамике диспластического процесса в сторону повышения или понижения его дифференцировки.

Обработка полученных данных была проведена с применением статистических программ: "Excel", "MathCad" и предметно ориентированного пакета "StatLand", предназначенного для обсчета результатов медицинских и биологических исследований. Проверка вариационных рядов выполнялась с помощью критерия рангов Вилкоксона (W-test) для непараметрических данных. Результаты. Обобщенные результаты, полученные в ходе исследования, представлены в таблице 1. Отмечено, что в биоптатах большинства пациентов получавших пермиксон, наблюдалось увеличение присутствия фиброзной ткани (60,0%), в отличие от контрольной группы, где доминирующей тенденцией было сохранение имеющейся морфоархитектоники органа (69,2%).

На фоне применения пермиксона у подавляющего большинства пациентов (90,0%) зарегистрировано нарастание атрофии эпителия (рис. 3), в отличие от 3,3%, у которых наблюдалось увеличение пролиферативной активности. В контрольной группе у 61,5% больных также имело место нарастание атрофии, однако оно было существенно ниже, чем в основной группе.

Кроме того, в контрольной группе достаточно высок оказался удельный вес случаев, характеризующихся неизменностью морфологического состояния простаты (30,8%). Созвучно этим процессам, в группе пациентов лечившихся пермиксоном, отмечено увеличение стадийности развития пролиферативных центров со II-III до IV-V, причем расчетный индекс пролиферативной активности эпителия снизился на 32% (р = 0,0001). Понятно, что нарастание относительного присутствия доли фиброзной ткани в предстательной железе и атрофических процессов в эпителии, не могло не сказаться на величине стромально-паренхиматозного соотношения: в основной группе оно достоверно увеличилось у подавляющего (93,3%) большинства пациентов с 3,28 (0,25-9,61) до 5,22 (1,20-10,67) или на 59% (р = 0,0002). Эта же тенденция прослеживается и в контрольной группе, но у меньшего числа пациентов (61,5%) и в меньшей степени. Увеличение стромально-паренхиматозного соотношения составило лишь 18%, что оказалось статистически недостоверным (p = 0,36). Показательно, что градиент нарастания этого коэффициента в каждом конкретном случае у мужчин, принимавших пермиксон, был значительно выше, чем у пациентов контрольной группы (диаграмма 1).

В группе пациентов, которым проводилась терапия пермиксоном, достаточно хорошо просматривается тенденция снижения степени выраженности воспалительной реакции в ткани предстательной железы (рис. 4, 5), в то время как у лиц не получавших лечения, отмечается диаметрально противоположная направленность процесса - повышение степени выраженности продуктивного воспаления. У 53,3% пациентов основной группы было отмечено уменьшение воспаления в ткани железы, у 30,0% - отсутствие изменений и лишь у 16,7% - нарастание площади, занимаемой лимфогистиоцитарным инфильтратом. В контрольной группе имела место обратная зависимость: увеличение воспалительной реакции у 46,1% больных.

Значительно сложнее сделать заключение о влиянии пермиксона на ПИН. С учетом особенности принятых нами критериев включения и показаний к биопсии простаты, простатическая дисплазия различной степени была обнаружена у 30 пациентов основной группы и всех 13 - контрольной. Понимая всю предварительность полученных данных, все же хочется отметить, что у большинства пациентов принимавших пермиксон, частота и степень дифференцировки ПИН снизились, в то время как у пациентов контрольной группы, в подавляющем большинстве случаев, либо повысились, либо остались на том же уровне. Так, в основной группе понижение степени ПИН зарегистрировано у 18 больных (60,0%), отсутствие изменений - у 8 (26,7%) и повышение - у 4 (13,3%). Ни у одного из пациентов контрольной группы снижения степени дифференцировки ПИН отмечено не было.

У 9 из них (69,2%) выявлено нарастание степени ПИН и у 4 (30,8%) - отсутствие изменений.

Анализировать количественные показатели, которые смогли бы характеризовать наличие атипических форм гиперплазии предстательной железы весьма затруднительно, поскольку сами по себе они встречаются достаточно редко, а у наших пациентов наблюдались менее, чем в половине случаев. Из всех пациентов принимавших пермиксон, наличие атипических форм гиперплазии было отмечено у 15 человек, наблюдение за которыми, все же позволило выявить четкую тенденцию к редукции этого вида патологических изменений.

При анализе клинических показателей среди пациентов, принимавших пермиксон, было отмечено снижение индекса жалоб по шкале IPSS через 9 месяцев на 21% (р < 0,05), а концу года - на 27%. За время лечения также было зарегистрировано прогрессивное уменьшение объема предстательной железы в основной группе, которое к концу года составило 26%. Однако, изменение этого показателя, как и данных урофлоуметрии, не было статистически достоверно. Также не было зарегистрировано значимых изменений гормонального, липидного профилей и ПСА среди пациентов основной группы. Обсуждение результатов. Пермиксон, липидо-стероловый экстракт плодов пальмы Serenoa repens, является одним из наиболее изученных фитопрепаратов, применяемых для лечения больных ДГПЖ. Однако до сих пор мало исследованным остается влияние препарата на ткань предстательной железы человека. Настоящей работой мы попытались ответить на вопрос: "Какое действие оказывает данный препарат на морфологическую структуру простаты при ДГПЖ?".

В ходе морфологического анализа было отмечено увеличение стадийности развития пролиферативных центров по классификации НИИ урологии МЗ РФ, а также достоверный рост стромально-паренхиматозного соотношения среди пациентов, принимавших пермиксон, по сравнению с контрольной группой. При анализе данных, характеризующих стромально-паренхиматозное соотношение, следует отметить, что в любом случае нарастание доли стромального компонента нельзя расценивать как результат активации процессов пролиферации стромы. Этого нельзя делать по 2 причинам. Первая причина состоит в том, что увеличение стромального компонента происходит, преимущественно, за счет развития соединительной ткани, а не за счет пролиферации фибромускулярной стромы, что достаточно просто доказывается с помощью окраски пикофуксином по Ван Гизону. Вторая причина становится понятной при дальнейшем анализе воспалительного компонента, поскольку именно он приводит к активации процессов склерозирования ткани предстательной железы. Влияние пермиксона на воспаление в предстательной железе является предметом длительной дискуссии. Наше исследование морфологически подтвердило противовоспалительный эффект препарата на ткань предстательной железы у больных ДГПЖ. Анализ воспалительного процесса в ткани предстательной железы при доброкачественной гиперплазии, по нашему мнению, целесообразно ограничить только продуктивным воспалением, поскольку острое воспаление у пациентов, включенных в исследование, встречалось крайне редко, было незначительно выражено и ограничивалось только экссудацией в просвет ацинусов. Продуктивное же воспаление обнаружено нами в нескольких вариантах. Первый вариант - это локализация лимфогистиоцитарного инфильтрата в периацинарной зоне. Этот инфильтрат охватывал либо атрофические, кистозно-расширенные ацинусы, содержащие эозинофильный секрет, нередко трансформирующийся в сферолиты, либо ацинусы, в которых отмечается высокая пролиферативная активность эпителиоцитов. И в том и в другом случае отмечалось формирование периацинарного склероза. Еще один вид продуктивного воспаления - это интерстициальное воспаление с формированием различной степени выраженности лимфогистиоцитарного инфильтрата. Этот процесс также приводил к формированию сетчатого склероза ткани предстательной железы. У пациентов, принимавших пермиксон, было отмечено выраженное снижение воспалительной реакции в ткани простаты, в отличие от пациентов контрольной группы.

Простатическая интраэпителиальная неоплазия - это неотъемлемый компонент ДГПЖ, поскольку любая пролиферация неминуемо приводит к развитию дисплазии, а ПИН это ничто иное, как эпителиальная дисплазия. Следовательно, обнаруженные нами изменения степени ПИН, являются следствием снижения пролиферативной активности простатического эпителия. Среди пациентов основной группы преобладали процессы, приводящие к понижению степени ПИН. Однако, данная характеристика является полуколичественной и, поэтому, мы не можем ответить на вопрос, является ли влияние пермиксона на ПИН статистически достоверным. Для выяснения этого требуются длительные исследования с участием больших групп пациентов.

Заключение

Таким образом, можно сделать вывод о том, что применение пермиксона приводит к снижению пролиферативной активности железистых структур и атрофии эпителия предстательной железы. Препарат вызывает достоверное увеличение стромально-паренхиматозного соотношения, уменьшение воспалительной реакции в ткани предстательной железы и, возможно, влияет на течение простатической дисплазии. Полученные клинические результаты подтверждают опубликованные ранее теоретические и экспериментальные данные о влиянии пермиксона на ткань предстательной железы у больных ДГПЖ.

Список литературы

1. Buck A. C. Phytotherapy for the prostate. // British J. of Urology, 1996; 78, P. 325-336.
2. Сивков А.В. Пермиксон: механизм действия, клиническая эффективность и место в лечении ДГПЖ. // В кн. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы, ред. Н.А.Лопаткин, Москва, 1999, с. 117-133.
3. Carraro J-C, Raynaud J-R, Koch G. et al. Comparison of phytotherapy (Permixon) with finasteride in treatment of benign prostatic hyperplasia: a randomized international study of 1098 patients. // Prostate, 1996; Oct. 29: 231.
4. Debruyne F.
   on behalf of the PERMAL study Group. Comparison of a phytotherapeutic agent (Permixon) with an alphablocker (Tamsulosin) in the treatment of benign prostatic hyperplasia: a 1-year randomised international study. // Materials of XVIIth EAU Meeting, Birmingham 2002, CD, A-424.
5. Аляев Ю.Г., Винаров А.З., Локшин К.Л., Спивак Л.Г. Пятилетний опыт лечения пермиксоном (Serenoa repens, "Pierre Fabre Medicament") больных гиперплазией простаты. // Урология, 2002; № 1: 23-25.
6. Пытель Ю.А., Лопаткин Н.А., Гориловский Л.М. и соавт. Результаты долгосрочного применения пермиксона у больных с симптомами нарушения функции нижних мочевых путей, обусловленными доброкачественной гиперплазией предстательной железы. // Урология, №2, 2004, с. 3-7.
7. Boyle P., Robertson C., Lowe F. C., Roehrborn C. Meta-analysis of clinical trials of Permixon in the treatment of symptomatic benign prostatic hyperplasia. // Urology - 2000. Apr; 55 (4), 533-9.
8. Wilt T. J. Phytotherapy. In: Chapple C. R., McConnell J. D., Tubaro A. Benign Prostatic Hyperplasia. Current Therapy. // Martin Dunitz; 2000, P. 39-56.
9. Wilt T. J., Ishani A., Stark G., McDonald R., Murlow C., Lau J. Serenoa repens for benign prostatic hyperplasia // Cochrane Database Syst. Rev. - 2000, 01: 2, CD 001423.
10. Bayne C. W., Donnelly F., Ross M. and Habib F. K. Serenoa repens (Permixon): a 5a-reductase types I and II inhibitor - new evidence in a coculture model of BPH. // Prostate - 1999. Sep. 40, P. 232-241.
11. Bayne C. W., Ross M., Donnelly F., Habib F. K. The selectivity and specificity of the actions of the lipido-sterolic extract of Serenoa repens (Permixon) on the prostate. // J. Urol. - 2000 Sept; 164 (3 Pt 1): 876-81.
12. Habib F., Ross M. Why does the lipido-sterolic extract of Serenoa repens Permixon fail to inhibit prostate specific antigen whilst maintaining its 5 alpha reductase inhibitory activity in the human prostate. // Materials of XVIIIth EAU Meeting, Madrid 2003, CD, A-71.
13. Di Silverio F., D'Eramo G., Lubrano C. et al. Evidence that Serenoa repens extract displays an antiestrogenic activity in prostate tissue of benign prostatic hypertrophy. // Eur. Urol., 1992, 21: 309-314.
14. Van Coppenolle F., Le Bourhis X., Carpentier F., Delaby G., Cousse H., Raynaud J.P., Dupouy J.P., Prevarskaya N. Pharmacological effects of lipidosterolic extract of Serenoa repens (Permixon) on rat prostate hyperplasia induced by hyperprolactinemia: comparison with finasteride. // The Prostate, 2000 Apr 1; 43 (1): P. 49-58.
15. Baker M. Inflammation, vascularisation, and benign prostatic hyperplasia. // 6th Congress of the Mediterranean Association of Urology. Materials of Satellite Symposium - Cairo, Sept. 7, 1999. P. 20-22.
16. Sciarra A. About the role of growth factors in BPH. // 6th Congress of the Mediterranean Association of Urology. Materials of Satellite Symposium - Cairo, Sept. 7, 1999. P. 12-16.
17. Marks L. S., Epstein J.I., Partin A.W., Simon I. et al. Effects of a Saw palmetto herbal blend in men with symptomatic benign prostatic hyperplasia. // J. Urol., 2000 May, 163:5, 1451-6.
18. Vacherot F., Azzouz M., Gil Diez S., Raynaud J.P., Abbou C., Chopin D. Induction of apoptosis and inhibition of proliferation by Permixon in benign prostatic hyperplasia. // Prostate, 2000; 45: 259-266.
19. Buck C., More l., Mahendra V. The inhibition of nephrocalcinosis in an animal model with the lipido-sterolic extract of Serenoa repens, Permixon. // Materials of XVIIth EAU Meeting, Birmingham 2002, CD, A-317.
20. Reissigl A., Pointner J., Djavan B., Remzi M., Brunner J., Obwexer S., Marberger M. Multi centre study to evaluate the safety and efficacy of phytotherapeuticum Permixon in the treatment of chronic prostatitis/ chronic pelvic pain syndrome. // Materials of XVIIIth EAU Meeting, Madrid 2003, CD, A-49.
21. Vela-Navarrete R., Garcia-Cardoso J., Barat A., Manzerbeitia F., Monton M., Lopez-Farre A. Effects of the lipido sterolic extract of Serenoa repens (Permixon) on infiltrating cells and inflammatory markers in prostatic tissues from BPH patients. // Materials of XVIIth EAU Meeting, Birmingham 2002, CD, A-238.
22. Paubert-Braquet M., Richardson F.O., Servent-Saez N. et al. Effect of Serenoa repens extract (Permixon) on estradiol: testosterone-induced experimental prostate enlargement in the rat. Pharmacological research 1996, 34 (3/4): 171-179.
23. Di Silverio F., Monti S., Sciarra A. et al. Effects of long term treatment with Serenoa repens (Permixon) on the concentrations and regional distribution of androgens and epidermal growth factor inbenign prostatic hyperplasia. The Prostate 1998, 37 (2): 77-83.
24. Ragab A., Ragab-Thomas J.M.F., Delhon A. et al. Effects of Permixon (Sereprostat in Spain) on phospholipase A2 activity and arachidonic acid metabolism in cultured prostatic cells. In: Di Silverio F., Steg A. editors. New trends in bladder cancer chemotherapy - New trends in BPH etiopathogenesis. Proceedings of the International Workshop in Urology; 1987, Jul 22-25, Cannes. Rome; Acta Medica 1988, 239-296.
25. Paubert-Braquet M., Mencia Huerta J.M., Cousse H. et al. Effect of the lipidosterolic extract of Serenoa repens (Permixon) on the ionophore A23187-stimulated production of leukotriene B4 (LTB4) from human polymorphonuclear neutrophils. Prostaglandins, Leukotriens and Essential Fatty Acids 1997, 57 (3): 299-304.
26. Tarayre J.P., Delhon A., Lauressergues H. et al. Action anti-oedemateuse d'un extrait hexanique de drupes de Serenoa repens Bartr. Annales Pharmaceutiques Fransaises 1983, 41 (6) : 559-570.
27. Медведев А. А. Экстракты Serenoa repens в лечении больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, Москва - 2001, с. 1-28.
28. Руководство по урологии. Под ред. Лопаткина Н. А. - М.: Медицина, - 1998, Т.3. - С. 368-522.

www.uro.ru