Клиническое значение сцинтиграфии ...

Д.А. Сычев, В.Г. Кукес, Д.А. Андреев , Е.Н. Остроумов

ММА им. И.М.Сеченова, НИИ трансплантологии и искусственных органов РАМН

URL

Клиническое значение сцинтиграфии миокарда с ¹²³I-метайодобензилгуанидином для оценки фармакодинамической эффективности b-адреноблокаторов, применяемых при хронической сердечной недостаточности

Резюме
   Оценка состояния симпато-адреналовой системы, является ключевым моментом в современной концепциии патогенеза хронической сердечной недостаточности. Сегодня методы оценки состояния симпато-адреналовой системы у больных хронической сердечной недостаточностью используемые для определения норадреналина и адреналина в плазме крови и исследование вариабельности сердечного ритма не позволяют оценить распределение и активность симпато-адреналовой системы непосредственно в миокарде. Клиническая визуализация распределения и оценка активности симпатической иннервации в миокарде сегодня доступна только радионуклидным методам. Наиболее широко с этой целью используют сцинтиграфию миокарда с 123I-метайодобензилгуанидином (МИБГ). В мире накоплен уже более чем 20-летний опыт использования этого метода. Однако в нашей стране опыт его клинического применения ограничен лишь несколькими годами. Мы надеемся хотя бы очень кратко ознакомить широкий круг отечественных кардиологов с опытом применения МИБГ в диагностике, прогнозе и оценке эффективности лечения больных хронической сердечной недостаточностью.   

  To evaluate the sympathoadrenal system is a key point in the present concept of the pathogenesis of chronic heart failure. Today methods for evaluating the sympathoadrenal system in patients with chronic heart failure, which are used to measure plasma norepinephrine and epinephrine and to study cardiac rhythm variations, cannot assess the distribution and activity of the sympathoadrenal system just in the myocardium. Only radionuclide methods can provide a clinical imaging of the distribution of myocardial sympathetic innervation and its assessment now. For this purpose, 123I methaiodobenzylguanidine (MIBG) myocardial scintigraphy is mostly used. Global experience with this technique has been gained for more than 20 years. However, our country’s experience has been accumulated only for several years. The authors expose a broad section of Russian cardiologists to a brief account of experience with MIBG to diagnose, predict, and evaluate the efficiency of treatment in chronic heart failure.
Современной концепцией патогенеза хронической сердечной недостаточности (ХСН) является нейрогормональная модель, ключевым моментом которой является длительная гиперактивация различных нейрогормональных систем, прежде всего симпато-адреналовой системы (САС) и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [1–3]. Гиперактивация САС, с одной стороны, приводит к повышению концентрации норадреналина в плазме крови за счет увеличения его секреции симпатическими окончаниями, при этом его обратный нейрональный захват не нарушен, а с другой стороны, – к изменениям адренергического рецепторного аппарата в миокарде, происходит значительное уменьшение количества и плотности E1-рецепторов, тогда как плотность E2-рецепторов остается практически без каких-либо изменений. Следствием этих изменений являются запуск апоптоза кардиомиоцитов, провокация ишемии миокарда и нарушений ритма сердца, стимуляция секреции ренина, снижение почечного кровотока, повышение реабсорбции натрия в почках, веноконстрикция, все это ведет к задержке жидкости и формированию отечного синдрома [1–6]. Приведенные данные дают патофизиологическую основу для понимания тех тесных взаимосвязей, которые существуют между активностью САС у больных с ХСН, их клиническим состоянием и прогнозом данной категории пациентов, позволяют также объяснить, почему выживаемость больных с ХСН напрямую зависит от степени активации САС. Поэтому внедрение в клиническую практику методик, оценивающих состояние САС, позволит определять прогноз больных с ХСН, оценивать эффективность проводимой медикаментозной терапии и предсказывать ее фармакодинамические эффекты. На сегодняшний день для оценки состояния САС у больных с ХСН используют следующие методы: определение норадреналина и адреналина в плазме крови и исследование вариабельности сердечного ритма. Новым методом оценки состояния САС миокарда у больных с ХСН является сцинтиграфия с 123I-метайодобензилгуанидином (МИБГ), позволяющая визуализировать распределение симпатических нервных окончаний в миокарде.
   Общие сведения о МИБГ. Препарат МИБГ представляет собой раствор МИБГ, меченного йодом-123, для инъекций. Радиоактивный изотоп йод-123 является гамма-излучателем. Энергия гамма-излучения составляет 0,159 МэВ, период физического полураспада 13,31 ч [7]. Сцинтриграфия с МИБГ используется в клинической практике для оценки состояния САС с начала 80-х годов. Первоначально сцинтиграфия с МИБГ нашла применение в диагностике опухолей, продуцирующих катехоламины: феохромоцитомы, карциноиды, параганглиомы, нейробластомы. Первые экспериментальные работы, посвященные визуализации миокарда с использованием МИБГ, относятся к 1986 г. (Nakajo M. и соавт.) [8]. МИБГ используется не только при плоскостной (планарной) сцинтиграфии миокарда, но и при однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPET). При планарной сцинтиграфии миокарда с МИБГ записываются ранние и отсроченные (через 15 мин – 24 ч, но чаще через 4 ч) изображения миокарда в трех стандартных проекциях (передняя, левая косая 45°, левая боковая 90°). При проведении сцинтиграфии миокарда с МИБГ, поглощение этого препарата отражается в виде полуколичественных показателей, являющихся отношениями его захвата в миокарде и других органах и тканях: миокард/средостение, миокард/легкие, миокард/печень, миокард/полость левого желудочка. Перечисленные выше показатели определяются как для ранних, так и для отсроченных изображений миокарда, а также могут определяться для различных областей миокарда (регионарное поглощение МИБГ). Наиболее часто используемым показателем поглощения МИБГ является соотношение миокард/средостение. Показателем, отражающим вымывание МИБГ, является клиренс МИБГ. Клиренс МИБГ – количество препарата, которое выведено из миокарда за определенный промежуток времени, чаще всего за 4 ч.
   Механизм поглощения МИБГ симпатическими окончаниями. МИБГ, являясь структурным аналогом норадреналина, активно захватывается окончаниями симпатических нервов. Другими словами, МИБГ является конкурентом норадреналина за обратный нейрональный захват симпатическими окончаниями. Выделяется 2 механизма поглощения МИБГ симпатическими окончаниями:
   1) нейрональный – поглощение МИБГ с участием транспортных систем обратного нейронального захвата катехоламинов (71%);
   2) ненейрональный – поглощение МИБГ путем простой диффузии (29%).
   МИБГ удаляется или вымывается из симпатических окончаний либо путем диффузии, либо через везикулы. Таким образом, поглощение МИБГ является маркером обратного нейронального захвата катехоламинов симпатическими окончаниями. В условиях повышения активности САС при ХСН, когда симпатические окончания начинают активно секретировать норадреналин, он также активно подвергается обратному нейрональному захвату. При этом захват МИБГ уменьшается, так как все транспортные системы работают на обратный нейрональный захват норадреналина. В то же время вымывание или клиренс МИБГ увеличивается, так как, не попав в синаптические окончания, МИБГ легко удаляется. При этом резко снижается поглощение МИБГ (низкие значения показателей миокард/средостение, миокард/легкие, миокард/печень и др.) и в то же время повышается клиренс МИБГ. Показатели захвата МИБГ и его клиренса коррелируют у больных с ХСН с другими показателями активности САС (уровни норадреналина и адреналина в плазме крови, показатели вариабельности сердечного ритма), а также с другими маркерами нейрогормональной активации (уровень предсердного и мозгового натрийуретического пептида в плазме крови).
   Сцинтиграфия миокарда с МИБГ и терапия b-адреноблокаторами у больных с ХСН. В последнее время проводится большое количество исследований, посвященных влиянию присоединения к терапии ХСН ?-адреноблокаторов на состояние САС в миокарде. Первой такой работой является исследование Wakita и соавт. (1995), в котором авторы наблюдали в течение 3 мес 11 больных дилатационной кардиомиопатией (ДКМП), терапия которых включала бисопролол. При этом отмечалось достоверное (p < 0,01) увеличение поглощения МИБГ, снижение его клиренса, увеличение фракции выброса левого желудочка, улучшение толерантности к физической нагрузке. Эта была единственная работа, посвященная влиянию бисопролола на состояние САС в миокарде у больных с ХСН. Во всех последующих работах изучались такие b-адреноблокаторы, как карведилол и метопролол.
   P.Merlet и соавт. (1999) изучали влияние терапии карведилолом у 18 больных ДКМП на состояние САС. В течение 6 мес больные получали стандартную терапию, в том числе ингибиторы АПФ + карведилол. Дозу карведилола повышали постепенно до 50 мг/сут. В качестве контроля выступала группа из 10 здоровых добровольцев, получавших в течение 1 мес карведилол. В группе контроля через 1 мес поглощение и клиренс МИБГ, а также плазменные концентрации норадреналина и адреналина не изменились. У больных через 6 мес после начала терапии отмчалось достоверное уменьшение поглощения МИБГ с 1,29 ± 0,1 до 1,38 ± 0,17 (р = 0,009), достоверное уменьшение плазменной концентрации норадреналина с 0,930 ± 0,412 до 0,721 ± 0,370 нг/мл (р = 0,02), при этом максимальное поглощение кислорода (maxVO2) не изменилось. Авторами сделан вывод о том, что терапия с включением карведилола эффективно снижает активность САС в миокарде [9]. D.Agostini и соавт. (2000) наблюдали 22 больных с ХСН II–III функционального класса по NYHA с фракцией выброса менее 40% в течение 6 мес. Больные получали ингибиторы АПФ, мочегонные, дигоксин + карведилол. В результате через 6 мес отмечено снижение ЧСС с 81 ± 13 до 71 ± 9 в минуту (р = 0,003), улучшение функционального класса ХСН с 2,6 ± 0,5 до 2,3 ± 0,5 (р = 0,04), повышение фракции выброса левого желудочка с 22 ± 9 до 30 ± 13% (р = 0,005), увеличение поглощения МИБГ - показатель миокард/средостение увеличился с 1,45 ± 0,23 до 1,7 ± 0,25 (р = 0,0001). Авторы показали, что на фоне терапии, включающей карведилол, снижение активности САС сопровождается улучшением систолической функции миокарда левого желудочка и функционального класса ХСН [10]. Целью работы M.Fujimura и соавт. (2000) было определить, сопровождается ли улучшение систолической функции левого желудочка на фоне терапии, включающей карведилол, положительными изменениями нейрогормональных систем у больных с ХСН. 42 больных ДКМП получали в течение 3–5 мес стандартную терапию (ингибиторы АПФ, мочегонные, дигоксин + карведилол). Ретроспективно в конце периода наблюдения больные были разделены на 2 группы: 1-я группа (группа улучшения) включала 27 больных, фракция выброса которых увеличилась более чем на 5%, и 2-я группа (группа без улучшения) – 15 больных, фракция выброса которых увеличилась менее чем на 5 %. На фоне лечения только в 1-й группе отметилось достоверное увеличение поглощения МИБГ – показатель миокард/средостение увеличился с 1,91 ± 0,34 до 2,24 ± 0,53 (p < 0,01), достоверное уменьшение клиренса МИБГ с 49 ± 11 до 39 ± 9% (p < 0,01), достоверное уменьшение плазменных уровней норадреналина, ПНУП и МНУП, в то время, как во 2-й группе достоверных изменений этих показателей не отмечено [11]. Таким образом, и в этом исследовании подтвердилось предположение о том, что улучшение систолической функции левого желудочка сопровождается улучшением состояния нейрогормональных систем, в частности снижением активности САС. Первая попытка использовать сцинтиграфию миокарда с МИБГ для прогнозирования положительного эффекта карведилола у больных с ХСН была предпринята M.Suwa и соавт. в 1997г. 45 больным ДКМП к терапии ингибиторами АПФ, мочегонными, дигоксином был присоединен карведилол. У 30 больных (67%) увеличилась фракция выброса, улучшился функциональный класс ХСН, у 2 больных изменений в состоянии не отмечено (фракция выброса не увеличилась и функциональный класс ХСН не улучшился), у 12 больных выявлено прогрессирование ХСН (уменьшилась фракция выброса, ухудшился функциональный класс ХСН или больной умер). Проанализировав полученные данные, авторы приходят к выводу, что показатель поглощения МИБГ миокард/средостение, отсроченный выше 1,7 с высокой чувствительностью (91%) и высокой специфичностью (92%), предсказывает положительный ответ на лечение карведилолом и, возможно, другими b-адреноблокаторами больных с ХСН [12]. S.Kasama и соавт. (2000) наблюдали 10 больных ДКМП, получающих терапию ингибиторами АПФ, мочегонными, дигоксином, карведилолом в течение 1 года. По результатам стресс-вентрикулографии с добутамином определяли фракцию выброса левого желудочка при малых дозах добутамина (5–10–15 мкг/кг/мин). Обследуемые больные были разделены на 2 группы: 1-я группа – 8 больных, у которых увеличилась фракция выброса более чем на 15%, и 2-я группа - 8 больных, у которых тот же показатель менее чем на 15%. В 1-й группе через 1 год после начала терапии отмечено достоверное увеличение фракции выброса с 29 ± 8 до 48 ± 10% (p < 0,01), достоверное уменьшение конечного диастолического диаметра левого желудочка с 65 ± 4 до 58 ± 5 (p < 0,05), достоверное увеличение поглощения МИБГ - показатель миокард/средостение увеличился с 1,79 ± 0,26 до 2,07 ± 0,32 (p < 0,05), в то время как во 2-й группе изменений этих показателей на фоне лечения не отмечено [13]. Авторы заключают, что увеличение фракции выброса левого желудочка при стресс-вентрикулографии с добутамином более чем на 15% является предиктором улучшения систолической функции миокарда левого желудочка и улучшения состояния САС у больных с ХСН на фоне терапии с включением карведилола.
   Имеются работы по изучению влияния терапии метопрололом на состояния САС в миокарде у больных с ХСН. T.Toyama и соавт. (1999) разделил 24 больных ДКМП на 2 группы: 12 больных получали стандартную терапию, включая ингибиторы АПФ (контрольная группа), и 12 больных получали стандартную терапию, включая ингибиторы АПФ + метопролол. Дозу метопролола титровали начиная с 6,25 мг 2 раза в сутки, постепенно доводя до суточной 30-60 мг. Наблюдение проводилось в течение 5 мес. В обеих группах отмечалось достоверное увеличение поглощения МИБГ (миокард/средостение в группе метопролола с 1,87 ± 0,31 до 2,14 ± 0,29, в контрольной группе с 1,82 ± 0,28 до 1,94 ± 0,26; p < 0,01) и улучшение функционального класса ХСН (в группе метопролола с 2,5 до 1,8, в контрольной группе с 2,6 до 2,1, p < 0,01), однако в группе метопролола эти показатели оказались лучше. Следует также отметить, что лишь в группе метопролола отмечалось достоверное увеличение фракции выброса с 38 ± 6 до 49 ± 9% (p < 0,01) [14]. Изучению возможности сцинтиграфии миокарда с МИБГ в прогнозировании ответа на терапию ХСН с присоединением метопролола посвящена работа S.Fakuoka и соавт. (1997). 13 больным ДКМП в течение 3 мес назначали терапию ингибиторами АПФ, мочегонными, по необходимости добавляли дигоксин + метопролол, дозу которого повышали постепенно до 100 мг в сутки. Ретроспективно через 3 мес больные были разделены на 2 группы. 1-я группа (группа улучшения) – 7 больных, фракция выброса которых увеличилась более чем на 5%, и 2-я группа (группа без улучшения) – 6 больных, фракция выброса которых увеличилась менее чем на 5 %. У больных 1-й группы с 1-го месяца отмечалось достоверное (p < 0,005) снижение регионарных клиренсов МИБГ, а также общего клиренса МИБГ (с 45 ± 11 до 43 ± 10% через 1 мес, 34 ± 9% через 3 мес; p < 0,005), в то время как никаких достоверных изменений регионарного и общего клиренса МИБГ во 2-й группе не отмечено (с 52 ± 19 до 51 ± 20% через 1 мес, 51 ± 18% через 3 мес; p < 0,005). Авторы делают выводы, что определение клиренса МИБГ у больных ХСН до начала терапии b-адреноблокатором и через 1 мес после начала терапии является ценным методом предсказания ответа на терапию b-адреноблокаторами [15]. Таким образом, терапия b-адреноблокаторами, так же как эналаприлом, приводит к увеличению поглощения МИБГ и снижению его клиренса, что свидетельствует об уменьшении активности САС в миокарде. Причем существенного различия во влиянии на САС в миокарде разных b-адреноблокаторов (бисопролола, карведилола и метопролола) не отмечено.
   Таким образом, приведенные выше данные позволяют сделать следующие выводы:   

Выводы
   1. Показатели поглощения МИБГ (миокард/средостение, миокард/легкие, миокард/печень и др.) и клиренс МИБГ, получаемые при сцинтиграфия миокарда с МИБГ, являются маркерами обратного нейронального захвата катехоламинов симпатическими окончаниями и таким образом способны отражать состояние САС в миокарде.
   2. Повышение активности САС у больных с ХСН отражается снижением поглощения МИБГ (снижение показателей миокард/средостение, миокард/легкие, миокард/печень и др.) и увеличением клиренса МИБГ, а также снижением вариабельности сердечного ритма и увеличением уровней норадреналина и адреналина в плазме крови. Показатели поглощения МИБГ и его клиренс высоко коррелируют с гемодинамическими показателями систолической функции миокарда левого желудочка.
   3. На фоне терапии больных с ХСН с включением b-адреноблокаторов увеличивается поглощение МИБГ (показатели миокард/средостение, миокард/легкие, миокард/печень и другие увеличиваются) и уменьшается клиренс МИБГ, что свидетельствует об уменьшении активности САС на фоне терапии этими препаратами, что подтверждается увеличением вариабельности сердечного ритма и снижением плазменных уровней норадреналина и адреналина.
   4. Снижение активности САС сопровождается улучшением систолической функции миокарда левого желудочка и функционального класса ХСН. Кроме того, показатели поглощения МИБГ (показатели миокард/средостение, миокард/легкие, миокард/печень и др.) и регионарного клиренса МИБГ способны прогнозировать положительные фармакодинамические эффекты медикаментозной терапии больных с ХСН с включением b-адреноблокаторов.