Раздел 7. Вспомогательные средства лечения ХСН

Член-корр. РАН, проф. Ю.Н. Беленков, проф. В. Ю. Мареев

URL

7.1.5. Почему прямые вазодилататоры перестали использоваться в качестве основных средств лечения ХСН?
   Если суммировать причины, по которым классические ПВД в 90-е годы перестали входить в число основных средств лечения ХСН, то можно выделить четыре главные, которые во многом связаны между собой.
   Во-первых, это осознание, что прямая дилатация периферических сосудов активирует защитные реакции организма, направленные на восстановление вазоконстрикции, которая воспринимается в качестве нормального гомеостаза. Иными словами, мы снижаем тонус периферических сосудов, а организм борется с нашим воздействием, пытаясь сохранить имеющуюся вазоконстрикцию. И главными “игроками” на этом поле являются нейрогормоны, о которых мы подробно говорили неоднократно. Эта ситуация продемонстрирована на рис. 72. В правой части рисунка показан гемодинамический ответ на действие ПВД. Это тот эффект, на который рассчитывают, назначая сосудорасширяющие средства. Прежде всего это снижение посленагрузки, улучшение опорожнения сердца, что приводит к росту СВ и улучшению клинического течения декомпенсации. Одновременно с этим происходит уменьшение потребности миокарда в кислороде и блокада процессов ремоделирования, проявляющаяся меньшей гибелью КМЦ. Однако в ответ на выгодную, казалось бы, вазодилатацию происходит снижение АД, вследствие чего активируются нейрогормоны, обладающие вазоконстрикторным действием (САС, РААС, эндотелин, тромбоксан, вазопрессин и др.). Эти гормоны, как подробно обсуждалось в разделе 2.2, приводят к ремоделированию сердца, что сопровождается развитием дезадаптивной гипертрофии, ремоделирования, повышенной гибелью КМЦ и прогрессированием ХСН. Иными словами, компенсаторная активация нейрогормонов блокирует положительные гемодинамические эффекты прямых вазодилататоров. Как видно на рисунке, бороться с этими негативными реакциями можно, назначая препараты, блокирующие активность нейрогормонов. Поэтому сегодня, в “эру” нейрогормональных модуляторов в лечении ХСН, возможно дополнительное назначение прямых вазодилататоров к ИАПФ, БАБ и альдактону, поскольку эти лекарства могут блокировать негативные последствия компенсаторной нейрогормональной активации. Ограничением к использованию такой комбинации в большинстве случаев является низкий уровень АД, особенно у больных с клинически выраженной ХСН. В таких ситуациях не удается достигнуть терапевтических доз ни одного из лекарств. В итоге приходится жертвовать второстепенным – вазодилататорами.
   Во-вторых, стал гораздо лучше известен механизм регуляции сосудистого тонуса. На новом уровне наших представлений была создана новая классификация периферических вазодилататоров, основанная на механизме их действия. Эта классификация позволила выделить вазодилататоры, не имеющие реальных перспектив в лечении декомпенсации и, наоборот, найти новые препараты с рациональным механизмом действия. Т.е. сама идея снизить пред- и посленагрузку для изможденного сердца (миокарда) больного с сердечной недостаточностью не умерла, а лишь приняла более рациональные формы.
   В-третьих, как было показано на рис.11 на стр. 46, периферические сосуды при ХСН подвергаются не только вазоконстрикции, но и ремоделированию. Эти процессы сопровождаются увеличением ОТС и именно из-за средней гдадкомышечной оболочки - медии. Поэтому, так же как при воздействии на сердце, от идеального вазодилататора сегодня требуется не только способность снизить тонус сосуда, но и блокировать, а лучше повернуть вспять процессы ремоделирования сосудистой стенки. Т.е. требуются вазодилататоры, способные уменьшать гипертрофию мышечного слоя периферических артериол и оказывать вазопротекторное действие, а это опять препараты, модулирующие активность нейрогормонов.
   И, в-четвертых, это недостатки самих вазодилататоров, использовавшихся в клинике в 60–70-е годы, в период расцвета гемодинамической теории ХСН. Для нитратов это головные боли и развитие толерантности, для нитропруссида натрия лишь внутривенный способ введения и токсичность, для альфа - блокаторов гипотония и тахикардия, для антагонистов кальция задержка жидкости в организме и тахикардия. Кроме того, с точки зрения медицины доказательств, не было убедительных свидетельств положительного влияния периферических вазодилататоров на прогноз больных с ХСН.
   7.1.6. Регуляция сосудистого тонуса при ХСН и классификация ПВД по механизму действия
   Принцип рационального использования сосудорасширяющих препаратов в лечении ХСН предполагает знание механизмов влияния этих лекарств на сосудистый тонус. Схема регуляции тонуса гладкомышечных клеток периферических сосудов представлена на рис. 73. В центре рисунка схематично изображена гладкомышечная клетка (ГМК). Основные вазоконстрикторные механизмы показаны в верхней части рисунка, а вазодилатирующие – внизу. В норме эти противостоящие друг другу силы уравновешены. При ХСН значительное превосходство получают вазоконстрикторные факторы и ГМК сосудов находятся в состоянии гиперконстрикции, сосуды в состоянии спазма, а пред- и посленагрузка повышены. Для достижения рационального вазодилатирующего эффекта лекарственные средства должны либо прерывать вазоконстрикторные импульсы, либо усиливать воздействие стимулов, обеспечивающих снижение тонуса ГМК, либо оказывать оба эти эффекта одновременно.
   Все воздействия могут быть разделены на две принципиально разные группы: непосредственно достигающие ГМК (путем активации рецепторов, что показано в виде кружочков на поверхности ГМК, или открытия электролитных каналов мембран, помеченных крестиком) и опосредованные через эндотелиальные клетки (показаны в виде серых овалов).
   Как видно, вазоконстрикторные реакции, непосредственно влияющие на ГМК, это прежде всего стимуляция альфа-рецепторов (альфа₁ и альфа₂) катехоламинами - НА и в меньшей степени адреналином. Через активацию ФЛЦ и инозитолтрифосфатного пути происходит мобилизация кальция из саркоплазматического ретикулума и сокращение клеток (см. подробнее 5.3.3.4 и рис.34.). При соответственной блокаде альфа - рецепторов (цифры 1 и 2 на рис. 73) будут блокироваться эти импульсы и наступать вазодилатация. Одним из мощных и уникальных вазодилататоров был препарат флозеквинан, внутриклеточно модифицировавший фосфоинозитольный каскад регуляции движения кальция. Однако применение этого препарата, обладавшего одновременно и положительным инотропным действием, было прекращено в связи со способностью ухудшать прогноз больных с ХСН. Многие специалисты до сих пор уверены, что это был перспективный путь в лечении декомпенсации и лишь неудачный подбор слишком высоких дозировок препарата для контролируемого исследования PROFILE дискредитировал идею применения флозеквинана в клинике.
    Вторым механизмом вазоконстрикции может быть повышенное проникновение ионов кальция в ГМК через мембранные кальциевые каналы (КК). Поэтому на протяжении более чем 20 лет в качестве сосудорасширяющих препаратов применялись блокаторы медленных КК (цифра 3 на рис. 73). Наибольшей популярностью пользовались дигидроперидины: сначала нифедипин короткого действия, а затем амлодипин.
   Вазоконстрикторные реакции, зависящие от активации А II, реализуются несколькими путями. Во - первых, А II влияет как АР1, находящиеся на мембране ГМК, за счет чего происходит активация все того же фосфоинозитольного механизма внутриклеточной регуляции кальция, что сопровождается вазоконстрикцией. Во-вторых, происходит активация внутриклеточных (тканевых, локальных) РААС (показано на рис. 73 значком A II внутри ГМК). Процесс активации локальной РААС может иметь несколько уровней, на которых происходит активация внутриклеточного синтеза А II: эндокринный (через циркулирующий А II), паракринный (от клеток одного органа к другому), аутокринный (от одной клетки к другой) и интракринный (внутри одной клетки).
    Кроме этого, А II стимулирует АР1 эндотелиальных клеток, за счет чего активирует выработку ростовых факторов, в частности трансформируемого фактора роста бета₁ (ТФР бета₁). Сочетанное влияние на рецепторы эндотелия (АР1) А II и ростовых факторов (рец) стимулирует выработку мощного эндотелиального констрикторного фактора ЭТ, который оказывает вазоконстрикторное действие через стимуляцию эндотелиновых рецепторов двух подтипов – ЭРА и ЭРВ. Таким образом, завершается сложный каскад вазоконстрикторных воздействий, связанных с активацией А II.
   Однако очень важно понимать, что эти же факторы (А II, ЭТ и факторы роста) ответственны не только за вазоконстрикцию, но и за пролиферацию ГМК, что завершается гипертрофией гладкой мускулатуры и ремоделированием периферических сосудов, и играют важную роль в прогрессировании декомпенсации.
   Таким образом, препараты, специфически влияющие на А II-зависимую вазоконстрикцию, могут не только снижать тонус, но и блокировать процессы ремоделирования периферических сосудов. К этим препаратам относятся прежде всего ИАПФ, о которых мы подробно говорили в специальном разделе. Точка приложения действия их показана цифрой 4 на рис. 73. Как видно, эти препараты блокируют образование А II, причем не только циркулирующего (внеклеточно), но и тканевого (внутриклеточно). Забегая вперед, можно сказать, что ИАПФ, нарушая деградацию БК, играющего основную роль в выработке эндотелиальных факторов расслабления ГМК, одновременно усиливают и степень расслабления периферических сосудов.
   Можно напомнить, что когда ИАПФ стали применяться в лечении декомпенсации (первая половина 80-х годов), их относили именно к группе вазодилататоров. Лишь углубление наших представлений о роли нейрогормонов в патогенезе различных расстройств у больных с ХСН позволило “разглядеть” гораздо более широкие возможности ИАПФ в терапии декомпенсации. Однако как бы то ни было, можно констатировать, что ИАПФ являются сегодня наиболее употребимыми и эффективными препаратами с сосудорасширяющими эффектами для лечения ХСН.
   Другими препаратами, способными блокировать А II-зависимую вазоконстрикцию, являются антагонисты клеточных рецепторов I типа (АР I)к этому гормону. Действие АРА II показано на рис.73 цифрой 5. Об особенностях применения препаратов этого класса мы подробно говорили в соответствующих разделах. Следует лишь помнить, что, как и ИАПФ, АРА являются вазодилататорами, снижающими пред- и посленагрузку.
   Интересные перспективы видятся в использовании блокаторов рецепторов к ЭТ (показано цифрой 6 на рис.73). Как уже говорилось, это мощный эндотелиальный фактор констрикции периферических сосудов, активируемый, в частности, А II, тромбоцитарными факторами (тромбин, ТФР бета₁), вазопрессином и др. Известны два подтипа эндотелиновых рецепторов на мембранах ГМК (ЭРА и ЭРВ), роль которых уточняется. Однако не вызывает сомнений, что при стимуляции рецепторов подтипа ЭРА ЭТ активирует процессы вазоконстрикции и пролиферации ГМК. Роль рецепторов ЭРВ пока известна хуже, поскольку эти же рецепторы, расположенные в эндотелии, могут стимулировать синтез оксида азота, являющийся вазодилататором и васкулопротектором.
   В клинике для лечения ХСН исследовался неселективный блокатор рецепторов к ЭТ босентан, однако итоги его применения неоднозначны, несмотря на хорошее гемодинамическое действие. В настоящее время исследуется ряд новых препаратов этой группы, обладающих способностью селективно блокировать эндотелиновые рецепторы типа А.
   Последний из важных вазоконстрикторных факторов, о котором необходимо упомянуть, – тромбоксан (ТКС). В эндотелиальных клетках после их стимуляции ацетилхолином (АХ) через влияние на мускариновые рецепторы (МР) и серотонином (СТ), через влияние на серотониновые рецепторы (СЕР) запускается каскад превращений арахидоновой кислоты. Под влиянием ключевого фермента циклооксигеназы (ЦОГ) она метаболизирует с конечным образованием вазоконстрикторных и протромботических агентов (ТКС) или вазодилатирующих и антиагрегационных простанидов, в том числе простагландинов (ПГЕ₂) и простациклина (ПГI₂), как это видно на рис. 73. Учитывая, что этот каскад определяет образование разнонаправленно действующих субстанций, именно соотношение ТКС / ПГI₂ определит в данном случае состояние сосудистого тонуса. Сосудорасширяющих препаратов, специфически связанных с блокадой тромбоксанового пути, в клинике до настоящего момента нет.
   Как видно из рис. 73, вазодилатирующие воздействия, ослабленные при ХСН, в основном связаны с эндотелиальными факторами, из которых выделяются три: NO, идентичный эндотелиальному расслабляющему фактору (ЭДРФ), эндотелиальный гиперполяризующий фактор (ЭДГФ) и ПГ I₂. Как видно, БК через стимуляцию брадикининовых рецепторов активирует все три эндотелиальные вазодилатирующие субстанции. Поэтому ИАПФ, блокирующие разрушение БК (показано цифрой 4 и плюсом на рис. 73), усиливают степень эндотелийзависимого расслабления ГМК. В выработке NO принимают участие и ЭТ (через стимуляцию ЭРВ), и АХ, и тромбоцитарные факторы (тромбин, АДФ). Конечным итогом действия NO является активация цГМФ, что определяет стойкое расслабление ГМК и вазодилатацию. К ПВД, основой действия которых является увеличение синтеза внутриклеточного цГМФ, относятся классические препараты, носящие название нитровазодилататоров. Нитроглицерин и нитропруссид натрия известны и применяются в клинике более 100 лет, но семейство этих препаратов включает также изосорбиддинитрат (ИСДН), изосорбидмононитрат (ИСМН) и молзидомин. Точка приложения действия нитровазодилататоров представлена на рис. 73 в виде ромбика с цифрой 7.
   Определенную роль в вазодилатации может играть и активация образования цАМФ в ГМК, стимулируемая вазодилатирующими простаноидами. К сожалению, препараты, способные усиливать эти воздействия, в клинической практике не прижились (показано цифрой 8). Неудачным оказалось длительное применение самого простациклина в качестве лечебного средства, также как и ингибиторов фермента фосфодиэстеразы, нарушающих деградацию цАМФ. Более подробно об этих препаратах, обладающих одновременно выраженной способностью усиливать сократимость КМЦ, мы говорили в разделе 5.3.3.3.
   Наконец, последним фактором, обеспечивающим вазодилатирующее действие, может быть стимуляция бета₂-рецепторов катехоламинами. Этот механизм (показан цифрой 9 на рис. 73) при ХСН, протекающей с гиперкатехоламинемией, уже усилен. Применение бета-стимуляторов в данном случае мало эффективно, поскольку будет модулировать негативные реакции в виде увеличения тахикардии и аритмогенеза. Использование же БАБ парадоксальным образом за счет восстановления чувствительности адренорецепторов к катехоламинам при декомпенсации может сопровождаться дилатацией периферического сосудистого русла.
   Наконец, цифрой 10 показано действие единственного, как считается сегодня, прямого или непосредственного вазодилататора гидралазина (апрессина). Механизм действия этого препарата, расслабляющего гладкую мускулатуру сосудов, до конца не ясен. Сегодня апрессин применяется в лечении ХСН очень редко и в основном в комбинации с нитратами.
   Конечно, некоторые другие факторы также играют роль в изменении сосудистого тонуса при ХСН. Можно упомянуть, например, об извращении барорецепторной регуляции, когда вазоконстрикция может парадоксально возникать при снижении стимуляции рефлексогенных зон или роли гипоксии периферических мышц в усилении вазоконстрикторных влияний на мускулатуру сосудов, но, как правило, все эти реакции в конечном счете реализуются через активацию или блокаду тех циркулирующих и эндотелиальных факторов, о которых говорилось в этом разделе. В заключение мы приводим основные факторы, определяющие состояние сосудистого тонуса при ХСН и пути воздействия на них (табл. 16).
   Как видно из таблицы, на сегодняшний день в качестве активных вазодилататоров, кроме ИАПФ, детали и особенности применения которых в лечении ХСН подробно рассматривались в специальном разделе, в реальной клинической практике используются в основном альфа - адреноблокаторы, блокаторы медленных КК и нитровазодилататоры (выделены в табл. 16 жирным шрифтом).
 7.1.7. Альфа-адреноблокаторы в лечении ХСН
   Исторически и концептуально первыми сосудорасширяющими препаратами были и остаются альфа-адреноблокаторы (показано на рис. 73 ромбиками с цифрами 1 и 2). Существует два типа альфа-адренорецепторов, из которых рецепторы первого типа расположены на поверхности ГМК, что определяет их вазоконстрикторное действие (альфа_1В - подтип) и в гладкой мускулатуре предстательной железы, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры (альфа_1А - подтип). Рецепторы второго типа делятся на пре- и постсинаптические. Через постсинаптические альфа₂-рецепторы осуществляется вазоконстрикторное действие катехоламинов, а через пресинаптические рецепторы по механизму обратной связи регулируется синтез НА.
   Первыми в клинической практике применялись неселективные a- адреноблокаторы (показано на рис. 73 ромбиком с цифрой 1). Неселективные блокаторы альфа-рецепторов оказывают мощное артериолодилатирующее действие, сопровождающееся снижением посленагрузки и ростом СВ. Однако при этом характерна плохо контролируемая гипотония и тахикардия, из-за неконтролируемого повышения уровня НА. Еще одним побочным эффектом всех альфа-адреноблокаторов может быть задержка жидкости в организме. Это происходит из-за компенсаторной активации нейрогормонов, в частности АЛД.
   Фентоламин выпускается в таблетках по 25 мг. Неселективный альфа-блокатор с дополнительными свойствами прямого вазодилататора и стимулятора бета₂-рецепторов. Мощный артериолярный вазодилататор. Из-за большого числа побочных эффектов, характерных для этого класса лекарств, и короткого периода полувыведения, требующего минимум четырехкратного назначения в сутки, в настоящее время почти не применяется. Внутривенная форма препарата использовалась в 60 - 70-е годы для лечения острой сердечной недостаточности, в том числе и при кардиогенном шоке. Внутривенное введение 2 - 5 мг фентоламина может применяться для купирования гипертонических кризов при феохромоцитоме.
   На смену неселективным пришли селективные блокаторы постсинаптических a-адреноблокаторов первого типа (показано ромбиком с цифрой 2, на рис. 73). Эти препараты, блокируя вазоконстрикторное действие катехоламинов на постсинаптические альфа₁-рецепторы, оставляют свободными пресинаптические альфа₂-рецепторы, через которые по механизму обратной связи блокируется синтез НА в синапсах. Таким образом, удается избежать многих побочных эффектов, свойственных неселективным a-блокаторам, прежде всего упорной тахикардии. Кроме того, постсинаптические альфа₁-блокаторы в отличие от фентоламина вызывают не только дилатацию артериол, но и увеличение венозной растяжимости, приближаясь к понятию смешанных вазодилататоров.
   Празозин – производное квиназолина, первый из постсинаптических альфа₁-адреноблокаторов, широко применявшийся как системный вазодилататор в лечении ХСН в начале 80-х годов. Выпускается в таблетках по 1 мг. Период полувыведения 4 ч, поэтому из-за короткого периода действия необходимо трехкратное назначение препарата. Доза может быть постепенно доведена до 10 мг 3 раза в день (30 мг/сут). Результаты применения празозина в средней дозе 18,8 мг/сут у 65 больных с ХСН представлены в табл. 17.
   Как видно, препарат достоверно снижал венозный тонус на 25% и преднагрузку (ДЗЛА на 31%), а также одновременно артериолярный тонус (на 37%), что сопровождалось ростом СИ на 32%.
   Празозин – мощный препарат, который способен вызывать опасную гипотензию, как правило, в ответ на первую дозу лекарства, усиливающуюся в ортостазе. Поэтому для избежания подобной реакции рекомендуется назначать пробную дозу празозина 0,5 мг вечером накануне начала лечения, после того как больной ляжет в постель, чтобы в течение 2 ч избежать ортостаза. В случае развития коллапса при применении празозина следует избегать введения прессорных аминов, так как основная мишень для их действия a- рецепторы будут заблокированы, а за счет бета₂-стимулирующего действия давление может еще больше снизиться. Поэтому для купирования гипотонии следует предпочесть введение стероидных гормонов и кордиамина.
   После завершения исследования V-HeFT I и получения доказательств, что празозин не влияет на прогноз больных с ХСН, препарат стали использовать лишь в качестве одного из компонентов комплексной терапии ХСН, протекающей с выраженной клапанной регургитацией.
   Доксацазин (кардура) – длительно действующий селективный альфа₁-адреноблокатор, пригодный для однократного применения в сутки. Доза препарата при ХСН 1 - 2 мг. После досрочного прекращения изучения этого препарата в исследовании ALLHAT в связи с большей частотой развития ХСН (в сравнении с диуретиками) практически не имеет перспектив для лечения сердечной декомпенсации.
   К дополнительным эффектам постсинаптических альфа-адренорецепторов относится способность к улучшению мочеиспускания, вследствие расслабления гладкой мускулатуры простаты, шейки мочевого пузыря и простатической части уретры. Благодаря этим эффектам празозин не только не ухудшает, но может даже слегка улучшать потенцию у больных с сопутствующей гиперплазией простаты. Однако для лечения доброкачественной аденомы простаты используются специальные альфа-адреноблокаторы, селективно в 20 раз сильнее блокирующие альфа_1А - подтип рецепторов в сравнении с сосудистым альфа_1В - подтипом (препарат тамсулозин = омник).
   В заключение необходимо напомнить, что сильным альфа₁ -блокирующим действием и соответственно диуретическим действием обладает БАБ карведилол, об особенностях действия которого при лечении ХСН говорилось в разделе, посвященном бета-адреноблокаторам.
 7.1.8. Блокаторы медленных КК в лечении ХСН
   Одними из наиболее исследованных препаратов с артериолодилатирующим действием следует признать блокаторы медленных КК группы дигидроперидинов. Точка приложения их действия показана цифрой 3 на рис. 73. В 80-е годы в качестве одного из артериолярных вазодилататоров применялся родоначальник этого класса нифедипин. Тщательные исследования, проводившиеся и нашей группой (см. табл. 17), показали способность нифедипина, почти не влияя на венозный тонус (- 6%), достоверно снижать артериолярный (-25%), что сопровождалось ростом СВ (до 29%). При этом снижался ФК сердечной недостаточности. Дополнительным преимуществом нифедипина была его способность снижать тонус артериол малого круга, что позволяло достигать уменьшения одышки у пациентов с дополнительной легочной гипертензией. В наших исследованиях снижение ДЗЛА при лечении нифедипином достигало 17% (р<0,05), что не могло быть объяснено уменьшением венозного возврата (см. табл.17).
   Однако, несмотря на увеличение СВ, нифедипин вызывал и побочные реакции, в основном тахикардию, задержку жидкости, покраснение лица, гипотонию. Кроме того, препарат имел очень короткий период полувыведения, что диктовало его применение до 4 - 6 раз в сутки. Было выделено три основные причины таких негативных реакций при применении нифедипина:
   - гиперактивация нейрогормонов (САС и РААС) в ответ на периферическую вазодилатацию и снижение давления;
   - фармакокинетические свойства короткодействующего нифедипина, применение которого из-за быстрого всасывания и короткого периода полувыведения сопровождалось большими колебаниями концентрации препарата в плазме, а следовательно, и частой повторной стимуляцией нейрогормонов;
   - развитие отеков голеней могло быть связано с локальным действием нифедипина и нарушениями лимфооттока.
   Кроме того, к середине 90-х годов опубликование нескольких метаанализов по применению нифедипина в лечении АГ и постинфарктного кардиосклероза высветило серьезные побочные эффекты нифедипина и его способность ухудшать прогноз кардиологических больных. На рис. 74 представлен ретроспективный анализ нашей группы по длительному применению нифедипина именно у пациентов с ХСН. Как видно, в первые месяцы лечения имеется недостоверная тенденция к ухудшению прогноза в группе лечения нифедипином (р=0,07). Однако в абсолютных цифрах разница довольно значительна и отсутствие достоверности изменений можно отнести лишь к недостаточному числу наблюдений. Через 6 мес кривые перекрещиваются и далее идут параллельно. Поэтому на рубеже XXI века применение короткодействующей формы нифедипина у кардиологических больных не рекомендуется.
   Казалось, что 90-е годы подарили нам возможность попытаться преодолеть недостатки нифедипина.
   Во-первых, в клинической практике появились длительно действующие дигидроперидины амлодипин, лацидипин, фелодипин, осмоадалат, которые имеют более длительный период полувыведения из организма и гораздо слабее, чем нифедипин, активируют нейрогормоны.
   Во-вторых, в 90-е годы дигидроперидины предполагалось применять только дополнительно к ИАПФ, которые должны предотвращать возможную гиперпродукцию нейрогормонов и побочные реакции, свойственные блокаторам медленных КК, при сохранении их гемодинамических эффектов.
   В исследовании PRAISE 1153 больным с ХСН рандомизированно, двойным слепым методом на период в среднем 13,8 мес назначали амлодипин (10 мг/сут) или плацебо плюс к стабильной терапии ИАПФ, мочегонными и сердечными гликозидами. Результаты этого исследования были многообещающими. Амлодипин недостоверно снижал общую смертность на 16%. Однако при анализе в подгруппах в зависимости от этиологии ХСН были выявлены значительные различия. У пациентов с ИБС (732 больных) амлодипин никакого влияния на смертность не оказывал. У пациентов с не ишемической этиологией ХСН отмечено достоверное и значительное снижение риска смерти на 45%. При этом амлодипин не вызывал ухудшения течения ХСН. Побочными реакциями на применение амлодипина была избыточная задержка жидкости в виде отеков (27% против 18%) и отека легких (15% против 10%). Поэтому, хотя возможность дополнительного улучшения прогноза больных с ХСН при комбинированном назначении амлодипина и ИАПФ вдохновляла, оставались сомнения из-за того, что даже ИАПФ не смогли блокировать негативные свойства дигидроперидинов.
   В близком по дизайну исследовании V-HeFT III у 450 больных с умеренной ХСН исследовали другой длительно действующий дигидроперидин фелодипин. Препарат не оказывал достоверного влияния на выживаемость (отмечена лишь незначительная тенденция к увеличению смертей в группе фелодипина на 8%). Также незначительно и недостоверно увеличились число госпитализаций и потребность в мочегонных препаратах, хотя частота отеков как побочного эффекта терапии достоверно увеличивалась при лечении фелодипином c 12,8 до 21%.
   Окончательную точку в этой долгой истории попыток применения блокаторов медленных КК в лечении ХСН должно было поставить завершившееся в 2000 г. исследование PRAISE II, в котором проверялась гипотеза о полезности сочетания амлодипина с ИАПФ именно у пациентов с не ишемической этиологией ХСН, где в предыдущем протоколе PRAISE достигалось максимальное улучшение.
   Всего было обследовано 1652 больных с тяжелой ХСН (III - IV ФК) на почве не ишемических кардиомиопатий, средний возраст 58 лет, с ФВ в среднем 21%. В качестве базовой терапии все пациенты получали ИАПФ. Длительность лечения амлодипином (норваском) в дозе 10 мг/сут или плацебо составила 36 мес. В итоге смертность в группе лечения составила 33,7%. А в группе плацебо 31,7%. Иными словами, амлодипин не снижал риска смерти больных с ХСН не ишемической этиологии даже при использовании вместе с ИАПФ. Прирост смертности на фоне блокатора медленных КК составил 9%, что не достигало статистически достоверных различий (р=0,32).
   Если сложить вместе результаты двух исследований с амлодипином при ХСН (PRAISE + PRAISE II), то показатель летальности в группе сочетанной терапии составил 33,4% против 34% в группе монотерапии ИАПФ, снижение риска - 2%. Как мы обсуждали в главе, посвященной положительным инотропным средствам, аналогично минимальное влияние на прогноз оказывали сердечные гликозиды. Однако для гликозидов нейтральные результаты влияния на прогноз были победой, так как они уменьшали заболеваемость (число госпитализаций) и обладали способностью существенно улучшать клиническое состояние больных. Для амлодипина и дигидроперидиновых блокаторов медленных КК итоги исследований PRAISE - поражение, так как кальциевые антагонисты не снижают заболеваемость при ХСН, а их применение ассоциируется с риском развития побочных реакций, в том числе таких серьезных, как отек легких. Таким образом, на рубеже XXI века сделан окончательный вывод: применение блокаторов медленных КК в комплексном лечении ХСН не показано. Это принципиально изменяет тональность рекомендаций, помещенных в Российском формуляре по лечению сердечно - сосудистых заболеваний за 1999 г., где еще предполагалась возможность осторожного применения амлодипина (норваска) больным с ХСН не ишемической этиологии. Только в случаях гипертонического сердца как причине декомпенсации и не корригируемой другими лекарственными средствами АГ можно использовать амлодипин (норваск).
   К сожалению, эти выводы наиболее трудно воспринимаются участковыми кардиологами и терапевтами. Антагонисты кальция и особенно наиболее неблагоприятный представитель этого класса нифедипин короткого действия стали в России поистине “народными лекарствами на все случаи жизни”. Если обратиться к результатам Российской части исследования IMPROVEMENT HF о реальной практике лечения ХСН участковыми терапевтами в 1999 г., мы получим яркое подтверждение порочной тактике неразумного увлечения применением блокаторов медленных КК без должных показаний. Выяснилось, что 20,3% участковых терапевтов в сельской местности и 14,6% на городских участках практически всем больным с ХСН предполагают назначить антагонисты кальция. Причем в 18,3 и 8,5% случаев и соответственно короткодействующий нифедипин (!). Как говорится, комментарии излишни. Остается лишь повторить: применение блокаторов медленных КК дигидроперидинового ряда при ХСН не обосновано и опасно.
   Применение других классов антагонистов кальция в комплексном лечении ХСН также не имеет достаточных обоснований. Дилтиазем исследовался в нескольких протоколах, в том числе проводимых и нашей группой. Каких-либо данных о его высокой эффективности не имеется, а у больных с исходной перегрузкой малого круга кровообращения он может вызывать обострение декомпенсации.
   Верапамил практически не исследован в комплексном лечении ХСН, хотя этот препарат имеет гораздо больше теоретических предпосылок к использованию у декомпенсированных больных в сравнении с дигидроперидинами или дилтиаземом. Однако после триумфа БАБ, имеющих много схожего в своих эффектах с верапамилом, серьезно об использовании последнего при ХСН говорить не приходится.