Раздел 5. Характеристика основной группы препаратов, применяемых для лечения ХСН

Член-корр. РАН, проф. Ю.Н. Беленков, проф. В. Ю. Мареев

URL

p> 5.4.4.3. Фармакоэкономика БАБ при ХСН
   В заключение мы хотели бы коснуться нелегкого, но тем не менее очень важного вопроса о фармакоэкономике БАБ при ХСН. Как мы уже говорили в главе, посвященной ИАПФ, существуют два наиболее простых и понятных метода фармакоэкономического анализа:
   - расчет стоимости спасения одной жизни пациента;
   - расчет разницы дополнительных затрат на лечение (это может быть стоимость лекарств, дополнительных процедур, анализов и т.д.) и экономии от предотвращенных госпитализаций, вызовов службы скорой помощи и т.п.
   По результатам исследования CIBIS II на 1000 леченных больных было спасено 50 жизней, или 20 пациентов необходимо было пролечить, чтобы спасти одну жизнь. Учитывая, что длительность протокола составила 1,3 года, а средняя стоимость одной упаковки бисопролола (конкора) в аптеках Москвы летом 2000 г. составляла 153 руб., легко подсчитать, что стоимость дополнительного лечения для <спасения одной жизни> по итогам этого исследования составила 47 736 руб. Кроме того, бисопролол (конкор) предотвратил 60 госпитализаций на 1000 леченных пациентов. По ценам НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова в расчете на 20 больных, которых необходимо пролечить для спасения одной жизни, экономия составила 21 600 руб. Таким образом, истинные затраты на <спасение одной жизни> больного с ХСН при лечении бисопрололом (конкором) ИАПФ в московских ценах на лето 2000 г. составляет 26 136 руб., или 933 долл. США. Это очень близко к показателям, рассчитанным для ИАПФ в Великобритании, и меньше, чем рассчитано для каптоприла по ценам Москвы (см. раздел 5.1.6). Подобная разница отражает способность БАБ <спасать> больше жизней больных с ХСН в сравнении с ИАПФ. Но следует помнить, что БАБ рекомендованы к использованию лишь дополнительно к ИАПФ, так что общая стоимость лечения при этом все равно возрастает. При применении других современных БАБ стоимость, которую требуется заплатить за <спасение> одной жизни больного с ХСН, в ценовых условиях Москвы летом 2000 г. составляет 71 344 руб. (~ 2548 долл. США) для метопролола (беталок ЗОК), по итогам исследования MERIT HF, и 87 612 руб. (~ 3129 долл. США) для карведилола (дилатренд), по итогам исследования USCP.
   При оценке экономической обоснованности лечения бисопрололом (конкором) больных с ХСН можно обратиться к суммарной базе данных исследований CIBIS I и CIBIS II. В группах лечения бисопрололом на каждого пациента в течение 1 года приходилось 0,310 госпитализации, в группах плацебо этот показатель составлял 0,396. Экономия в расчете на 1 больного составляет 1892 руб. в год (по ценам госпитализации для коммерческих больных в НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК Минздрава РФ). Траты на лечение 1 больного в течение года составляют 1836 руб. Как видно, эти цифры практически равны, т.е. экономия от предотвращенных госпитализаций равна дополнительным тратам на приобретение бисопролола (конкора). В итоге экономится 4,7 руб. в расчете на 1 пациента в месяц. Конечно, расчеты, сделанные в Германии и Франции, где стоимость медицинских услуг и особенно оплаты труда медработников гораздо выше, чем в России, показали, что лечение бисопрололом больных с ХСН выгодно с экономической точки зрения. Для нас же главное, что лечение бисопрололом (конкором) пациентов с ХСН незатратно и позволяет спасать жизнь декомпенсированным больным.
   К сожалению, сделать аналогичные расчеты с другими БАБ достаточно сложно, так как стоимость этих препаратов все еще не сравнима со стоимостью медицинского обслуживания в России.
   5.4.4.4. Тактика лечения
    Необходимо помнить, что БАБ - лишь часть комплексной терапии ХСН. Требования сегодняшнего дня рекомендуют назначение этой группы препаратов только дополнительно к ИАПФ и мочегонным. Однако, учитывая возможные сложности и побочные реакции терапии, о которых говорилось в предыдущем разделе, необходимо придерживаться строгих правил, позволяющих минимизировать риск осложнений.
   Во-первых, необходимо оптимально подготовить больного к началу лечения БАБ:
   - пациент должен находиться на стабильной дозе ИАПФ, не вызывающей снижения систолического АД ниже 85 - 90 мм рт.ст.;
   - до назначения БАБ необходимо провести активную диуретическую терапию и достичь относительной стабильности состояния;
   - необходимо критически пересмотреть терапию и по возможности отменить все дополнительные препараты, снижающие АД, прежде всего вазодилататоры (нитраты);
   - при гипотонии возможно включение в комплекс терапии стероидных гормонов;
   - целесообразно провести исследование функции внешнего дыхания или хотя бы выслушать пациента на форсированном выдохе. Особенно важно это у курящих больных. Для этого необходимо просить пациента откашляться и в положении стоя дышать открытым ртом в режиме: глубокий вдох - максимально быстрый выдох. Резкое удлинение фазы выдоха, наличие большого количества сухих и свистящих хрипов может быть относительным противопоказанием к назначению БАБ. В таком случае при необходимости применения БАБ лучше склониться к назначению наиболее кардиоселективного препарата бисопролола.
   Во-вторых, необходимо крайне аккуратно начинать лечение БАБ:
   - стартовая доза препаратов должна быть очень низкой - 1/8 средней терапевтической дозы 3,125 мг для карведилола; 1,25 мг для бисопролола; 12,5 мг для метопролола. В Швеции даже практиковалось применение 5 мг метопролола для начала терапии ХСН. Здесь уместен принцип: чем меньше, тем лучше;
   - в первые дни лечения целесообразно назначать БАБ неодновременно с ИАПФ и мочегонными (с перерывом 2-3 ч), что уменьшает риск снижения АД. В этот же период при снижении АД можно попробовать дополнительное применение кордиамина;
   - после назначения первой дозы БАБ целесообразно наблюдать больного с ХСН в течение 2-3 ч с возможностью придать в случае необходимости больному горизонтальное положение;
   - в первые дни лечения необходим тщательный контроль величины диуреза и динамики массы тела больного. При необходимости можно откорригировать дозу мочегонных;
   - увеличение дозировок БАБ должно производиться очень медленно, гораздо медленнее, чем для ИАПФ. Принцип - удвоение дозировок не ранее чем 1 раз в 2 нед при полностью стабильном состоянии больного, отсутствии угрожающей гипотонии и брадикардии. Такая тактика позволяет постепенно и с минимальным риском осложнений увеличить дозу БАБ до оптимальной. К примеру, в исследовании CIBIS II период титрования бисопролола составлял 6 мес, что позволило увеличить дозу препарата с 1,25 мг до 10 мг в сутки при минимуме побочных реакций. Поскольку это очень важный практический вопрос, на рис. 56 мы приводим номограмму оптимального (при отсутствии осложнений и гипотонии) и медленного титрования бисопролола (конкора, начиная с 1,25 мг) от начальной дозы до оптимальной. Аналогично, используя эти кривые в качестве руководства к действию, можно проводить титрование метопролола (беталок ЗОК начиная с 12,5 мг) и карведилола (дилатренд начиная с 3,125 мг дважды в день);
   - "целевые" дозы для карведилола (дилатренда) 25 мг дважды в сутки, бисопролола (конкора) 5 мг (максимум 10 мг в сутки) однократно, для метопролола медленного высвобождения 100 мг (максимально до 200 мг) однократно в сутки;
   - следует помнить, что указанные <целевые> дозы не догма и если нет возможности их достичь, больной может и должен получать максимально переносимую дозу.
   Соблюдение перечисленных принципов и приемов вкупе с тщательным наблюдением за больными в первые 2-4 нед лечения, как правило, позволяет безопасно назначать БАБ большинству пациентов с ХСН.
    5.4.5. Заключение по БАБ

   В завершение проведем короткий анализ, касающийся реальной ситуации с использованием БАБ в комплексном лечении ХСН российскими докторами. Как всегда, базой данных служат итоги Российской части первого этапа исследования IMPROVEMENT HF, закончившегося в конце 1999 г. Эти итоги весьма приятные. Относительно новый метод лечения ХСН приобретает все больше сторонников. Так, предполагали использовать БАБ почти у всех декомпенсированных пациентов 16,3% сельских и 18,4% городских терапевтов. При более мягкой постановке вопроса выяснилось, что 53% терапевтов, работающих в сельской местности, и 73,5% горожан предполагают частое назначение БАБ больным с ХСН. Реальная практика зафиксировала, что 38,2% пациентов были назначены БАБ, причем в 27,3% случаев в сочетании с ИАПФ. Инициатива в назначении БАБ принадлежала почти в 60% случаев кардиологам. Сами терапевты начинали это лечение больным с ХСН в 36% случаев, однако в дальнейшем у 60,6% больных с ХСН контроль за проводимой терапией осуществляли именно терапевты. По частоте применения БАБ у больных с ХСН российские терапевты заняли одну из ведущих позиций в Европе, значительно уступая лишь докторам из Великобритании и Швеции. Однако и имеющиеся цифры радуют, так как буквально несколько лет назад БАБ и ХСН в сознании многих врачей были антонимами.

   5.5 Антагонисты альдостерона при ХСН (альдактон)
   5.5.1. Механизм действия при ХСН
   Альдактон, на сегодняшний день единственный конкурентный антагонист АЛД, доступный в широкой клинической практике. Механизм действия альдактона - это оккупация рецепторов, на которые должен действовать АЛД. Возвращаясь к схеме на рис. 24 на стр. 62, можно сказать, что альдактон - один из нейрогормональных модуляторов, блокирующих активность РААС (обозначено цифрой 3).
   Естественно, клинические свойства альдактона могут объясняться, исходя из локализации рецепторов к АЛД и тех эффектов этого гормона, которые удается подавить.
   В 60-е годы считалось, что рецепторы, на которые действует АЛД, располагаются в дистальных канальцах почек (см. рис. 31 на стр. 87). АЛД, активируя рецепторы, усиливал ионообмен, происходящий в дистальных канальцах (показано цифрой 5). В итоге усиливалась реабсорбция ионов натрия и частично водорода в обмен на ионы калия и магния, выводившиеся из организма. Подобное действие сопровождалось, с одной стороны, задержкой жидкости в организме и усилением отеков, а с другой - потерей калия и магния, что могло вызывать или усугублять желудочковые нарушения ритма сердца.
   Гораздо позже, уже в 80-е годы, было доказано наличие АЛД рецепторов в миокарде и в эндотелии сосудов. Хроническая активация миокардиальных рецепторов сопровождается развитием фиброза и ремоделирования ЛЖ, что заканчивается прогрессирующим снижением пропульсивной способности сердца (см. подробнее раздел 2.2.3 и рис. 5 и 6). Активация же эндотелиальных рецепторов к АЛД и повышенное влияние на них этого гормона ведет к ремоделированию сосудов, что также характерно для декомпенсированных больных. В итоге повышенный уровень АЛД у больных с ХСН имеет много негативных эффектов. В 1990 г. было впервые продемонстрировано, что высокий уровень АЛД ассоциирован с негативным прогнозом больных с ХСН. Схема негативного влияния повышенного уровня АЛД на прогноз больных с ХСН представлена на рис. 57. Как следует из рисунка, от блокады повышенного уровня АЛД можно ожидать многочисленных эффектов. Именно под этим углом зрения и рассматривается сегодня применение антагонистов АЛД (альдактона) в лечении ХСН.
   5.5.2 Альдактон как калийсберегающий диуретик
   С конца 60-х годов альдактон использовался в клинической практике как калийсберегающий диуретик. Собственно мочегонное действие альдактона не очень сильное, так как в дистальных канальцах реабсорбируется малое количество натрия. Однако по правилу "загрузки" более дистальных отделов нефрона при применении активных мочегонных (см. подробнее разделы 5.2.6 и 5.2.7) действие альдактона существенно усиливается при применении вместе с петлевыми и тиазидными мочегонными.
   В этих случаях альдактон применяется в дозах 150 - 300 мг (6 - 12 таблеток), причем всю дозу лучше назначать утром, в крайнем случае в два приема в первой половине дня, когда уровень АЛД в крови максимальный. Эффективность терапии контролируется по трем основным параметрам:
   - включение альдактона в комплекс терапии вместе с активными диуретиками сопровождается увеличением диуреза в пределах 20%, что позволяет снизить дозы петлевых и (или) тиазидных диуретиков;
   - показателем эффективности и успешности терапии альдактоном является исчезновение чувства жажды, сухости во рту и исчезновения специфического <печеночного запаха> изо рта, параллельно с положительным диурезом и снижением массы тела больного;
   - концентрации калия и магния в плазме не должны снижаться, несмотря на активное применение мощных петлевых диуретиков.
   Одним из самых <свежих> примеров успешного применения альдактона при лечении больных с критической декомпенсацией является история болезни пациента Р., находившегося в отделении сердечной недостаточности НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова в момент написания этой главы. Это пациент с крупноочаговым постинфарктным кардиосклерозом, митральной регургитацией IV степени, легочной гипертензией и тяжелой недостаточностью, в основном по малому кругу кровообращения. Учитывая сопутствующую гипотонию (85/60 мм рт.ст.) и гипокалиемию (3,3 - 3,9 мэкв/л), лечение ИАПФ большими дозами диуретиков, нитратами было затруднено, хотя без этих препаратов постоянно сохранялся риск развития отека легких. Для преодоления ситуации были назначены стероидные гормоны (5 дней преднизолон 240 мг внутривенно с переходом на 15 мг внутрь) и альдактон (7 дней 400 мг внутривенно капельно, а начиная с 5-го дня плюс 200 мг внутрь). Это позволило устранить гипокалиемию и несколько стабилизировать АД и как следствие перейти на применение адекватных доз активных диуретиков и ИАПФ. Назначение альдактона внутрь еще до прекращения его внутривенных инфузий связано с тем, что после назначения альдактона внутрь его концентрация повышается к 3-му дню, после чего достигается и оптимальное действие препарата. Об этом следует помнить при лечении пациентов с выраженной ХСН и упорной гипокалиемией. В сложных случаях, как показывает данное клиническое наблюдение, возможно эффективное парентеральное применение альдактона.
   Таким образом, сегодня не вызывают сомнения полезность и необходимость применения альдактона в высоких дозах в период обострения декомпенсации в комплексе с другими мочегонными средствами. Однако вопрос о длительном применении альдактона, особенно на фоне ингибиторов АПФ, вызывает сомнения. Так, в этом случае могут проявляться побочные эффекты, основные из которых гиперкалиемия, азотемия и гинекомастия.
   5.5.3. Альдактон как нейрогормональный модулятор
   В 80-е годы после широкого внедрения в лечение ХСН ИАПФ идея применения антагонистов АЛД оказалась дискредитированной. Как видно из рисунка 24, ИАПФ (обозначено цифрой 1), которые блокируют образование А II, приводят и к опосредованному снижению синтеза АЛД. В такой ситуации применение антагонистов АЛД выглядит неочевидным. Как уже упоминалось выше, увеличивается риск развития гиперкалиемии и ухудшения функции почек.
   Это подтвердилось в исследовании CONSENSUS, в котором исследовалась эффективность ИАПФ эналаприла в сравнении с плацебо у больных с тяжелой ХСН. Из 127 больных, получавших лечение эналаприлом, у 24 (19%) отмечалась гиперкалиемия и у 51 (40%) - повышение уровня креатинина, хотя из-за этих осложнений ИАПФ был отменен лишь в 3 случаях. Тем не менее среди больных, имевших гиперкалиемию и азотемию, 23 получали альдактон. В группе же пациентов, получавших плацебо, гиперкалиемия встречалась в 3 раза реже (8 больных), а повышение креатинина - в 2,3 реже (22 больных), чем в группе эналаприла. Поэтому в 80-е годы был сделан вывод, что совместное применение ИАПФ и альдактона опасно из-за развития гиперкалиемии и нарушения функции почек. Считалось, что применение ИАПФ достаточно для блокады активности АЛД и позволяет избегать гипокалиемию даже при активной диуретической терапии.
   Однако дальнейшие исследования поколебали эту точку зрения. Во-первых, как видно из рис. 24 на стр. 62, существуют АПФ-независимые пути образования А II в организме (химазы и другие ферменты). Эти пути не могут полностью контролироваться ИАПФ. Поэтому при длительном лечении ИАПФ перестают снижать концентрацию АЛД. Этот эффект получил название "феномен выскальзывания блокады АЛД ИАПФ". Впервые этот феномен был продемонстрирован нами еще в 1990 году. Как видно из рис. 58, длительное лечение каптоприлом сопровождается стабильной блокадой образования А II. В то же время содержание АЛД максимально снижается через 2 нед лечения, а затем начинает восстанавливаться и через год терапии уже практически не отличается от нормы.
   Кроме того, при ХСН, особенно при длительном применении ИАПФ, включаются и другие механизмы, влияющие на синтез АЛД в организме, не связанные с А II, такие как эндотелин, антидиуретический гормон (АДГ), калий, магний, гистамин, кортикотропин и некоторые другие (рис. 59). Как видно, в норме синтез альдостерона регулируется ангиотензином II и блокируется системой натрийуретических пептидов. Как уже отмечалось, при ХСН баланс нейрогуморальных систем нарушается (см. рис. 4 на стр. 20) и механизм ангиотензин-зависимого синтеза АЛД намного превосходит блокирующее действие натрийуретических пептидов. Синтез альдостерона возрастает за счет основного механизма (A II), что показано на левой части рис. 59. При длительном применении ИАПФ блокируется синтез АЛД, стимулируемый А II, но компенсаторно увеличивается роль вторичных стимуляторов АЛД, таких как эндотелин (ЭТ), электролиты, вазопрессин, гистамин, кортикотропин и др. Таким образом, несмотря на лечение ИАПФ, полностью контролировать синтез АЛД при ХСН не удается. При этом логичным выглядит попытка не нарушения образования, а блокады эффектов АЛД.
   5.5.4. Применение альдактона вместе с ИАПФ в лечении ХСН
   Поэтому в 90-е годы были предприняты попытки посмотреть на альдактон под новым углом зрения. Возникла идея использовать малые дозы препарата (25 - 50 мг/сут) в комбинации с ИАПФ для более полной нейрогуморальной блокады при длительном лечении больных с ХСН. Предполагалось, что при нарушении влияния альдактона на рецепторы (см. рис. 57) альдактон поможет улучшить течение заболевания и прогноз пациентов с ХСН.
   Для проверки этой гипотезы нашей группой было проведено 12-месячное контролируемое исследование по использованию 75 мг альдактона плюс к ИАПФ в лечении больных с ХСН (С.М.Челмакина). Результаты во многом подтвердили теоретические предпосылки. Применение альдактона позволяло блокировать процессы ремоделирования сердца. Конечно, систолический объем ЛЖ достоверно уменьшился на 38 см3 через 6 мес и на 36 см3 через 12 мес лечения в сравнении с группой контроля. Кроме этого, антагонист АЛД положительно влиял на частоту и характер желудочковых нарушений ритма сердца. Медиана желудочковых экстрасистол (ЖЭ) снизилась со 101 до 21 (6 мес) и 15 (12 мес) за 1 ч. В группе контроля частота экстрасистол не изменилась. Частота пароксизмов желудочковой тахикардии (ЖТ) за сутки при лечении альдактоном имела тенденцию к снижению с 3,3 до 0,8 (6 мес) и 0,2 (12 мес). В группе контроля частота ЖТ за сутки, наоборот, имела тенденцию к росту с 1,4 до 5,3 к концу 12-месячного наблюдения. В итоге к концу года наблюдения проявились достоверные различия в частоте ЖТ при применении альдактона в сравнении с контролем. Эти результаты, подтвердившие множественность положительных эффектов альдактона при его сочетанном применении с ИАПФ у больных с ХСН, поддержали гипотезу о возможности улучшения прогноза больных с ХСН на фоне указанной комбинации препаратов.
   Для проверки этой гипотезы было выполнено двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование (RALES). Более 1600 больных с выраженной ХСН III - IV ФК, находившихся на лечении ИАПФ, мочегонными и при необходимости сердечными гликозидами, получали дополнительно альдактон или плацебо. Блокатор АЛД назначали в дозе 25 мг (1 таблетка) 1 раз в день утром при контроле над уровнем калия. При гиперкалиемии переходили на назначение 25 мг альдактона через день, а при недостаточном эффекте - на прием 25 мг альдактона 2 раза в день (утром и в обед). В итоге средняя доза альдактона оказалась близка к 1 таблетке в сутки (27 мг/сут). Средняя длительность наблюдения составила 2 года. Основные результаты исследования RALES полностью подтвердили теоретические предпосылки к возможным положительным эффектам альдактона при ХСН:
   - Риск смерти достоверно снизился на 27%.
   - Риск смерти от прогрессирования декомпенсации снизился достоверно на 28,4%.
   - Риск внезапной (аритмической) смерти снизился также достоверно на 25,5%.
   - Общее число госпитализаций снизилось на 17,7% (недостоверно) и госпитализаций в результате обострения ХСН - на 30,4%.
   - При 3-летнем наблюдении уровень калия плазмы достоверно не изменялся, но эффективность альдактона сохранялась при исходном уровне калия выше и ниже медианы - 4,2 мэкв/л.
   - Единственным побочным эффектом терапии, достоверно превосходящим по частоте группу плацебо, были андрогенные свойства альдактона, приведшие к развитию гинекомастии у 8,5% больных против 1,2% в контроле.
   - В результате было убедительно доказано важное место альдактона в лечении ХСН даже в "эру ИАПФ". Подтвердились теоретические предпосылки о том, что полная блокада АЛД при ХСН способствует одновременно как замедлению прогрессирования декомпенсации, так и развитию опасных для жизни желудочковых нарушений сердечного ритма.
   Таким образом, можно говорить, что длительное применение малых доз альдактона в лечении ХСН вместе с ИАПФ позволяет положительно влиять на выживаемость больных с ХСН и замедлять прогрессирование декомпенсации.
   Вопрос этот весьма важный, поскольку сегодня рекомендуются как бы два режима применения альдактона при ХСН. В случаях обострения декомпенсации препарат нужно применять в высоких дозах для достижения состояния компенсации. В этих случаях расчет делается на максимальное влияние на рецепторы к АЛД, расположенные в дистальных канальцах и <почечное> действие альдактона. При переходе на длительное лечение больных с ХСН, получающих ИАПФ, альдактоном следует придерживаться режима применения малых доз. Идея заключается в длительной блокаде миокардиальных рецепторов к альдактону и <сердечных> эффектах альдактона, позволяющих блокировать процессы ремоделирования сердца. Грань между активной терапией высокими дозами альдактона и длительным поддерживающим лечением с применением малых доз весьма тонка, но нарушение этой границы недопустимо. Как показал анализ, проведенный сотрудницей нашей группы М.О.Даниелян, длительное применение высоких дозировок альдактона (в наших наблюдениях 131 мг/сут) не только не улучшает, но даже ухудшает прогноз пациентов с ХСН. Риск смерти при сочетании альдактона (131 мг/сут) с любой терапией ХСН, включавшей ИАПФ, составил 14% (р=0,0294). Причиной этого скорее всего могут быть гиперкалиемия и нарушение функции почек.
   Практические рекомендации по применению альдактона на фоне ИАПФ в лечении ХСН можно свести к следующему:
   - если больной находится в состоянии субкомпенсации, альдактон назначают длительно в дозе 25 мг (максимум 50 мг);
   - если больной находится в состоянии декомпенсации, альдактон назначают в дозе 150 - 300 мг/сут;
   - при достижении состояния субкомпенсации доза альдактона должна быть снижена до поддерживающей, равной 25 - 50 мг/сут;
   - применение высоких доз альдактона более 4 - 6 нед чревато осложнениями.
   5.5.5. Фармакоэкономика альдактона
   Как мы обсуждали в предыдущих главах, фармакоэкономика новых методов лечения ХСН является одним из важнейших практических вопросов сегодняшнего дня.
   Для альдактона, применяемого дополнительно к ИАПФ в лечении ХСН, основным источником информации являются результаты исследования RALES. Расчеты показали, что 2-летнее лечение больных с ХСН альдактоном в дозе 27 мг/сут позволяет предупредить 72 смерти и 264 госпитализации. При этом стоимость одной упаковки альдактона (20 таблеток по 25 мг), выпускаемого на заводе в Московской области, в российских аптеках не превышает 50 руб. На основании алгоритма, подробно изложенного в п. 5.1.6, можно рассчитать, что лечение альдактоном экономически выгодно и экономия составляет 163 руб/мес в расчете на 1 леченого больного. Это наиболее экономический современный способ лечения ХСН. Правда, следует напомнить, что в данном случае речь идет о применении альдактона вместе с ИАПФ и общая цена лечения все равно будет достаточно высокой.   
   5.5.6. Заключение по антагонистам АЛД

     Каково же отношение к использованию альдактона в терапии больных с ХСН, получающих ИАПФ, у практических врачей-терапевтов? К сожалению, внушенная на протяжении 80-х годов мысль об опасности такой комбинации продолжает доминировать в сознании врачей. По результатам исследования IMPROVEMENT стало ясно, что альдактон вообще используется редко (лишь 14,6% больных с ХСН). Правда, еще 9,2% больных получали другие калийсберегающие диуретики (триамтерен, входящий в состав триампура). Что касается комбинации ИАПФ с альдактоном, то она была использована только у 10,6% больных. И это при очевидной эффективности, безопасности, экономической эффективности такого лечения и относительно невысоких ценах на альдактон, выпускаемый в России. Это, наверное, самая неблагоприятная область в лечении ХСН в России. Хотя в прошлом применение альдактона в практике лечения ХСН было одним из популярных методов терапии декомпенсации. Остается надеяться на изменение ситуации к лучшему в ближайшее время.
   Успехи применения альдактона в комплексном лечении ХСН возродили дискуссии об андрогенных свойствах препарата, приводящих к развитию гинекомастии. Поэтому в настоящее время проводятся интенсивные исследования с новым антагонистом АЛД каннереноном, полностью лишенным этих побочных реакций.

Таблица 12. Оптимальные комбинации основных средств лечения ХСН

5.6. Сочетанное применение основных средств лечения ХСН
   Конечно, знание особенностей фармакокинетики, фармакодинамики и принципов применения основных групп препаратов для лечения ХСН необходимо любому врачу-терапевту и кардиологу. Каждое из основных средств лечения ХСН имеет собственные особенности по действию на клиническое состояние больных, качество жизни, заболеваемость, число обострений декомпенсации и смертность.
    Идеальный препарат для лечения ХСН должен улучшать симптоматику (уменьшать одышку, сердцебиение, утомляемость, отеки и т.п.), качество жизни (мироощущения пациентов), уменьшать заболеваемость (число госпитализаций) и улучшать прогноз (выживаемость) пациентов с ХСН.
    Из табл. 11 видно, что только ИАПФ положительно влияют на все основные показатели здоровья и благополучия больных с ХСН. Это происходит благодаря способности ИАПФ нормализовать нейрогормональный баланс организма.
   Диуретики, приводя к дегидратации, обеспечивают клиническое улучшение состояния и снижение обострений ХСН. Однако мочегонные препараты могут негативно менять качество жизни (сам обильный диурез и его осложнения), а их влияние на прогноз неизвестно. Хотя если выделить альдактон из группы диуретиков, то его эффекты также приближаются к идеалу. Однако в данном случае имеет место комбинация диуретических и нейромодуляторных эффектов альдактона. Т.е. альдактон одновременно близок и к мочегонным, и к ИАПФ.
   Ситуация проиллюстрирована на рис. 60. Как хорошо известно, при применении диуретиков происходит избыточное выделение натрия и воды из организма. В ответ снижается концентрация натрия в нефроне и происходит реактивная стимуляция синтеза ренина, после чего запускается весь каскад РААС. Это получило название <рикошетного> эффекта и ослабляет действие диуретиков. Это те самые сброшенные мешки с телеги, за которыми придется возвращаться (см. рис. 16 на стр. 53). На рис. 60 слева показаны <альдостероновые> эффекты, сопровождающие применение активных мочегонных и обильный диурез. В надпочечниках активируется синтез АЛД, что приводит к повышенной реабсорбции натрия и воды в дистальных канальцах. Справа <ангиотензиновые> эффекты, приводящие к констрикции мезангиальных клеток и спазмированию артериол проксимальных канальцев. Это сопровождается снижением фильтрации и активацией Na⁺, H⁺-обмена в проксимальных канальцах. В итоге также усиливается постдиуретическая реабсорбция натрия и воды в организме. Кроме того, констрикция отводящих артериол клубочков сопровождается ростом внутриклубочкового давления и продолжает стимулировать усиленный синтез ренина. Из представленной на рис. 60 схемы очевидно, что ИАПФ и альдактон могут блокировать негативные реакции мочегонных препаратов. Поэтому ИАПФ и альдактон имеют преимущества перед диуретиками, прежде всего по переносимости (качество жизни). Поэтому практический врач должен еще раз сделать вывод: во избежание негативных реакций активные диуретики у больных с ХСН следует использовать только вместе с ИАПФ и/или альдактоном.
   Сердечные гликозиды улучшают клиническое течение ХСН и переносимость нагрузок, уменьшают число госпитализаций, но не влияют ни на качество жизни, ни на прогноз.
   БАБ, наоборот, могут не приводить к клиническому улучшению и изменениям качества жизни (по крайней мере в первые недели лечения), но существенно снижают заболеваемость и смертность. Эти препараты так же, как ИАПФ и альдактон, могут быть отнесены к группе нейрогормональных модуляторов.
   Характерно, что лишь препараты, нормализующие нейрогормональный баланс организма, улучшают прогноз больных с ХСН. И даже в механизме действия сердечных гликозидов нейромодуляторным свойствам придается немалое значение. Иными словами, кроме диуретиков, сегодня все основные средства лечения ХСН в той или иной степени модулируют нейрогуморальный контроль функционирования организма.
   Однако в практической жизни терапия ХСН - это сочетанное применение различных препаратов, прежде всего основных, эффект которых доказан для ХСН.
   Теоретически это может быть монотерапия, а также двойная, тройная, четвертная комбинация, а с конца 90-х годов, когда альдактон выделен в самостоятельный класс, и пятерная терапия. Попробуем определить границы и показания к каждой из таких комбинаций.
   Монотерапия в лечении ХСН применяется редко. ИАПФ могут быть использованы в качестве монотерапии лишь у пациентов с начальной стадией ХСН (I стадия по В.Х.Василенко и Н.Д.Стражеско или I ФК по Нью - Йоркской классификации), синусовым ритмом, при ЧСС не выше 76 - 80 в 1 мин.
   Сердечные гликозиды, мочегонные, БАБ или альдактон в качестве монотерапии ХСН не применяются.
   Двойная терапия была крайне популярна в 50 - 60-е годы. Комбинация сердечных гликозидов и мочегонных была "золотым стандартом> тех давно минувших дней. Но тогда не было разумной альтернативы этому виду терапии. БАБ только появились в клинике и для лечения ХСН не применялись, а ИАПФ еще не были синтезированы. Правда, к концу 60-х годов в качестве мочегонных уже применяли сочетание активных диуретиков с альдактоном (комбинация представляла собой сердечный гликозид + диуретик + альдактон). С современных позиций, это являлось сочетанием трех основных препаратов для лечения. Использование же этой комбинации сегодня не оправдано.
   В настоящее время более приемлема комбинация ИАПФ + диуретик. Эта схема лечения оптимально подходит для пациентов с II - III ФК ХСН, синусовым ритмом или мерцательной аритмией с умеренной частотой сокращения желудочков сердца (не более 80 в 1 мин).
   Сердечные гликозиды и БАБ в качестве второго (плюс к ИАПФ) препарата для лечения ХСН применяются редко. Обычно сочетание ИАПФ +БАБ может быть эффективно у больных с легкой степенью ХСН, без застойных явлений, но при наличии дилатации сердца и синусовой тахикардии (например, у пациентов с начальными проявлениями ДКМП).
   Тройная терапия, к примеру, гликозид + диуретик + ИПФ - стала "золотым" стандартом 80-х годов. Действительно, такая схема лечения подходит большинству пациентов с ХСН. Исключение составляют больные с синусовым ритмом, особенно с тахикардией, когда применение дигоксина выглядит неоправданным и рискованным из-за опасности развития аритмий и других побочных реакций.
   При синусовом ритме более оправдана другая тройная комбинация, в которой вместо гликозида к ИАПФ и мочегонному добавляется БАБ.
   Четвертная терапия - становится "золотым стандартом" 90-х годов и может применяться у самых тяжелых больных с декомпенсацией. Сочетание ИАПФ с диуретиками, сердечными гликозидами и БАБ - это наиболее подходящий способ лечения ХСН.
   Реальные результаты такого лечения представлены на основании ретроспективного анализа 20-летнего периода лечения больных с ХСН в отделении ХСН НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК Минздрава РФ, проведенного в разные годы В.В.Герасимовой и М.О. Даниелян (рис. 61). 429 пациентов с выраженной ХСН, каждый из которых получал диуретики, были разделены на три группы, в зависимости от того, какие препараты были добавлены к мочегонным. В 1-ю группу вошли больные, не получавшие ни ИАПФ, ни БАБ (лишь сердечные гликозиды), во 2-ю включены пациенты, лечившиеся дополнительно ИАПФ, и в 3-ю - и ИАПФ, и БАБ. Как видно, ИАПФ достоверно улучшают прогноз и на 23% (р=0,03) снижают риск смерти пациентов с тяжелой ХСН при длительном наблюдении. Однако добавление к терапии БАБ позволяет сделать еще <больший шаг вперед>. Улучшение прогноза и снижение риска смерти по сравнению со 2-й группой составляют дополнительные 40%.
   Как мы уже говорили, сегодня рекомендуется включение в комплекс лечения пациентов с ХСН еще и альдактона, что увеличивает число препаратов, применяемых в лечении ХСН до пяти.
   На рис. 62 представлено сравнение разных типов лечения по влиянию на продолжительность жизни больных с ХСН. Этот анализ был проведен при ретроспективном изучении судьбы 464 больных, лечившихся в отделе сердечной недостаточности НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК Минздрава РФ с диагнозом ХСН II Б стадии (II - IV ФК).
   Как видно, средняя продолжительность жизни при двойной терапии гликозидами и диуретиками ("золотой стандарт" 60-х) составила 20,5 мес.
   При присоединении к гликозидам и мочегонным вазодилататорам ("золотой стандарт> 70-х) продолжительность жизни недостоверно возросла до 24 мес.
   Тройная терапия ИАПФ + гликозид + диуретик ("золотой стандарт> 80-х) позволяла продлить жизнь до 31,9 мес, или в полтора раза в сравнении с двойной терапией.
   И, наконец, "золотым стандартом" 90-х годов стала комбинация четырех препаратов - ИАПФ + диуретик + БАБ + гликозид. Как видно из рисунка, такое лечение позволяет максимально продлить жизнь больным с тяжелой ХСН, в среднем до 36 мес.
   В табл. 12 приведены комбинации основных средств лечения ХСН, показания к их применению и достигаемые результаты.
   Представленные цифры убедительно подтверждают тезис о том, что современная терапия ХСН - это активный процесс, предполагающий использование всех основных групп препаратов, применяемых для лечения декомпенсации. Однако основой лечения во всех случаях являются ИАПФ, которые по показаниям дополняются другими препаратами. Жирным шрифтом выделены наиболее современные и рекомендуемые комбинации лечения больных с клинически выраженной ХСН.